11第十章核苷酸代謝

1、11第十章核苷酸代謝第十章核苷酸代謝核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位。人體內(nèi)的核苷酸主要由機(jī)體細(xì)胞自身合成。因此與氨基酸不同，核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)。食物中的核酸多以核蛋白的形式存在。核蛋白在胃中受胃酸的作用，分解成核酸與蛋白質(zhì)。核酸進(jìn)人小腸后，受胰液和腸液中各種水解酶的作用逐步水解 （圖10-1 ）。核苷酸及其水解產(chǎn)物均可被細(xì)胞吸收，其他絕大部分在腸粘膜細(xì)胞中被進(jìn)一步分解。分解產(chǎn)生的戊糖被吸收而參加體內(nèi)的戊糖代謝；嘌呤和嘧啶堿則主要被分解而排出體外。因此，食物來源的嘌呤和嘧啶堿很少被機(jī)體利用。核苷酸在體內(nèi)分布廣泛。細(xì)胞中主要以5'-核苷酸形式存在，其中又以5' -ATP含量最多。

2、一般說來，細(xì)胞中核苷酸的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過脫氧核苷酸，前者約在 mmol范圍，而后者只在mol水平。在細(xì)胞分裂周期中，細(xì)胞內(nèi)脫氧核苷酸含量波動范圍較大，核苷 酸濃度則相對穩(wěn)定。不同類型細(xì)胞中各種核苷酸含量差異很大。而在同一種細(xì)胞中，各種核苷酸含量雖也有差異，但核苷酸總含 量變化不大。核苷酸具有多種生物學(xué)功用： 作為核酸合成的原料，這是核苷酸最主要的功能。 體內(nèi)能量的利用形式。ATP是細(xì)胞的主要能量形式。此外GTP等也可以提供能量。 參與代謝和生理調(diào)節(jié)。某些核苷酸或其衍生物是重要的調(diào)節(jié)分子。例如CAMP是多種細(xì)胞膜受體激素作用的第二信使；cGMP也與代 謝調(diào)節(jié)有關(guān)。 組成輔酶。例如腺苷酸可作為多種輔酶

3、(NAD FAD CoA等)的組成成分。 活化中間代謝物。核苷酸可以作為多種活化中間代謝物的載體。例如UDP葡萄糖是合成糖原、糖蛋白的活性原料，CDP二?；视褪呛铣闪字幕钚栽?，S-腺苷甲硫氨酸是活性甲基的載體等。ATP還可作為蛋白激酶反應(yīng)中磷酸基團(tuán)的供體。第一節(jié) 嘌呤核苷酸的合成與分解代謝 一、嘌呤核苷酸的合成 存在從頭合成和補(bǔ)救合成兩種途徑從頭合成途徑，利用磷酸核糖、 氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)， 合成嘌呤核苷酸，稱為從頭合成途徑(de novo sy nthesis )。補(bǔ)救合成途徑，利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反 應(yīng)過程，合成嘌呤核苷酸

4、，稱為補(bǔ)救合成途徑（salvagepathway）, 或稱重新利用途徑。兩者在不同組織中的重要性各不相同，例如肝組織進(jìn)行從頭合成 途徑，而腦、骨髓等則進(jìn)行補(bǔ)救合成。一般情況下，前者是合成的主要途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成1.從頭合成途徑除某些細(xì)菌外， 幾乎所有生物體都能合成嘌呤堿。核素示蹤實(shí)驗(yàn)證明，合成嘌呤堿的前身物均為簡單物質(zhì)，如圖10-2 所示。圖中可見合成嘌呤環(huán)的各元素來源，例如氨基酸、CO2及甲?；▉碜运臍淙~酸）等。嘌呤核苷酸的從頭合成在胞質(zhì)中進(jìn)行。反應(yīng)步驟比較復(fù)雜，可分為兩個階段：首先合成次黃嘌呤核苷酸（inosine monophosphate, IMP），然后IMP再轉(zhuǎn)變成

5、腺嘌呤核苷酸（AMP與鳥嘌呤核苷酸（GMP ）。222 第十章 核苷酸代謝 223（ 1）IMP的合成：IMP的合成經(jīng)過一步反應(yīng)完威（圖10-3 ）。 核糖-5-磷酸（磷酸戊糖途徑中產(chǎn)生）經(jīng)過磷酸核糖焦磷酸合成 酶作用，活化生成磷酸核糖焦磷酸（phosphoribosyl pyrophos-phate ， PRPP。 谷氨酰胺提供酰胺基取代 PRPP上的焦磷酸，形成5-磷酸核糖胺（PRA,此反應(yīng)由磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶（amidotransferase ）催化PRA極不穩(wěn)定，其t 1/2 為30秒。 由ATP供能，甘氨酸與PRA加合，生成甘氨酰胺核苷酸（GAR。 N 5，N 10 -甲炔四氫葉酸供

