循證醫(yī)學(xué)與Meta分析

1、盡可能搜集最大量的各種經(jīng)驗(yàn)事實(shí),并把這些事實(shí)加以比較,然后以最簡(jiǎn)單最全面的命題總結(jié)出來。換句話說,我們必須采用歸納法。 普朗克(德國(guó)物理學(xué)家,18581947)第二十章 循證醫(yī)學(xué)與Meta分析 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是過去半個(gè)世紀(jì)中醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域中的最重要發(fā)展，而未來20年的最重要發(fā)展將是借助Cochrane協(xié)作網(wǎng)傳遞隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。目前的最重大挑戰(zhàn)之一是為一線工作的醫(yī)生提供有用的信息，幫助他們采納證據(jù)和實(shí)施循證醫(yī)學(xué)。第一節(jié) 循證醫(yī)學(xué)簡(jiǎn)介一、循證醫(yī)學(xué)的提出及涵義半個(gè)世紀(jì)前，英國(guó)Sackett教授首先開始了隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，率先把嚴(yán)格的數(shù)理統(tǒng)計(jì)理論應(yīng)用于臨床研究中，此后英國(guó)流行病學(xué)專家Archie

2、Cochrane教授于1979年提出各專業(yè)應(yīng)將所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）資料收集起來進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)（systematic review，SR），并隨著新的試驗(yàn)的出現(xiàn)隨時(shí)更新，為臨床醫(yī)療實(shí)踐提供可靠依據(jù)。這一觀點(diǎn)得到世界醫(yī)學(xué)界的強(qiáng)烈反響，于上世紀(jì)80年代出現(xiàn)了跨國(guó)合作，對(duì)心血管、癌癥、消化道疾病等常見病的療法進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，這些評(píng)價(jià)報(bào)告對(duì)改進(jìn)臨床實(shí)際工作和指導(dǎo)臨床研究課題的方向，產(chǎn)生重大影響，被認(rèn)為是臨床學(xué)發(fā)展史上的一個(gè)重要里程碑，也由此導(dǎo)致了循證醫(yī)學(xué)的誕生。那么什么是循證醫(yī)學(xué)呢？循證醫(yī)學(xué)是以科學(xué)證明的最佳臨床研究為依據(jù)，謹(jǐn)慎、明確和確切地做出醫(yī)療決策。在大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果基礎(chǔ)上，同時(shí)注

3、重結(jié)合醫(yī)生個(gè)人專業(yè)知識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮病人的情況后做出的醫(yī)療決策，目的是更好地解決臨床實(shí)際問題，包括發(fā)病與危險(xiǎn)因素、疾病的早期診斷與提高診斷的準(zhǔn)確性、疾病的正確合理治療與應(yīng)用有療效的措施、疾病預(yù)后的判斷與改善預(yù)后以及提高病人生存質(zhì)量等內(nèi)容。循證醫(yī)學(xué)將試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論應(yīng)用到某個(gè)疾病的治療中，使治療方案更趨合理化。它的最大特點(diǎn)是評(píng)價(jià)治療方式的有效性及安全性時(shí)，以患者的“預(yù)后”為指標(biāo)，進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究。循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐由三部分內(nèi)容組成：第一部分是病人，病人的知識(shí)、態(tài)度、行為及所處的社會(huì)背景對(duì)治療決策是有影響的，因此病人需要參與到治療決策中來；第二部分是醫(yī)生，醫(yī)生面臨著疾病的診斷和治療，要正確診療疾

4、病，除了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和已掌握的醫(yī)學(xué)理論知識(shí)之外，還需要因地制宜地解決病人的疑難問題，不斷地更新知識(shí)以及掌握新技能；第三部分內(nèi)容就是需要發(fā)掘和掌握當(dāng)前研究的最佳證據(jù)。這三部分內(nèi)容的有機(jī)結(jié)合可以取得對(duì)病人診治的最佳效果。二、循證醫(yī)學(xué)的一些特點(diǎn) 循證醫(yī)學(xué)是在臨床實(shí)踐中醫(yī)生對(duì)病人的診治決策，建立在最新、最佳的研究證據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)和病人的選擇三方面恰當(dāng)結(jié)合的基礎(chǔ)上。循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)研究證據(jù)，但其不是片面強(qiáng)調(diào)研究證據(jù)，還需醫(yī)生的豐富實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和病人的主動(dòng)參與。循證醫(yī)學(xué)中所要求的證據(jù)是“最佳研究證據(jù)”，包括關(guān)于診斷、治療、預(yù)后、預(yù)防和康復(fù)護(hù)理等方面的高質(zhì)量臨床研究數(shù)據(jù)和結(jié)論。循證醫(yī)學(xué)的研究證據(jù)可擴(kuò)展到多種研究方法

