第2講顆粒物污染與心血管疾病的流行病學(xué)研究進(jìn)展(郭)

1、大氣顆粒物污染與心血管疾病的流行病學(xué)研究進(jìn)展北京大學(xué) 郭新彪一、大氣顆粒物污染與心血管病死亡率（一）時間序列分析及相關(guān)研究時間序列及病例交叉研究可探討空氣污染短期變化與每日死亡數(shù)變化之間的關(guān)聯(lián)?，F(xiàn)有證據(jù)表明，日均顆粒物（PM）水平的短期升高可導(dǎo)致心血管病相關(guān)死亡率的危險度升高。全球范圍內(nèi)，有幾個大型的多城市時間序列研究已經(jīng)完成。其中一個是“美國全國發(fā)病率死亡率與空氣污染研究”（NMMAPS）。這項研究發(fā)表的眾多報告中，少至20個城市，多達(dá)100個城市，最近的報告甚至包括數(shù)百個縣的數(shù)據(jù)。這些研究觀察到的PM暴露與心血管疾病的超額死亡率之間有顯著的關(guān)聯(lián)，且這種關(guān)聯(lián)獨(dú)立于其他氣態(tài)污染物。“空氣污染和

2、健康：歐洲（APHEA和APHEA-2）”項目中分析了日均PM與相關(guān)死亡率的關(guān)系。PM空氣污染與每日全死因死亡率、心血管病死亡率和呼吸系統(tǒng)疾病死亡率顯著相關(guān)。一項包括數(shù)個亞洲城市的分析中，SO2、NO2、O3和PM10均與心血管病的超額死亡率相關(guān)。 “空氣污染與健康：歐洲與北美聯(lián)合嘗試（APHENA）”研究，分析了來自APHEA、NMMAPS和加拿大的研究數(shù)據(jù)。大氣中PM10濃度每升高10/m3，各地全死因死亡率變化范圍從0.2%到0.6%，其中在加拿大觀察到最大影響。75歲以上老人中，PM對心血管死亡率比對全死因死亡率和肺部疾病死亡率的影響高（0.47%1.30%）。（二）隊列及相關(guān)研究1.

3、哈佛六城市及美國癌癥學(xué)會（ACS）研究 這是兩個具有里程碑意義的研究。兩個研究中，PM2.5和硫酸鹽顆粒污染與全死因死亡率和心肺疾病死亡率的升高相關(guān)。此后，更多的獨(dú)立研究分析證實了兩個研究的觀點(diǎn)。在哈佛六城市和ACS研究中， PM空氣污染與心血管病死亡率的關(guān)聯(lián)顯著高于肺部疾病死亡率。對哈佛六城市隊列的進(jìn)一步隨訪仍然顯示，PM2.5與全死因死亡率和心血管病死亡率有關(guān)聯(lián)。此外，觀察到PM2.5濃度降低與死亡風(fēng)險降低有關(guān)。對ACS隊列的進(jìn)一步分析表明，死亡風(fēng)險的升高主要與PM2.5有關(guān)，而與粗顆粒物以及SO2以外的氣態(tài)污染物的相關(guān)性不顯著。歸因于PM2.5暴露的死亡原因主要為缺血性心臟病、心律不齊、

4、心衰和心臟驟停。2.其他隊列研究 在一個由“婦女健康倡議觀測研究”中的絕經(jīng)后婦女組成的隊列中，觀察到了PM2.5長期暴露（中期開始隨訪六年）與心血管事件（主要結(jié)局事件）的關(guān)聯(lián)。對年齡和其他危險因子進(jìn)行調(diào)整后，PM2.5濃度每增加10/m3，首次心血管事件（致死和非致死事件）增加24%（95%可信區(qū)間為9%41%）。而且，使致死性心血管事件的增加更明顯。另外一個婦女隊列（美國東北部“護(hù)士健康研究”的一個亞組）中，對協(xié)變量進(jìn)行調(diào)整后利用模型進(jìn)行估計，PM10暴露增加10/m3，全死因死亡率增加約7%16%，致死性冠狀動脈性心臟病風(fēng)險增加30%40%。與“婦女健康倡議觀測研究”的結(jié)果相似，心血管疾病