6、給甲?；?，使 224第二篇物質(zhì)代謝及其調(diào)節(jié)GAR甲?；?，生成甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR。 谷氨酰胺提供酰胺氮，使FGARfe成甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM, 此反應(yīng)消耗1分子ATP FGAM兌水環(huán)化形成5-氨基咪唑核苷酸（AIR），此反應(yīng)也需要ATP參 與。至此，合成了嘌呤環(huán)中的咪唑環(huán)部分。 CO2連接到咪唑環(huán)上，作為嘌呤堿中 C 6的來源，生成5-氨 基咪唑-4-羧酸核苷酸（CAIF）。 及在ATP存在下，天冬氨酸與CAIR縮合，生成產(chǎn)物再脫去1 分子延胡索酸而裂解為5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR。N 10 -甲酰四氫葉酸提供一碳單位，使 AICAR甲?；?- 甲酰胺基咪唑

7、-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR。FAICAR脫水環(huán)化，生成IMP。嘌呤核苷酸從頭合成的酶在胞質(zhì)中多以酶復(fù)合體形式存在。（2） AMP和GM啲生成：IMP雖然不是核酸分子的主要組成成分，但它是嘌呤核苷酸合成 的前體或重要中間產(chǎn)物,IMP可以分別轉(zhuǎn)變成AMP和GMP（圖10-4）。AMP和GMP在激酶作用下，經(jīng)過兩步磷酸化反應(yīng)，進(jìn)一步分別生成ATP和GTP由上述反應(yīng)過程可以清楚地看到，嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分 子上逐步合成嘌呤環(huán)的，而不是首先單獨(dú)合成嘌呤堿然后再與磷酸核 糖結(jié)合。這是與嘧啶核苷酸合成過程的明顯差別，也是漂吟核苷酸從頭合 成的一個重要特點(diǎn)。肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官， 其

8、次是小腸粘膜及胸 腺?，F(xiàn)已證明，并不是所有的細(xì)胞都具有從頭合成嘌呤核苷酸的能力。2.從頭合成的調(diào)節(jié) 嘌呤核苷酸的從頭合成是體內(nèi)核苷酸的主要來源，但這個過程需要消耗氨基酸等原料及大量 ATP機(jī)體對其合成速度進(jìn)行著精確的調(diào)節(jié)，一方面為滿足合成核酸而 對嘌呤類核苷酸的需要，同時(shí)又不會供過于求，用以節(jié)省底物及能量 的消耗。此反應(yīng)以反饋調(diào)節(jié)方式為主，主要發(fā)生在下列幾個部位（圖10-5 ）。第十章 核苷酸代謝225嘌呤核苷酸合成起始階段的PRPP合成酶和PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶均可被合成的產(chǎn)物IMP,AMP及 GMP等 抑制。反之，PRPP增加可以促進(jìn)酰胺轉(zhuǎn)移酶活性，加速 PRA生成。PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶是一類別

9、構(gòu)酶，其單體形式有活性，二聚體形式 無活性。IMP、AMP及 GMR能使活性形式轉(zhuǎn)變成無活性形式，而 PRPP則相 反。在嘌呤核苷酸合成調(diào)節(jié)中，PRPP合成酶可能比酰胺轉(zhuǎn)移酶起著更 大的作用。此外，在形成AMP和GMPi程中，過量的AMP空制AMP的生成， 而不影響GMP勺合成；同樣，過量的GMP控制GMP勺生成，而不影響 AMP的合成。從圖10-4還可看出，IMP轉(zhuǎn)變成AMP時(shí)需要GTP而IMP經(jīng)XMP 轉(zhuǎn)變成GMP寸需要ATP由此可見，GTP可以促進(jìn)AM啲生成，ATP也可以促進(jìn)GM啲生成。這種交叉調(diào)節(jié)作用對維持 ATP與 GTP濃度的平衡具有重要意義。(二) 嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成有兩種方式