5、所提供的研究結(jié)論，但人們最為關(guān)注的是由隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究所供的研究證據(jù)。循證醫(yī)學(xué)對(duì)臨床試驗(yàn)中隨機(jī)對(duì)照研究的研究證據(jù)評(píng)價(jià)的要求是：在明確研究對(duì)象的納入條件和排除條件的前提下，有足夠大的樣本，隨機(jī)化分組，并有研究條件齊同的對(duì)照，實(shí)施中遵循盲法原則。循證醫(yī)學(xué)的研究方法往往是多中心大規(guī)模的、前瞻性的并隨機(jī)雙盲的研究，而非傳統(tǒng)的對(duì)藥物療效評(píng)價(jià)的方法，循證醫(yī)學(xué)的研究方法需對(duì)病人進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察，一般多為跨國(guó)、數(shù)十甚至上百家醫(yī)療中心參加的研究，因此可以認(rèn)為所得到的研究結(jié)論更可靠。臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)證據(jù)與循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不完全相同,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)在取舍標(biāo)準(zhǔn)、方法及證據(jù)的社會(huì)含義方面有較大的變化。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(R

6、CT)既是一種臨床研究最佳方法，也是評(píng)判一個(gè)臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)。最佳證據(jù)的來源，包括收集高質(zhì)量的臨床研究成果，對(duì)現(xiàn)代基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究成就、專著和專輯等資料進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)后獲得。 同時(shí)，循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)學(xué)科-臨床流行病學(xué)強(qiáng)調(diào)以人群整體作為研究對(duì)象，而不是以單個(gè)的人，更不是動(dòng)物。因此循證醫(yī)學(xué)認(rèn)為從臨床試驗(yàn)中獲取證據(jù)較動(dòng)物實(shí)驗(yàn)具有更重要的意義。循證醫(yī)學(xué)十分重視治療措施對(duì)于患者的生活質(zhì)量、功能狀態(tài)、病死率和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)的評(píng)價(jià)。它尤其強(qiáng)調(diào)證據(jù)的可靠性，即證據(jù)必然來源于設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、方法科學(xué)、結(jié)論可靠的臨床研究報(bào)告。從隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）中所獲取的證據(jù)，被認(rèn)為真實(shí)性和可靠性是最強(qiáng)的。而對(duì)多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)

7、評(píng)價(jià)和Meta-分析的綜合結(jié)論比單個(gè)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)具有更強(qiáng)的說服力。三、循證醫(yī)學(xué)與Meta分析開展循證醫(yī)學(xué)的一條途徑是對(duì)臨床研究資料進(jìn)行二次分析評(píng)價(jià)，即撰寫系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐者提供最佳研究證據(jù)。在分析評(píng)價(jià)中，一種稱做Meta分析（也稱薈萃分析）的方法可將若干個(gè)單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行綜合分析。在循證醫(yī)學(xué)中臨床研究證據(jù)的論證強(qiáng)度分級(jí)，按其質(zhì)量和可靠程度可分為五級(jí)，其可靠性依次降低。一級(jí)：按照特定病種的特定療法，收集所有質(zhì)量可靠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）后所作的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析。二級(jí)：?jiǎn)蝹€(gè)樣本量足夠的RCT結(jié)果。三級(jí)：設(shè)有對(duì)照組但未用隨機(jī)方法分組。四級(jí)：無對(duì)照的病例觀察。五級(jí)：專

8、家意見。循證醫(yī)學(xué)中，提供最佳研究證據(jù)的方法是撰寫系統(tǒng)評(píng)價(jià)。什么是系統(tǒng)評(píng)價(jià)呢？系統(tǒng)評(píng)價(jià)是循證醫(yī)學(xué)的主要分析方法之一，它是用系統(tǒng)、明確的方法針對(duì)某一特定的臨床問題的相關(guān)研究進(jìn)行鑒定、選擇和嚴(yán)格評(píng)價(jià)，從符合納入的研究中提取并分析資料，得出綜合性的研究結(jié)論。在系統(tǒng)評(píng)價(jià)中如果采用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法對(duì)資料進(jìn)行定量的綜合即為Meta分析，當(dāng)資料不適合作定量合并時(shí)，也可對(duì)資料進(jìn)行定性的綜合，即不用Meta分析的方法，稱為定性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此系統(tǒng)評(píng)價(jià)有定量和定性之分，可見系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析不完全等同，Meta分析強(qiáng)調(diào)對(duì)同一問題的研究結(jié)果進(jìn)行定量的合并分析，但它可以是系統(tǒng)的，也可以是不系統(tǒng)的。在進(jìn)行綜述時(shí)，全面地收

9、集全世界所有已發(fā)表或未發(fā)表的臨床科研結(jié)果與數(shù)據(jù)，篩選出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)者，進(jìn)行Meta分析(一種定量合成的方法)，以得出綜合可靠的結(jié)論稱之為定量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。那么什么是Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)呢？Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)是系統(tǒng)地對(duì)醫(yī)療保健干預(yù)措施的獲益和危險(xiǎn)的可靠證據(jù)進(jìn)行更新的概括，Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)旨在幫助人們?cè)趯?shí)際工作中進(jìn)行決策。其制作是通過Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager(RevMan)軟件進(jìn)行的，在該軟件的手冊(cè)中有一套固定的格式可供系統(tǒng)評(píng)價(jià)者使用。Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)完成后在Cochrane圖書館上發(fā)表。醫(yī)學(xué)實(shí)踐中當(dāng)某種療法的多個(gè)臨床試驗(yàn)顯示療效不一致時(shí)，或