5、死亡率估計值大于先前的隊列研究。（三）自然實驗與干預(yù)性研究利用良好設(shè)計的實驗或干預(yù)行為，如突然減少空氣污染或在一個長時間段內(nèi)發(fā)生變化。持續(xù)八個半月的銅冶煉廠罷工，使得美國西南四州硫酸鹽顆粒以及相關(guān)空氣污染物水平大幅降低，控制其他因素后，仍有較小但具有統(tǒng)計學(xué)意義的死亡率的下降與之相關(guān)。一項大型研究發(fā)現(xiàn)，控制社會經(jīng)濟(jì)地位、人口學(xué)改變及吸煙相關(guān)變量后，PM空氣污染暴露在局部地區(qū)（橫跨美國數(shù)縣）超過二十年（80年代和90年代）的降低，同預(yù)期壽命的增加有關(guān)聯(lián)。長期PM2.5濃度每下降10/m3，平均預(yù)期壽命就會相應(yīng)的增加0.61±0.20年。二、大氣顆粒物污染與心血管病住院率有許多時間-序列或

6、病例-交叉研究評估了心血管病住院同空氣污染短期改變的關(guān)聯(lián)。一項涉及美國204個市縣、11,500,000名65歲以上老年人的研究顯示，PM2.5每增加10/m3，因腦血管病住院人數(shù)增加0.81% (95% 置信區(qū)間為0.3% 1.32%)，外周血管疾病入院增加0.86% (95% 置信區(qū)間為0.06%1.79%)，缺血性心臟病入院增加0.44% (95% 置信區(qū)間為0.02%0.86%)， 心律失常增加0.57% (95% 置信區(qū)間為0.01% 1.15%)，心力衰竭增加1.28 (95% 置信區(qū)間為 0.78%1.78%)。效應(yīng)以PM2.5水平上升當(dāng)天最為明顯，較多的為腦血管病、心律失常和心

7、衰住院。缺血性心臟病在暴露兩天后增加更為明顯。在后續(xù)的分析中發(fā)現(xiàn)粗顆粒物水平與心血管病入院的關(guān)系無統(tǒng)計學(xué)意義，提示PM2.5對心血管系統(tǒng)比粗顆粒物有更大的危害。三、大氣顆粒物污染與不同類型的心血管疾?。ㄒ唬┤毖孕呐K病給出相關(guān)結(jié)果的隊列研究中，ACS研究發(fā)現(xiàn)缺血性心臟病死亡風(fēng)險的升高與長期暴露于高水平PM2.5間的相關(guān)性。事實上，PM2.5水平每上升10/m3，死亡率的相對危險度（RR 1.18，95%置信區(qū)間為1.141.23）和絕對危險度最大程度上歸于缺血性心臟病事件。對美國醫(yī)保數(shù)據(jù)進(jìn)行的生存分析，通過對21個城市196,000名急性心梗幸存者資料的分析發(fā)現(xiàn)，更高的PM10暴露水平下，心梗

8、后不良結(jié)局（死亡、既發(fā)心梗、因充血性心衰首次入院）發(fā)生的風(fēng)險升高。從伍斯特心臟病研究數(shù)據(jù)中還發(fā)現(xiàn)，交通相關(guān)空氣污染的長期暴露，與急性心梗風(fēng)險的顯著升高相關(guān)。然而，在婦女健康倡議觀測研究和護(hù)士健康研究中，只有包括致死性冠脈事件在內(nèi)的疾病類別與PM2.5的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計學(xué)意義，僅考慮非致死性心肌梗死一項則不然。各種不同的時間-序列和病例-交叉研究也有相關(guān)報道，缺血性心臟病住院率的上升與可吸入顆粒物和（或）細(xì)顆粒物污染水平的短期升高有關(guān)聯(lián)。美國醫(yī)療保險隊列研究中，PM2.5濃度每下降10/m3，204個縣每年缺血性心臟病入院數(shù)減少1523例（95%置信區(qū)間為692976）。數(shù)個研究也發(fā)現(xiàn)，短期內(nèi)PM或交