10、其一，細(xì)胞利用現(xiàn)成嘌呤堿或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸，稱為補(bǔ)救合成。補(bǔ)救合成過程比較簡單，消耗能量也少。有兩種酶參與嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成：即腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 (adenine phosphoribosyl tran sferase , APRT)和次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-gua-nine phosphoribosyl transferase, HGPR)由PRPP提供磷酸核糖，它們分別催化AM繭IMP,GM啲補(bǔ)救合成。APRT 受AMP的反饋抑制，HGPRTS IMP與GMP的反饋抑制。其二，人體內(nèi)嘌呤核苷的重新利用通過腺苷激酶催化的磷酸化反應(yīng)，使腺嘌呤核

11、苷生成腺嘌呤核苷酸 嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成的生理意義一方面在于可以節(jié)省從頭合成時(shí)能量和一些氨基酸的消耗；另一方面，體內(nèi)某些組織器官，例如腦、 骨髓等由于缺乏從頭合成嘌呤核苷酸的酶體系， 它們只能進(jìn)行嘌呤核 苷酸的補(bǔ)救合成。因此，對這些組織器官來說，補(bǔ)救合成途徑具有更重要的意226第二篇物質(zhì)代謝及其調(diào)節(jié)義。例如，由于基因缺陷而導(dǎo)致 HGPR完全缺失的患兒，表現(xiàn)為自毀 容貌征或稱Lesch-Nyhan綜合征，這是一種遺傳代謝病。（三）體內(nèi)嘌呤核苷酸可以相互轉(zhuǎn)變體內(nèi)嘌呤核苷酸可以相互轉(zhuǎn)變，以保持彼此平衡。前已述及IMP可以轉(zhuǎn)變成XMP, AMP及 GMP此外，AMP,GM也可以轉(zhuǎn)變成IMP。由此，AMP

12、和GMP之間也是可以相互轉(zhuǎn)變的。（四）脫氧核苷酸的生成在二磷酸核苷水平進(jìn)行以上討論的是嘌呤核苷酸的合成過程。DNA由各種脫氧核苷酸組成。細(xì)胞分裂旺盛時(shí)，脫氧核苷酸含量明顯增加，以適應(yīng)合成DNA的需要。脫氧核苷酸，包括嘌呤脫氧核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸從何而來？ 現(xiàn)已證明，體內(nèi)脫氧核苷酸中所含的脫氧核糖并非先形成后再連接上 堿基和磷酸，而是通過相應(yīng)的核苷酸的直接還原作用， 以氫元素取代 其核糖分子中C 2上的羥基而生成的。這種還原作用基本上在二磷酸核苷（NDP ）水平上進(jìn)行（N代表A,G,U,C 等堿基），由核苷酸還原酶（rib on ucleotide reductase ） 催化。反應(yīng)如下：其實(shí)

13、，這一反應(yīng)的過程比較復(fù)雜（圖 10-6 ）。核苷酸還原酶從 NADPH獲得電子時(shí)，需要-種硫氧化還原蛋白 （thioredoxin ）作為電子載體，硫氧化還原蛋白的分子量約為12019,其所含的巰基在核苷酸還原酶作用下氧化為二硫鍵。后者再經(jīng)另一種稱為硫氧化還原蛋白還原酶 （thiore-doxin reductase ）的催化，重新生成還原型的硫氧化還 原蛋白，由此構(gòu)成一個復(fù)雜的酶體系。核苷酸還原酶是一種別構(gòu)酶，包括兩個亞基，只有兩個亞基結(jié)合 時(shí)才具有酶活性。在DNA合成旺盛、分裂速度較快的細(xì)胞中，核苷酸還原酶體系活 性較強(qiáng)。細(xì)胞除了控制核苷酸還原酶的活性以調(diào)節(jié)脫氧核苷酸的濃度之 外，還可以通

14、過各種三磷酸核苷對還原酶的別構(gòu)作用來調(diào)節(jié)不同脫氧 核苷酸生成。因?yàn)槟骋环NNDF被還原酶還原成dNDP時(shí)，需要特定NTP的促進(jìn)， 同時(shí)也受另一些NTP的抑制（表10-1 ）。通過這樣的調(diào)節(jié)，使合成 DNA的4種脫氧核苷酸控制在適當(dāng)?shù)谋壤?。第十?核苷酸代謝 227 如上所述，與嘌呤脫氧核苷酸的 生成一樣，嘧啶脫氧核苷酸（dUDP,dCDF也是通過相應(yīng)的二磷酸嘧啶 核苷的直接還原而生成的。經(jīng)過激酶的作用，上述dNDP再磷酸化生成三磷酸脫氧核苷。（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、 氨基酸或葉酸類似物 嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。它們主要以竟?fàn)幮砸种苹蛞约賮y真等方式干擾