10、當(dāng)單個(gè)的樣本量都偏小不能顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異時(shí)，或當(dāng)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)花費(fèi)太大不可能開展及臨床中計(jì)劃開展新的臨床試驗(yàn)時(shí)，可開展系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究。以往的實(shí)踐證明隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及Meta分析的許多研究結(jié)果，對(duì)改進(jìn)臨床實(shí)踐及指導(dǎo)臨床研究課題的方向，具有重要的臨床指導(dǎo)意義。目前循證醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)展迅速，已日趨廣泛地應(yīng)用于各種臨床科研。系統(tǒng)評(píng)價(jià)的制作成功使人們更確切地了解各種臨床診療方法的應(yīng)用場(chǎng)合及應(yīng)用效果，幫助醫(yī)生決定在不同的病人群體、不同的應(yīng)用背景下如何選擇最佳治療方案。循征醫(yī)學(xué)的內(nèi)容十分豐富，目前研究的領(lǐng)域涵蓋著病因?qū)W、診斷試驗(yàn)、治療性臨床試驗(yàn)、藥物不良反應(yīng)、疾病預(yù)后、臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)、衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估、臨床決策分

11、析等方方面面的研究評(píng)價(jià)。第二節(jié)Meta分析一、Meta分析的含義Meta分析方法是近年來發(fā)展起來的一種分析方法，1976年由Glass命名，最初主要用于心理治療的評(píng)價(jià)。上世紀(jì)80年代后不斷完善，現(xiàn)已廣泛用于臨床研究。Meta分析的定義為對(duì)具有相同目的相互獨(dú)立的多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行定量綜合分析，被稱之為“分析的分析”。它是一種對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行齊性檢驗(yàn)并對(duì)其合并的一種統(tǒng)計(jì)方法。1991年，F(xiàn)leiss和Gross對(duì)其的定義如下：“Meta分析是一類統(tǒng)計(jì)方法，用來比較和綜合針對(duì)同一科學(xué)問題所取得的研究結(jié)果。比較和綜合的結(jié)論是否有意義，取決于這些研究是否滿足特定的條件?！边@一定義不僅明確了Meta分析的目的

12、是比較和綜合多個(gè)同類研究結(jié)果，而且明確指出Meta分析與其它統(tǒng)計(jì)方法一樣，對(duì)資料也有一定要求，而不是不論什么研究的結(jié)果均能進(jìn)行Meta分析。二、發(fā)展概況 19世紀(jì)30年代，人們研究開發(fā)了一些統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)來用于不同研究資料的合并，如Tippett于1931年、Fisher于1932年及Cochran于1937年等均提出合并資料的方法，然而過了相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間后，Meta分析才被引用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究對(duì)干預(yù)效果的評(píng)價(jià)，其中有些例子見于1966年和1977年。Meta分析由Glass1976年首次提出，Thomas C Chalmers 在1982年對(duì)該方法產(chǎn)生了疑慮，而正是Thomas C Chalmers

13、和他的小組提出累積性Meta分析的概念。累積性Meta分析只需將每一項(xiàng)新的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果累加到已知的針對(duì)某病某干預(yù)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)Meta分析結(jié)果中。這也是Cochrane協(xié)作網(wǎng)蘊(yùn)藏的基本理念之一。以此，用戶和醫(yī)療衛(wèi)生提供者能夠以最新的干預(yù)效果對(duì)評(píng)價(jià)不斷地進(jìn)行更新。三、應(yīng)用Meta分析的基本步驟Meta分析本質(zhì)上是一種觀察性研究，包括提出問題，收集文獻(xiàn)、評(píng)價(jià)研究過程和提取分析數(shù)據(jù)，撰寫綜述報(bào)告等基本研究過程。完整的Meta分析研究，應(yīng)包括下面幾個(gè)步驟：（一）提出問題，并制定研究的計(jì)劃。在醫(yī)學(xué)科研中，開展一項(xiàng)研究前均需要做出詳實(shí)的研究計(jì)劃，這樣才能保證科研的質(zhì)量和研究的順利完成。Meta分析同樣需要

14、先做出一份研究設(shè)計(jì)方案。研究方案的首要內(nèi)容是明確研究目的，提出研究問題，此過程即文獻(xiàn)復(fù)習(xí)過程。Meta分析課題一般來自臨床研究或流行病學(xué)研究中的不確定或有爭(zhēng)議的問題，比如一些臨床治療方案的研究結(jié)論不一致，一些預(yù)防干預(yù)措施的收益難以確定，眾說不一；人群研究中對(duì)疾病病因的研究結(jié)論不明確等等，在這種情況下，需對(duì)多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行綜合和評(píng)價(jià)。在研究目的中應(yīng)明確提出研究因素、研究對(duì)象和試驗(yàn)效應(yīng)，利于研究的順利進(jìn)行，也為人們應(yīng)用研究結(jié)果時(shí)提供必要的參考。（二）收集文獻(xiàn) 收集的文獻(xiàn)主要是原始研究文獻(xiàn)。全面系統(tǒng)和完整地收集與研究目的相關(guān)的文獻(xiàn)是Meta分析有別于傳統(tǒng)綜述的重要一點(diǎn)。制定研究計(jì)劃時(shí)就應(yīng)初步確定檢索

