強直性脊柱炎的診療進展

1、強直性脊柱炎的診療進展         08-08-11 09:38:00     編輯：studa20          作者：吳鳳金 方杰 徐棟 于連祥 【關鍵詞】  脊柱炎強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種影響中軸骨骼，引起疼痛和進行性僵硬的慢性炎癥性疾病。有學者稱為血清陰性的脊柱關節(jié)病、關節(jié)粘連性脊柱炎、類風濕性脊柱炎、骨化性骨盆脊

2、柱炎和關節(jié)僵硬性脊柱炎等。因為本癥的臨床表現(xiàn)形式和程度有很大的差異，極易漏診。臨床診治難度較大?，F(xiàn)將近幾年的診療進展綜述如下。 1 基礎研究進展     1.1 IL-8在強直性脊柱炎活動期的表達與意義 IL-8是由多種細胞產(chǎn)生的趨化性細胞因子，對中性粒細胞具有趨化作用，可引導中性粒細胞變性及脫顆粒。是中性粒細胞激活和遷移的重要調(diào)節(jié)因子及進入損傷組織的重要介質(zhì)，在損傷病理過程中具有重要作用 1 。許多細胞包括單核細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、內(nèi)皮細胞、肝細胞、成纖維細胞、膠質(zhì)細胞、星形細胞及軟骨細胞等都可產(chǎn)生IL-8、TNF-、IL-1、內(nèi)毒素和病毒等可誘

3、導上述細胞產(chǎn)生IL-8。近年很多研究已經(jīng)證明，在感染、創(chuàng)傷、缺氧、缺血以及自身免疫性疾病患者的血清或局部組織中可檢測到高水平的IL-8，并且IL-8的升高與疾病的進展、轉(zhuǎn)歸有重要關聯(lián) 2，3 。在風濕性疾病中，關于IL-8研究較多的主要是類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）和銀屑病關節(jié)炎。當前不少研究已經(jīng)提示，AS患者的炎性組織或活動期患者的外周血中可檢測到多種細胞因子水平的提高。包括TNF-（tumor necrosis factor alpha，TNF-）和趨化因子，如MCP-1（monocyte chemoattractant protein-1）、SDF-1

4、（stromal derived factor-1）等，這些細胞因子是AS的重要炎癥介質(zhì)，其水平與AS的發(fā)生、發(fā)展及疾病活動狀況有明顯關聯(lián) 4 。研究結(jié)果提示，IL-8在活動期AS患者外周血單個核細胞（periph-eral blood mononuclear cells，PBMC）或關節(jié)液單個核細胞（syn-ovial fluid mononuclear cells，SFMC）中的表達均明顯高于健康志愿者PBMC中的表達，關節(jié)滑膜細胞IL-8的表達水平在AS患者也明顯高于膝關節(jié)外傷患者，說明IL-8有可能介導AS患者滑膜甚至其他受累組織炎癥的發(fā)生和發(fā)展。   

5、1.2 新易感基因的識別 TNF-是一種多功能的非特異性細胞因子，在特異性和非特異性免疫應答中均發(fā)揮重要作用。它能夠刺激細胞合成和分泌多種細胞因子，增加黏附分子表達和增強白細胞活性，輔助調(diào)節(jié)B細胞合成抗體。TNF-基因位于6號染色體短臂，它與人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因緊密連鎖，距離HLA類基因250kb。此炎癥因子和類風濕性關節(jié)炎、銀屑病、克隆?。–rohn disease）及系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展都有密切聯(lián)系 5，6 。1995年，Braun等在AS患者的骶髂關節(jié)中檢測到了TNF-的表達，這提示此炎癥因子在AS的