15、或阻斷嘌呤核苷酸的合成代謝，從而進(jìn)一步阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成。腫瘤細(xì)胞的核酸及蛋白質(zhì)合成十分旺盛，因此這些抗代謝物具有 抗腫瘤作用。嘌呤類似物有 6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP ）,6-巰基 鳥嘌呤,8-氮雜鳥嘌呤等，其中以6-MP在臨床上應(yīng)用較多。6-MP的結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤相似，唯一不同的是分子中C 6上由巰基取代。6-MP可在體內(nèi)經(jīng)磷酸核糖化而生成 6-MP核苷酸，并以這種形式 抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP及 GMP勺反應(yīng)。6-MP還能直接通過競爭性抑制，影響次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖 轉(zhuǎn)移酶，使PRPP分子中的磷酸核糖不能向鳥嘌呤及次黃嘌呤轉(zhuǎn)移， 阻止了補(bǔ)救合成途徑

16、。此外，6-MP核苷酸由于結(jié)構(gòu)與IMP相似，還可以反饋抑制 PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶而干擾磷酸核糖胺的形成，從而阻斷嘌呤核苷酸的從頭合 成(圖 10-7 )。氨基酸類似物有氮雜絲氨酸(azaserine )及6-重氮-氧正亮氨 酸(diaz on orleuc ine )等。它們的結(jié)構(gòu)與谷氨酰胺相似，可干擾谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成 中的作用，從而抑制嘌呤核苷酸的合成。氨蝶呤(ami nopterin )及甲氨蝶呤(methotrexate, MTX )都是 葉酸的類似物，能競爭性抑制二氫葉酸還原酶，使葉酸不能還原成二 氫葉酸及四氫葉酸。因此嘌呤分子中來自一碳單位的 C8及C 2均得不到供應(yīng)，從而 抑

17、制了嘌呤核苷酸的合成。MTX在臨床上用于白血病等的治療。應(yīng)該指出的是，上述藥物缺乏對腫瘤細(xì)胞的特異性，故對增殖速度較旺盛的某些正常組織亦有殺傷性，因而具較大的毒副作用。嘌呤核苷酸抗代謝物的作用部位可歸納如圖10-7。二、嘌呤核苷酸的分解代謝終產(chǎn)物是尿酸細(xì)胞內(nèi)核苷酸的分解代謝類似于食物中核苷酸的消化過程。首先，細(xì)胞中的核苷酸在核苷酸酶的作用下水解成核苷。 核苷經(jīng)核苷磷酸化酶作用，磷酸解成自由的堿基及核糖-1-磷酸。嘌呤堿既可以參加核苷酸的補(bǔ)救合成，也可進(jìn)一步水解。人體內(nèi)，嘌呤堿最終分解生成尿酸(uricacid )，隨尿排出體外。 反應(yīng)過程簡化如圖10-8。AMP生成次黃嘌呤，后者在黃嘌呤氧化酶

18、(xan-thine oxidase ) 作用下氧化成黃嘌呤，最后生成尿酸。GMP生成鳥嘌呤，后者轉(zhuǎn)變成黃嘌呤，最后 228第二篇 物質(zhì)代謝及其調(diào)節(jié)也生成尿酸。嘌呤脫氧核苷也經(jīng)過相同途徑進(jìn)行分解代謝。體內(nèi)嘌呤核苷酸的分解代謝主要在肝、小腸及腎中進(jìn)行，黃嘌呤 氧化酶在這些組織中活性較強(qiáng)?？蚩?0-1嘌呤代謝與痛風(fēng) 痛風(fēng)癥(gout)是指患者血中尿 酸含量升高，當(dāng)超過8mg/100ml時(shí)，尿酸鹽晶體即可沉積于關(guān)節(jié)、軟 組織、軟骨及腎等處，而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾病。痛風(fēng)癥多見于成年男性，其原因尚不完全清楚，可能與嘌呤核苷 酸代謝酶的缺陷有關(guān)。研究表明，由于HGPR活性減低，限制了嘌呤核苷酸的補(bǔ)