15、策略，遺漏文獻(xiàn)可能會(huì)對(duì)結(jié)果的評(píng)價(jià)產(chǎn)生重要影響。收集文獻(xiàn)的方法形式很多，如人工檢索、光盤檢索或互聯(lián)網(wǎng)檢索等。下面是部分常用的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)：1.Medline數(shù)據(jù)庫(kù)：此數(shù)據(jù)庫(kù)是檢索國(guó)外醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的首選檢索工具。Medline數(shù)據(jù)庫(kù)提供了多種檢索入口，特別是可以用規(guī)范化的主題詞進(jìn)行檢索，有著較好的查全率和查準(zhǔn)率。在網(wǎng)上檢索Medline數(shù)據(jù)庫(kù)，其數(shù)據(jù)每周更新，且免費(fèi)使用。還可利用美國(guó)國(guó)立圖書館提供的網(wǎng)絡(luò)檢索系統(tǒng)PubMed網(wǎng)址為：。2.中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBMdisc）：是檢索中國(guó)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)的首選檢索工具。它的檢索方式與Medline數(shù)據(jù)庫(kù)相似。此數(shù)據(jù)庫(kù)存收錄了1980年以來中國(guó)的100多萬(wàn)條醫(yī)學(xué)文

16、獻(xiàn)記錄，但其缺點(diǎn)是更新較慢。3.Cochrane圖書館（Cochrane Library）：是由Cochrane協(xié)作網(wǎng)出版的電子出版物，用于臨床醫(yī)生、臨床科研和教學(xué)工作者、醫(yī)療衛(wèi)生行政部門有關(guān)人員等，其主要包括以下內(nèi)容：(1)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)資料庫(kù)(Cochrane database of systematic review, CDSR)：該庫(kù)收集了各Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)組在統(tǒng)一工作手冊(cè)指導(dǎo)下對(duì)各種健康干預(yù)措施作出的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，包括全文(complete review)和研究方案(protocol)。(2)療效評(píng)價(jià)文摘庫(kù)(database abstracts of reviews o

17、f effectiveness, DARE)：該庫(kù)包括非Cochrane協(xié)作網(wǎng)成員發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)的摘要和目錄。(3)Cochrane臨床對(duì)照試驗(yàn)注冊(cè)資料庫(kù)和Cochrane臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(kù)(CCTR)：資料來源于專業(yè)臨床試驗(yàn)資料庫(kù)和在MEDLINE上被檢索出來的臨床試驗(yàn)報(bào)告，還包括協(xié)作網(wǎng)成員從有關(guān)醫(yī)學(xué)雜志、會(huì)議論文集和其他來源中收集到的臨床試驗(yàn)報(bào)告等。CENTROL資料庫(kù)主要為各Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)組提供所有可能與系統(tǒng)評(píng)價(jià)相關(guān)的研究信息，幫助系統(tǒng)評(píng)價(jià)組檢索有關(guān)研究報(bào)告。除了這些常用的數(shù)據(jù)庫(kù)外，一些醫(yī)學(xué)期刊也提供部分免費(fèi)的全文服務(wù)，如BMJ、JAMA等。手工檢索也常作為數(shù)據(jù)庫(kù)檢索的重要補(bǔ)充

18、。此外，還有很多文獻(xiàn)如專著、會(huì)議論文、學(xué)位論文、政府出版物等，為保證查全，應(yīng)盡可能地收集這些文獻(xiàn)。如果是臨床試驗(yàn)的課題，還應(yīng)考慮向國(guó)內(nèi)外各種臨床試驗(yàn)資料庫(kù)索取資料，特別是這些資料庫(kù)中可能有一些是未發(fā)表的陰性結(jié)果，如果未能檢出，可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚，對(duì)Meta分析的結(jié)論會(huì)產(chǎn)生比較大的影響。 （三）選擇符合納入研究的文獻(xiàn) 首先需確定文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。在制定文獻(xiàn)納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)盡可能減少選擇偏倚，使分析結(jié)果有較好的可重復(fù)性。這些標(biāo)準(zhǔn)的制定需從研究對(duì)象、研究設(shè)計(jì)類型、暴露和干預(yù)措施、研究結(jié)局、研究開展的時(shí)間、發(fā)表的語(yǔ)種及樣本大小、隨訪的年限等方面加以考慮和限定。之后需列出所有檢索的文獻(xiàn)，根據(jù)制