9、通暴露的增加（數(shù)小時或數(shù)天）與心肌梗死風(fēng)險的升高呈正相關(guān)。（二）心力衰竭ACS隊列研究中，盡管不如與缺血性心臟病引起的死亡關(guān)聯(lián)密切，持續(xù)暴露于PM2.5也與心律失常、心衰和心臟驟停引起的死亡有關(guān)聯(lián)（每升高10/m3的RR為1.13，95%置信區(qū)間為1.051.21）。每日因心力衰竭而住院者也與PM暴露的短期變化相關(guān)。一個關(guān)于PM2.5和心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)住院率的大型時間序列分析，使用了由美國醫(yī)療保障檔案構(gòu)建的全國性數(shù)據(jù)庫。研究觀察到心衰與PM的關(guān)聯(lián)。發(fā)病當(dāng)天PM2.5水平每升高10/m3，心衰導(dǎo)致的入院增加1.28%（95%置信區(qū)間為0.78%1.78%）。心力衰竭也是此隊列中最主要的入院原

10、因。據(jù)估計，PM2.5下降10/m3，美國204個縣每年因心力衰竭入院病例相應(yīng)減少3156例（95%置信區(qū)間為19234389）。另一個美國7城市醫(yī)保參保者的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病當(dāng)日PM10水平每升高10/m3，心衰導(dǎo)致的入院增加0.72%（95%置信區(qū)間為0.35%1.10%）。交通相關(guān)空氣污染也被證明與急性心力衰竭死亡風(fēng)險的升高有顯著關(guān)聯(lián)。（三）腦血管疾病婦女健康倡議觀測研究發(fā)現(xiàn)， PM2.5暴露水平每升高10/m3，非致死性卒中和致死性腦血管病風(fēng)險均顯著增加（前者HR1.28,95%置信區(qū)間為1.021.61；后者HR1.83,95%置信區(qū)間為1.113.00）。然而，ACS研究未觀察到卒中死

11、亡率與PM空氣污染之間的關(guān)聯(lián)。韓國首爾一項卒中死亡率時間序列研究觀察到，空氣污染水平的升高（包括PM、NO2、CO和O3）與卒中死亡率的增加有關(guān)聯(lián)。不同卒中類型的單獨(dú)分析顯示，此關(guān)聯(lián)同缺血性卒中有關(guān)，與出血性卒中關(guān)系不大。在我國上海的研究顯示，PM10和NO2日均變化也與卒中死亡風(fēng)險相關(guān)。芬蘭赫爾辛基一項時間序列研究也發(fā)現(xiàn)，PM2.5和CO在溫暖季節(jié)中與卒中死亡率相關(guān)，但在寒冷季節(jié)中則不然。四、不同來源或組分的大氣顆粒物污染與心血管疾病盡管很多研究中表明顆粒物濃度（質(zhì)量濃度）與心血管疾病發(fā)生事件有相關(guān)性，但是顆粒物特定成分、顆粒物來源與心血管疾病發(fā)生的關(guān)系仍不清楚。ACS研究與哈佛6城市研究表

12、明，硫酸鹽顆粒物與心肺疾病死亡率有關(guān)。最新的25個美國城市時間序列研究表明，心血管疾病危險度隨著顆粒物含有的硫酸鹽以及某些金屬元素（鋁、砷、硅和鎳）的比例升高而升高。美國119城市的分析表明，顆粒物中有機(jī)碳和元素碳水平與心血管疾病入院率相關(guān)性極強(qiáng)。其他研究也表明，含有較高濃度的元素碳、金屬成分（鎳、釩）也與較高風(fēng)險的心血管疾病入院率有關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，機(jī)動車尾氣在心血管疾病風(fēng)險中占有重要的地位。對退伍老兵高血壓患者的男性隊列的研究表明，交通密度比細(xì)顆粒物與心血管疾病的生存率相關(guān)性更強(qiáng)。歐洲的多個研究顯示，長期交通相關(guān)污染物的暴露與致死性心梗增加有較強(qiáng)的正相關(guān)。調(diào)整噪聲水平后，交通污染物暴