19、救合成， 從而有利于尿酸的生成。尿酸是人體嘌呤分解代謝的終產(chǎn)物，水溶性較差。當(dāng)進(jìn)食高嘌呤飲食、體內(nèi)核酸大量分解(如白血病、惡性腫瘤等) 或腎疾病而使尿酸排泄障礙時(shí)，均可導(dǎo)致血中尿酸升高。臨床上常用別嘌呤醇(allopurinol )治療痛風(fēng)癥。別嘌呤醇與次黃嘌呤結(jié)構(gòu)類似，只是分子中 N 7與C8互換了位 置，故可抑制黃嘌呤氧化酶，從而抑制尿酸的生成。黃嘌呤、次黃嘌呤的水溶性較尿酸大得多，不會沉積形成結(jié)晶。同時(shí)，別嘌呤與 PRPP反應(yīng)生成別嘌呤核苷酸，這樣一方面消耗 PRPP而使其含量減少，另一方面別嘌呤核苷酸與IMP結(jié)構(gòu)相似，又可反饋抑制嘌呤核苷酸從頭合成的酶。這兩方面的作用均可使嘌呤核苷酸的

20、合成減少。第二節(jié) 嘧啶核苷酸的合成與分解代謝 一、嘧啶核苷酸的合 成同樣有從頭合成與補(bǔ)救合成兩條途徑 與嘌呤核苷酸一樣，體內(nèi)嘧 啶核苷酸的合成也有兩條途徑，即從頭合成與補(bǔ)救合成。（一）嘧啶核苷酸的從頭合成比嘌呤核苷酸簡單 1.從頭合成途徑 核素示蹤實(shí)驗(yàn)證明，嘧啶核苷酸中嘧啶堿合成的原料來自谷氨酰胺、 CO 2和天冬氨酸等，如圖10-9所示。與嘌呤核苷酸的從頭合成途徑不同，嘧啶核苷酸的合成是先合成 嘧啶環(huán)，然后再與磷酸核第十章核苷酸代謝 229 糖相連而 成。嘧啶核苷酸合成的過程如下。（1）尿嘧啶核苷酸的合成：嘧啶環(huán)的合成開始于氨基甲酰磷酸的生成。正如氨基酸代謝一章所討論的，氨基甲酰磷酸也是尿素

21、合成的原 料。但是，尿素合成中所需的氨基甲酰是在肝線粒體中由氨基甲酰磷 酸合成酶催化生成的，而嘧啶合成所用的氨基甲酰磷酸則是在細(xì)胞質(zhì) 中用谷氨酰胺為氮源，由氨基甲酰磷酸合成酶H催化生成的。這兩種合成酶的性質(zhì)不同。上述生成的氨基甲酰磷酸在胞質(zhì)中的天冬 氨酸氨基甲酰 轉(zhuǎn)移酶 (aspartate tran scaxbamoylase ) 催化下，與天冬氨酸化合生成氨甲酰天冬氨酸。后者經(jīng)二氫乳清酸酶催化脫水，形成具有嘧啶環(huán)的二氫乳清酸， 再經(jīng)二氫乳清酸脫氫酶作用，脫氫成為乳清酸(orotic acid )。乳清酸不是構(gòu)成核酸的嘧啶堿，但它在乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催 化卞可與PRPP吉合，生成乳清酸核苷

22、酸，后者再由乳清酸核苷酸脫 羧酶催化脫去羧基，即生成尿嘧啶核苷酸(uridi ne mon ophosphate, UMP (圖 10-10)。嘧230第二篇物質(zhì)代謝及其調(diào)節(jié)啶核苷酸的合成主要在肝中進(jìn)行。在真核細(xì)胞中嘧啶核苷酸合成的前三個酶， 即氨基甲酰磷酸合成 酶H、天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶和二氫乳清酸酶，位于分子量約為 200 000的同一條多膚鏈上，因此是一種多功能酶；后兩個酶也是位 于同一條多膚鏈上的多功能酶。因此更有利于以均勻的速度參與嘧啶核苷酸的合成。CTP 的合成：UMP通過尿苷酸激酶和二磷酸核苷激酶的連續(xù)作用，生成三磷酸 尿苷(UTP ,并在CTP合成酶催化下，消耗一分子 ATP