19、定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇和判斷，對(duì)于排除的文獻(xiàn)要說明排除理由及對(duì)總的結(jié)果有無影響。（四）提取納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)信息，制定綜合分析方案。從納入文獻(xiàn)中提取的信息必須是可靠、有效和無偏的，提取的信息應(yīng)包括基本信息、研究特征、結(jié)果測(cè)量等內(nèi)容。為保證數(shù)據(jù)收集的質(zhì)量，最好由兩人以上獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)選擇和資料提取工作。在提取信息時(shí)，應(yīng)考慮效應(yīng)指標(biāo)的選取，在進(jìn)行Meta分析時(shí)，應(yīng)明確對(duì)哪些效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行合并。（五）納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)是對(duì)Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析時(shí)判斷文獻(xiàn)權(quán)重的依據(jù)，可用于考察和解釋研究間的異質(zhì)性及研究結(jié)果的差異。臨床流行病學(xué)的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法包括內(nèi)在的真實(shí)性、外在真實(shí)性和影響

20、結(jié)果解釋的因素等三個(gè)方面。研究的內(nèi)在真實(shí)性是最重要的，主要是考察各個(gè)研究是否存在偏倚及其影響程度，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量高低可以用權(quán)重表示，也可以用量表或評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)分。但目前文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)尚缺乏一個(gè)“金標(biāo)準(zhǔn)”，各種評(píng)分系統(tǒng)有待在實(shí)踐中進(jìn)一步驗(yàn)證和完善。（六）資料的統(tǒng)計(jì)分析 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理是Meta分析最重要的步驟之一，這種定量合并的方式是Meta分析有別于一般意義上的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。統(tǒng)計(jì)分析內(nèi)容主要包括：1. 對(duì)收集到的各項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)。2. 使用目前得到公認(rèn)的隨機(jī)效應(yīng)模型或固定效應(yīng)模型計(jì)算各項(xiàng)研究結(jié)果合并后的指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)量等，如事件發(fā)生率、相對(duì)危險(xiǎn)度/特異危險(xiǎn)度(RR/OR)等，并檢驗(yàn)其結(jié)果是

21、否一致。3. 計(jì)算各種效應(yīng)指標(biāo)的可信區(qū)間。這些內(nèi)容將在下一節(jié)中詳細(xì)述及。（七）結(jié)果分析與討論 Meta分析的結(jié)果常包括各種效應(yīng)指標(biāo)，如標(biāo)準(zhǔn)化的均數(shù)差值、相對(duì)危險(xiǎn)度、相關(guān)系數(shù)、生存率等等。對(duì)Meta分析的結(jié)果，不僅要看其數(shù)值的大小，還需要做更多的分析討論。這些分析討論主要在下面幾個(gè)方面：1.當(dāng)納入的研究存在異質(zhì)性時(shí)，應(yīng)討論異質(zhì)性的來源及其對(duì)效應(yīng)合并值的影響。異質(zhì)性的主要來源有研究納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)不一致，各個(gè)研究的基線水平、干預(yù)措施和結(jié)局變量不同等。對(duì)有明顯異質(zhì)性的研究，如可得到原始資料，可深入討論異質(zhì)性的來源，并采用多重回歸模型進(jìn)行分析。2.討論是否需做亞組分析。3.討論各種偏倚的識(shí)別和控制：在M

22、eta分析的各個(gè)步驟中，均有可能產(chǎn)生偏倚。在看Meta分析結(jié)果時(shí)應(yīng)考慮偏倚的影響。4.對(duì)Meta分析結(jié)果的實(shí)際意義進(jìn)行討論。在報(bào)告Meta分析的結(jié)果時(shí)，應(yīng)結(jié)合研究背景和實(shí)際意義進(jìn)行討論，必要時(shí)可比較大樣本的單獨(dú)研究與Meta分析結(jié)果的一致性。第三節(jié) Meta分析的統(tǒng)計(jì)分析方法及軟件實(shí)現(xiàn)Meta分析根據(jù)效應(yīng)指標(biāo)選擇的不同，可分為對(duì)離散型資料和連續(xù)型資料等的合并計(jì)算。下面結(jié)合軟件分別加以介紹。一、 Meta分析資料合并計(jì)算步驟和分析模型的選擇（一）Meta分析研究資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)合并分析步驟。一般可分為下面幾個(gè)步驟：1.每個(gè)獨(dú)立研究中效應(yīng)指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)量的計(jì)算。2.選擇適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析模型。3.對(duì)各研究進(jìn)行

23、齊性檢驗(yàn)。4.計(jì)算合并效應(yīng)的大小及可信區(qū)間的估計(jì)。5.進(jìn)行合并后效應(yīng)的假設(shè)檢驗(yàn)。（二）Meta分析的原理及模型選擇Meta分析的效應(yīng)合并時(shí)的變異來自于研究?jī)?nèi)的變異和研究間的變異。如果變異主要來自于研究的內(nèi)部，則可選用Meta統(tǒng)計(jì)分析的固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如果變異中研究間的不同所占的比例較大，則需選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。較常用的固定效應(yīng)模型的Meta分析方法有Mantel-Haenszel統(tǒng)計(jì)方法(僅適用于效應(yīng)指標(biāo)為OR)、Peto法和General-Variance-Based統(tǒng)計(jì)方法。固定效應(yīng)模型的統(tǒng)計(jì)方法要求Meta分析中的各個(gè)研究的總體效應(yīng)指標(biāo)(如：兩組均數(shù)的差值等)是相等的，并稱為