6、致病過程中可能有重要作用。TNF-的單克隆抗體Infliximab在臨床應用中也取得了良好的療效。通過對中國南方AS患者的TNF-啟動子序列掃描分析，發(fā)現(xiàn)第-850處的CT多態(tài)位點的基因型以及等位基因在患者和正常人群中的分布表現(xiàn)出明顯的差異。突變堿基攜帶者（T-carriers）在正常對照人群中出現(xiàn)頻率為21.4%，而在AS患者中出現(xiàn)頻率達到72.2%，在AS組及對照組間的分布差異具有統(tǒng)計學顯著性。OR值為9.555，提示T等位基因的攜帶與AS的發(fā)生呈極強的正關聯(lián)。此外，CT和TT基因型以及C，T等位基因的分布均與TX基因型在病例-對照組間的分布規(guī)律一致，提示-850位CT的突變與AS發(fā)生有極

7、強關聯(lián)，此突變的等位基因T可能是AS發(fā)生的致病因素。1999年，Tiina等學者在研究TNF-啟動子功能時，通過凝膠阻滯實驗發(fā)現(xiàn)，在啟動子上-876到-845的區(qū)域是核轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合部位。經(jīng)比對后發(fā)現(xiàn)，此寡核普酸片斷的序列（GGGGACCCCC）與核轉(zhuǎn)錄因子NF-B有相似的結(jié)合序列，并且通過細胞實驗發(fā)現(xiàn)-863A的稀有突變下調(diào)了TNF-的表達量。2003年，Jianping等學者通過寡聚核苷酸抑制實驗證實-850的核苷酸位于NF-B的結(jié)合位點之中 7 。這些研究結(jié)果表明-863-850的寡核苷酸片斷可能是TNF-啟動子上關鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)元件，在此區(qū)域發(fā)生的突變可能影響TNF-基因的表達。1.3

8、骨密度變化 骨質(zhì)疏松是伴隨AS的一種有明顯放射學異常的合并癥，以骨密度降低為主要標志，過去曾認為僅限于晚期AS患者 8 ，最近的研究發(fā)現(xiàn)在本病早期即已出現(xiàn)明顯的骨質(zhì)疏松。伴隨骨質(zhì)疏松的一個嚴重并發(fā)癥是脊柱骨折，并有一定的致死率和神經(jīng)病學發(fā)病率。AS所致骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制不詳，并存在一定爭議。在骨代謝方面，既有認為骨生成降低（低骨鈣素水平），也有認為骨吸收增加（高骨吸收指標水平） 9 。正常情況下，骨生成和骨吸收代謝之間處于一種緊密的平衡狀態(tài)，這種平衡調(diào)節(jié)機制的打破導致了骨生成和骨吸收速率的改變，影響了AS患者的骨量（對于年輕人可能影響峰值骨量），造成鈣質(zhì)丟失。局部或系統(tǒng)的免疫炎癥反應可能抑制了

9、成骨細胞活性，造成BGP水平降低，從而降低AS患者的骨沉積 10 ;炎性反應也可能刺激了AS患者的破骨細胞活性，使骨吸收增加，而導致骨量減少。此外，由于AS患者脊柱運動功能受限、活動減少所致的廢用性骨質(zhì)疏松也是骨質(zhì)疏松發(fā)展的一個重要因素 11 。     2 影像學研究進展     近來研究證明 12 :（1）影像學檢查在AS的診斷中至關重要。（2）CT、MRI較X線平片對AS的診斷能夠提早12級，但X線平片是AS診斷中最常用、最重要的影像檢查方法。（3）AS的影像學表現(xiàn)包括骶髂關節(jié)（sacroiliac joint，SIJ）改變、骨盆改變、脊柱改變等，其中骶髂關節(jié)改變對本病的診斷和早期診斷十分重要，骶髂關節(jié)的X線、CT、MRI檢查在強直性脊柱炎診斷中的價值，文獻多有報道，并已得到普遍認同。    2.1 X線平片2.2 CT CT檢查廣泛應用于臨床，它能清晰顯示SIJ關節(jié)間隙，便于測量，對判定SIJ間隙有無增寬、狹窄