13、露相關(guān)的一些指標(biāo)與心血管疾病發(fā)生事件的危險度相關(guān)性仍然存在。一項針對13309例成人的研究表明，長期暴露于交通相關(guān)污染物對于致死性心血管疾病的發(fā)生率的升高效應(yīng)大于非致死性心血管疾病。美國的一項13年隊列研究表明，居住地距離交通密度最高的居民罹患致死性、非致死性心臟病的危險性較高。五、大氣顆粒物污染與心血管疾病相關(guān)的某些亞臨床改變（一）動脈粥樣硬化一些研究探討了人體動脈粥樣硬化水平與長期暴露于外周空氣污染物水平之間的關(guān)系。美國洛杉磯的研究顯示，暴露于10g/m3的PM2.5可以導(dǎo)致頸動脈內(nèi)膜增厚4.2% (95% CI 0.2%8.9%)。然而，在女性研究對象，這種效應(yīng)更加明顯(13.8%, 9

14、5% CI 4.0%24.5%)。德國針對4494名對象的研究發(fā)現(xiàn)，靠近大的交通干道的居民相比于其他居民，冠狀動脈硬化情況更加嚴(yán)重。距離交通干道的距離每減少一半，冠狀動脈硬化的得分便會增加13.8%(95% CI 4.0%24.5%)。一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，腹主動脈鈣化與長期PM2.5暴露有一定的關(guān)聯(lián)。（二）心率變異性正常情況下，人體心臟節(jié)律會隨身體狀況和晝夜交替而改變，這種心率的規(guī)則性變化稱心率變異性（heart rate variability，HRV）。它是反映心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能的公認(rèn)指標(biāo)，其降低可增加人體心血管疾病發(fā)病的風(fēng)險。既往研究發(fā)現(xiàn)，老年人或心肺患者人群暴露于大氣污染物其HRV水平

15、通常呈降低趨勢。一項在北京奧運(yùn)會前后的研究表明，機(jī)動車來源PM2.5的暴露濃度增高可導(dǎo)致研究對象的HRV明顯降低，而奧運(yùn)會期間PM2.5暴露濃度的降低則可顯著扭轉(zhuǎn)這種不利影響。另一項同期在老年人群中開展的研究同樣發(fā)現(xiàn)奧運(yùn)會期間研究人群的HRV水平高于非奧運(yùn)會時期，人群HRV水平與PM10、NO2和SO2等污染物均存在顯著性關(guān)聯(lián)。上述研究還發(fā)現(xiàn)，不同健康個體的HRV對PM2.5的反應(yīng)存在個體差異，部分個體HRV水平存在隨PM2.5暴露濃度升高而升高的“正性反應(yīng)”現(xiàn)象；劑量-反應(yīng)關(guān)系模擬結(jié)果則顯示，低暴露濃度下（PM2.5<50g/m3）人群HRV水平隨暴露濃度升高而升高，而較高暴露濃度下（250g/m3>PM2.5>50g/m3）人群HRV水平隨暴露濃度升高而降低。上述結(jié)果提示，健康人群對大氣污染物的暴露反應(yīng)模式與老年人或心肺患者人群有所不同。此外，PM2.5對人體HRV的影響與其成分有關(guān)，鈣、鎳、鐵等金屬元素可能是PM2.5影響人體HRV的關(guān)鍵成分；同時人體HRV變化與PM2.5中的碳質(zhì)成分及鉛、鋅等金屬元素也存在一定關(guān)聯(lián)