24、齊性(Homogeneity)。隨機(jī)模型對(duì)效應(yīng)指標(biāo)沒有齊性要求。有些研究的研究目的是相同的。但由于它們的觀察指標(biāo)往往采用不同的檢測(cè)方法而使各個(gè)研究的結(jié)果無法進(jìn)行直接的比較。因此這些效應(yīng)指標(biāo)通過標(biāo)化后就有可能進(jìn)行比較及進(jìn)行Meta分析。在具體運(yùn)用Meta分析方法可采用下列分析策略：如果各個(gè)研究的效應(yīng)指標(biāo)是齊性的，則選用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)方法：（1）效應(yīng)指標(biāo)為OR，采用MantelHaenszel統(tǒng)計(jì)方法及Peto法。（2）效應(yīng)指標(biāo)為兩個(gè)均數(shù)的差值、兩個(gè)率的差值、回歸系數(shù)、對(duì)數(shù)RR等近似服從正態(tài)分布的效應(yīng)指標(biāo)，則采用General-Variacne-Based方法進(jìn)行Meta統(tǒng)計(jì)分析。如果各個(gè)研究的

25、效應(yīng)指標(biāo)不滿足齊性條件或者研究背景無法用固定效應(yīng)模型解釋，則采用隨機(jī)模型進(jìn)行Meta統(tǒng)計(jì)分析。常用分析方法是D-L法。為了使讀者較容易地掌握Meta分析方法，以下將結(jié)合CHISS軟件的Meta分析操作命令，通過實(shí)例介紹Meta分析步驟和軟件操作以及相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的解釋。二、離散型資料的Meta分析方法及軟件實(shí)現(xiàn)離散型資料的Meta分析方法即研究資料的效應(yīng)指標(biāo)為OR值時(shí)的合并。下面舉例說明。例20-1 為了研究阿斯匹林（Aspirin）預(yù)防心肌梗塞(MI)后死亡的發(fā)生情況，美國(guó)在1976年1988年間進(jìn)行了7個(gè)關(guān)于Aspirin預(yù)防MI后死亡的研究，其結(jié)果見下表20-1，在這些研究中6次研究

26、結(jié)果表明Aspirin組與安慰劑組的MI后死亡率的差別無統(tǒng)計(jì)意義，只有一個(gè)研究的結(jié)果表明Aspirin在預(yù)防MI后死亡有效并且差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?，F(xiàn)根據(jù)表20-1所提供的資料作Meta分析。表20-1 Aspirin預(yù)防心肌梗塞后死亡的研究結(jié)果研究Aspirin組安慰劑組編號(hào)觀察人數(shù)死亡人數(shù)死亡率PE(%)觀察人數(shù)死亡人數(shù)死亡率PC(%)P值 OR*1615497.976246710.740.0940.7202758445.80771648.300.0570.681383210212.2685012614.820.1250.80343173210.093093812.300.3820.80158

27、108510.494065212.810.2290.7986226724610.8522572199.700.2041.13378587157018.288600172020.000.0040.895注：?？梢宰C明：OR>1對(duì)應(yīng)PE>PC；OR<1對(duì)應(yīng)PE<PC；OR=1對(duì)應(yīng)PE=PC。（一）手工計(jì)算步驟本例的具體分析和計(jì)算步驟如下：1.首先將資料改寫為下表： 表20-2 Mantel-Haenszel計(jì)算用表Aspirin組安慰劑組研究編號(hào)死亡人數(shù)(a)存活人數(shù)(b)死亡人數(shù)(c)存活人數(shù)(d)樣本量(n)權(quán)重(w)ORw×OR149566675571239

28、0.03890.71970.02802447146470715290.04120.68080.0280310273012672416820.02050.80290.0165432285382716260.06480.80070.05195857255235412160.03520.79810.028162462021219203845240.00961.13270.010971570701717206880171870.00150.89500.0013合計(jì)0.21160.1647其中括號(hào)中的a,b,c,d,w為統(tǒng)計(jì)計(jì)算公式中所對(duì)應(yīng)的符號(hào)。表中權(quán)重2.計(jì)算Mantel-Haenszel OR:3

29、.OR的齊性檢驗(yàn)H0：各個(gè)研究的總體OR相同H1：各個(gè)研究的總體OR不全相同。OR的齊性檢驗(yàn)在統(tǒng)計(jì)軟件中一般采用Breslow-Day齊性檢驗(yàn)。由于Breslow-Day齊性檢驗(yàn)方法計(jì)算步驟較為復(fù)雜。請(qǐng)另參閱相關(guān)書籍。各個(gè)研究的OR齊性檢驗(yàn)的卡方值為9.95，自由度為6，相應(yīng)的P值=0.1269，設(shè)齊性檢驗(yàn)的檢驗(yàn)水平a=0.1，P >0.1，因此可近似認(rèn)為OR是齊性的。如果OR齊性，則用MantelHaenszel方法計(jì)算總體ORMH的95可信區(qū)間以及檢驗(yàn)H0：總體ORMH1。綜合效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)H0：總體OR1；H1：總體OR¹1設(shè)綜合效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)水平a=0.05，對(duì)應(yīng)的Ma