23、從谷氨酰胺 接受氨基而成為三磷酸胞苷(CTP。(3)脫氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP或 TMP的生成：dTMP是由脫氧尿嘧啶核苷酸（dUMP經(jīng)甲基化而生成的。反應(yīng)由胸苷酸合酶（thymidylate synthase ）催化，N5, N10-甲烯四氫葉酸作為甲基供體。N5，N10 一甲烯四氫葉酸提供甲基后生成的二氫葉酸又可在二氫 葉酸還原酶的作用下，重新生成四氫葉酸。dUMP可來自兩個途徑：一是dUDP的水解脫磷酸，另一個是dCMP的脫氨基，以后一種為 主。胸苷酸合成與二氫葉酸還原酶常可被用于腫瘤化療的靶點(diǎn)。2.從頭合成的調(diào)節(jié) 在細(xì)菌中，天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶是嘧啶核苷酸從頭合成的主要調(diào)節(jié)酶。但是

24、，哺乳類動物細(xì)胞中， 嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)酶則主要是氨 基甲酰磷酸合成酶它受 UMP抑制。這兩種酶均受反饋機(jī)制的調(diào)節(jié)。此外，哺乳類動物細(xì)胞中，上述 UMP合成起始和終末的兩種多功 能酶還可受到阻遏或去阻遏的調(diào)節(jié)。核素滲入實(shí)驗(yàn)表明，嘧啶與嘌呤的合成有著協(xié)調(diào)控制關(guān)系，兩者 的合成速度通常是平行的。由于PRPP合成酶是嘧啶與嘌呤兩類核昔酸合成過程中共同需要 的酶，所以它可同時(shí)接受嘧啶核苷酸及嘌呤核苷酸的反饋抑制。嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)部位如下圖所示：（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成途徑與嘌呤核苷酸類似嘧啶磷酸 核糖轉(zhuǎn)移酶是嘧啶核苷酸補(bǔ)救合成的主要酶，催化反應(yīng)的通式如下：嘧啶+PRPP_®啶磷酸核糖

25、轉(zhuǎn)移酶 磷酸嘧啶核昔+PPi此酶已 從人紅細(xì)胞中純化，它能利用尿嘧啶、胸腺嘧啶及乳清酸作為底物（實(shí) 際上與前述的乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶是同一種酶），但對胞嘧啶不起 作用。尿苷激酶也是一種補(bǔ)救合成酶，催化尿苷生成尿苷酸。脫氧胸苷可通過胸苷激酶而生成 dTMP此酶在正常肝中活性很低，而再生肝中酶活性升高，在惡性腫瘤 中該酶活性也明顯升高并與惡性程度有關(guān)。（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物也是嘧啶、 氨基酸或葉酸等的類似 物 與嘌呤核苷酸一樣，嘧啶核苷酸的抗代謝物也是一些嘧啶、氨基 酸或葉酸等的類似物。它們對代謝的影響及抗腫瘤作用與嘌呤抗代謝物相似。嘌呤的類似物主要有 5 一氟尿嘧啶（5-fluorourac

26、il ，5-FU）， 它的結(jié)構(gòu)與胸腺嘧啶相似。5-FU本身并無生物學(xué)活性，必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成一磷酸脫氧氟尿嘧 啶核苷（FdUMP及三磷酸氟尿嘧啶核苷（FUTP后，才能發(fā)揮作用。FdUMP與dUMP的結(jié)構(gòu)相似，是胸苷酸合酶的抑制劑，使 dTMP合 成受到阻斷。FUTP可以FUM啲形式摻人RNA分子，異常核苷酸的摻入破壞了 RNA勺結(jié)構(gòu)與功能。第十章 核苷酸代謝 231氨基酸類似物、葉酸類似物已在嘌呤抗代謝物中介紹。例如，由于氮雜絲氮酸類似谷氨酰胺，可以抑制 CTP的生成；甲 氨蝶嶺干擾葉酸代謝，使dUM不能利用一碳單位甲基化而生成 dTMP 進(jìn)而影響DNA合成。另外，某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物，例如阿糖胞苷和環(huán)胞 苷也是重要的抗癌藥物。阿糖胞苷能抑制CDR還原成dCDP也能影響DNA勺合成。嘧啶核苷酸類似物的作用環(huán)節(jié)可歸納如下：（H表示抑制） 二、嘧啶核苷酸的分解代謝 嘧啶核苷酸首先 通過核苷酸酶及核苷磷酸化酶的作用，除去磷酸及核糖，產(chǎn)生的嘧啶 堿再進(jìn)一步分解。胞嘧啶脫氨基轉(zhuǎn)變成尿嘧啶。尿嘧啶還原成二氫尿嘧啶，并水解開環(huán)，最終生成NH3, CO2及一丙氨酸。胸腺嘧啶分解成一氨基異丁酸（p-ami no isobutyric aci