30、ntelHaenszel卡方=10.82，自由度為1，相應(yīng)的P值=0.0010<0.05，因此可以推斷綜合分析中總體OR不等于1，OR的MantelHaenszel估計(jì)值0.8968，相應(yīng)的95%可信區(qū)間為(0.8405，0.9570)，因此在95%可信程度下推斷綜合分析的總體OR<1(即總體OR<1的概率大于0.95)。4.結(jié)論由于本研究的，因此可以推斷：Aspiring組的死亡率低于安慰劑組的死亡率，并且差別有統(tǒng)計(jì)意義。結(jié)論：服用Aspiring有助于降低心肌梗塞后的死亡率。（二）應(yīng)用CHISS軟件運(yùn)算1. 進(jìn)入數(shù)據(jù)模塊：打開已有數(shù)據(jù)文件b20-1.DBF.點(diǎn)擊 數(shù)據(jù)文件

31、打開數(shù)據(jù)庫(kù)表找到文件名：b20-1.DBF確認(rèn) 2.進(jìn)入評(píng)價(jià)模塊，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算。 點(diǎn)擊 評(píng)價(jià) 評(píng)價(jià)方法Meta分析兩組OR的值合并。在如下的結(jié)構(gòu)中選擇相應(yīng)的變量。 暴露組未暴露組病例：暴露發(fā)生數(shù)病例：未暴露發(fā)生數(shù)對(duì)照：暴露未發(fā)生數(shù)對(duì)照：未暴露未發(fā)生數(shù) 確認(rèn) 3.進(jìn)入結(jié)果模塊，查看結(jié)果。以下內(nèi)容為Peto法計(jì)算結(jié)果：Meta分析，病例-對(duì)照研究OR值的合并與齊性檢驗(yàn)(Peto法)。檢驗(yàn)假設(shè)：H0：總體OR=1; H1: 總體OR1表20-3 Peto法計(jì)算結(jié)果： OR值 標(biāo)準(zhǔn)誤 95%置信區(qū)間固定效應(yīng)模型 合并OR 0.8968 0.0331 0.84050.9570 齊性檢驗(yàn)：卡方=9.968

32、 P=0.126 (P時(shí)，支持隨機(jī)效應(yīng)模型的假定，說明結(jié)果嚴(yán)重不一致；否則，支持固定效應(yīng)模型的假定。)Mantel-Haenszel法計(jì)算結(jié)果：Meta分析，病例-對(duì)照研究OR值的合并與齊性檢驗(yàn)。表20-4 Mantel-Haenszel法計(jì)算結(jié)果 模型：yi=ln(ORi)=i+ei OR值 標(biāo)準(zhǔn)誤 95%置信區(qū)間固定效應(yīng)模型 合并OR 0.8969 0.0331 0.84050.9571 隨機(jī)效應(yīng)模型 合并OR 0.8763 0.0631 0.77430.9917 齊性檢驗(yàn)：卡方=9.946 P=0.127 (P時(shí)，支持隨機(jī)效應(yīng)模型的假定，說明結(jié)果嚴(yán)重不一致；否則，支持固定效應(yīng)模型的假定。

33、)4.結(jié)論：服用Aspiring有助于降低心肌梗塞后的死亡率。例20-2 現(xiàn)有三個(gè)關(guān)于HbsAg與乙肝病的病例對(duì)照研究結(jié)果如下表：試進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。 表20-5 HbsAg與乙肝病的病例對(duì)照研究結(jié)果 研究HBsAg() HBsAg() 病例對(duì)照病例對(duì)照1441712392251221803551014128 解題步驟：1. 進(jìn)入數(shù)據(jù)模塊：打開已有數(shù)據(jù)文件b20-2.DBF.點(diǎn)擊 數(shù)據(jù)文件打開數(shù)據(jù)庫(kù)表找到文件名：b20-2.DBF確認(rèn) 2. 進(jìn)入評(píng)價(jià)模塊，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算 點(diǎn)擊 評(píng)價(jià) 評(píng)價(jià)方法Meta分析兩組OR的值合并 按下列所示選取變量： 暴露組未暴露組病例：暴露發(fā)生數(shù)病例：未暴露發(fā)生數(shù)對(duì)照：暴露

34、未發(fā)生數(shù)對(duì)照：未暴露未發(fā)生數(shù)確認(rèn) 3.進(jìn)入結(jié)果模塊，查看結(jié)果表20-6 病例-對(duì)照研究Meta分析結(jié)果。模型：yi=ln(ORi)=i+ei OR值 標(biāo)準(zhǔn)誤 95%置信區(qū)間 卡方 P值固定效應(yīng)模型 合并OR 14.644 0.252 9.1024.43 20.24 0.000隨機(jī)效應(yīng)模型 合并OR 14.914 0.601 4.6048.40 y-Mean=2.702 Sy2=0.3607 Sy=0.6006 齊性檢驗(yàn)：卡方=11.368 P=0.045 (P時(shí)，支持隨機(jī)效應(yīng)模型的假定，說明結(jié)果嚴(yán)重不一致；否則，支持固定效應(yīng)模型的假定。)4.結(jié)論：綜合分析3個(gè)研究結(jié)果，HbsAg陽(yáng)性發(fā)生乙肝病

35、的危險(xiǎn)性是HbsAg陰性的14.91倍，OR的95可信區(qū)間為（4.6, 48.40）, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 三、連續(xù)型變量資料的Meta分析方法及軟件的實(shí)現(xiàn)主要討論兩均數(shù)差資料的合并。 例20-3：在對(duì)氟與兒童骨發(fā)育關(guān)系的文獻(xiàn)綜合研究中，收集了11份研究結(jié)果，試對(duì)其進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。表20-7 11項(xiàng)研究女童掌骨皮質(zhì)厚度(mm)研究高氟區(qū) 適氟區(qū) 例數(shù)均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差例數(shù)均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差1262.260.32422.330.332552.390.31402.490.323462.500.30502.670.354452.640.26502.900.455452.810.35452.930.366522.950

36、.46553.270.377463.150.39423.480.488453.470.46513.730.549453.630.38453.810.4010423.810.41454.160.4211443.990.56254.180.41解題步驟：1. 進(jìn)入數(shù)據(jù)模塊：打開已有數(shù)據(jù)文件b20-3.DBF.點(diǎn)擊 數(shù)據(jù)文件打開數(shù)據(jù)庫(kù)表找到文件名：b20-3.DBF確認(rèn)2進(jìn)入評(píng)價(jià)模塊 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算 CHISS軟件的實(shí)現(xiàn)：點(diǎn)擊 評(píng)價(jià) 評(píng)價(jià)方法Meta分析兩組均值差值合并 按下列所示選取變量：第一組第二組例數(shù)：試驗(yàn)組例數(shù)例數(shù)：對(duì)照組例數(shù)均數(shù)：試驗(yàn)組均數(shù)均數(shù)：對(duì)照組均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差：試驗(yàn)組標(biāo)準(zhǔn)差標(biāo)準(zhǔn)差：對(duì)照組標(biāo)

37、準(zhǔn)差確認(rèn) 3進(jìn)入結(jié)果模塊，查看結(jié)果表20-8 兩均數(shù)差值的Meta分析 模型：di=(Mean2i-Mean1i)/si = i+ei 例數(shù) 均數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)差 標(biāo)準(zhǔn)誤 95%置信區(qū)間 卡方 P值對(duì)照組均數(shù) 490 3.239 0.720 0.033試驗(yàn)組均數(shù) 491 3.063 0.678 0.031固定效應(yīng)模型 差數(shù) 981 -0.541 0.198 0.065 -0.67-0.41 8.3 0.000隨機(jī)效應(yīng)模型 差數(shù) 981 -0.541 0.198 0.000 -0.54-0.54 總體效應(yīng)方差：0.000 隨機(jī)效應(yīng)方差：0.046 齊性檢驗(yàn)：卡方=9.241 P=0.509 (P時(shí)，支持

38、隨機(jī)效應(yīng)模型的假定，說明結(jié)果嚴(yán)重不一致；否則，支持固定效應(yīng)模型的假定。) 4結(jié)論：綜合分析11份研究結(jié)果，高氟區(qū)比適氟區(qū)兒童掌骨皮質(zhì)厚度平均相差0.541倍的標(biāo)準(zhǔn)差，即0.107mm，均數(shù)差數(shù)的95可信區(qū)間為（0.41, 0.67）, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 例20-4 為了研究某減肥藥的療效，現(xiàn)以身高體重指數(shù)BMI為療效觀察指標(biāo)，為了避免其它的混雜作用，故限定所有研究對(duì)象均為45歲至55歲的健康女性(其它體檢指標(biāo)均正常)。研究問題為：通過一個(gè)療程的治療，該藥物是否能降低45歲至55歲的健康女性的BMI? 表20-9 6個(gè)研究的結(jié)果表所收集研究治療組對(duì)照組兩個(gè)樣本均數(shù)的差值d兩個(gè)樣本均數(shù)差值的標(biāo)準(zhǔn)

39、誤seP值結(jié)果的編號(hào)(No.)均數(shù)(meanE)標(biāo)準(zhǔn)差(SE)樣本量(nE)均數(shù)(meanC)標(biāo)準(zhǔn)差(SC)樣本量(nC)128.03.33029.02.8351.00.7661590.1910225.52.93427.42.7311.90.6946320.0083326.52.73227.52.9311.00.7064720.1615427.83.43329.82.6312.00.7539020.0107527.23.03028.12.932-0.90.7502080.2345628.02.86029.23.150-1.20.5682140.0353在這6個(gè)研究中，研究結(jié)果表明：有3組BMI的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但是另外3組BMI的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此存在較大的爭(zhēng)議，所以有必要通過