胰島素抵抗的藥物治療_百度文庫

1、胰島素抵抗的藥物治療胰島素抵抗(Insulin Resistance,IR是機(jī)體對胰島素作用不敏感現(xiàn)象,表現(xiàn)為胰島素促進(jìn)外周組織肌肉、脂肪攝取和利用葡萄糖以及抑制肝葡萄糖輸出的效應(yīng)減弱,需要分泌更多的胰島素才能代償。目前全世界約有5%的人口存在IR,且隨著社會的發(fā)展,生活水平的提高,IR的發(fā)生率將越來越高。IR是非常重要的病理生理現(xiàn)象,與肥胖、糖尿病、心血管疾病及腫瘤等多種疾病相關(guān)。自20世紀(jì)90年代以來。IR已成為世界醫(yī)學(xué)界關(guān)注的前沿性課題。胰島素抵抗的危害1.胰島素抵抗與高血壓在胰島素抵抗的早期,高胰島素血癥通過影響交感神經(jīng)活動,使心率加快,從而促進(jìn)小動脈增生,使小動脈對升壓物質(zhì)反應(yīng)敏感性

2、增強(qiáng),久而久之就形成了高血壓。2.胰島素抵抗與糖尿病到了胰島素抵抗的晚期,胰島功能衰竭,不能分泌出正常量的胰島素,使得血糖得不到控制,就出現(xiàn)糖尿病,經(jīng)研究證實(shí),胰島素抵抗是2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制。糖尿病出現(xiàn)之后,脂肪代謝紊亂加重,血壓又進(jìn)一步升高。所以說高血壓與糖尿病是互相關(guān)聯(lián)、互相影響的一對患難兄弟,是不能孤立地、彼此分割地進(jìn)行診斷和治療的。高血壓、糖尿病相互推波助瀾,使得人們發(fā)生心肌梗死或腦梗塞的機(jī)率成倍增加。3.胰島素抵抗與肥胖2型糖尿病患者多為肥胖者是眾人周知的事實(shí)。這是因?yàn)?型糖尿病患者的代謝障礙會使胰島素抵抗程度相應(yīng)增加。一般說來,肥胖的人體內(nèi)血脂水平偏高,且多為腹型肥胖(即脂肪

3、堆積以腹部為主,這會促進(jìn)胰島素抵抗,而胰島素抵抗反過來會加重代謝障礙,這就形成了一個惡性循環(huán)。4.胰島素抵抗與高脂血癥存在胰島素抵抗時,肝臟的正常生理活動受到影響,使游離脂肪酸和甘油三酯合成增加。而游離脂肪酸和甘油三酯會降低胰島素敏感性,由此認(rèn)為胰島素抵抗與血脂代謝紊亂密切相關(guān)。5.胰島素抵抗與冠心病越來越多的研究表明,胰島素抵抗是冠心病的危險因素之一。冠心病的發(fā)病機(jī)理證實(shí),胰島素抵抗與血管損傷、脂質(zhì)代謝紊亂都有關(guān)系,這使得冠狀動脈粥樣硬化的機(jī)會大大增加,因而胰島素抵抗患者中冠心病的的發(fā)病率也顯著增加。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,在眾多心血管疾病的危險因素中胰島素抵抗處于核心地位,或者說胰島素抵抗是多種

4、疾病,特別是糖尿病及心血管共同的危險因素,是滋生多種代謝相關(guān)疾病的共同土壤。大量流行病學(xué)資料顯示,胰島素抵抗在糖尿病及心血管疾病發(fā)病之前多年就可存在,常常與肥胖、年齡的增長、高血壓、高脂血癥相伴隨。目前將胰島素抵抗,中心性肥胖,糖耐量降低或糖尿病、高血壓、血脂代謝紊亂等多種疾病的組合,統(tǒng)稱為代謝綜合癥或胰島素抵抗綜合癥。因此,胰島素抵抗是促使糖尿病、高血壓、高血脂等疾病發(fā)展發(fā)生的重要原因。胰島素抵抗綜合征所謂胰島素抵抗綜合征,實(shí)際上應(yīng)該稱作胰島素和高血糖素雙高狀態(tài)綜合癥,簡稱雙高綜合癥(代謝綜合征,其實(shí)“代謝綜合征”是一種比較含糊的代謝概念,隨著胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥機(jī)制的逐步闡明,這

5、一概念可能是不夠恰當(dāng)?shù)? 在尚未完全明確IRS的病理生理基礎(chǔ)前,“綜合征”指的是這一組異常表現(xiàn)之間的相關(guān)性。有人指出,討論胰島素抵抗的多種臨床表現(xiàn),并將這稱為“綜合征”的確會引起學(xué)術(shù)上的爭論。胰島素抵抗綜合征的典型特征:高胰島素血癥和糖耐量減退、血脂紊亂、肥胖、動脈粥樣硬化、凝血功能異常、高尿酸血癥兩個最重要的環(huán)境因素:胰島素抵抗的發(fā)生是由于肥胖和缺乏運(yùn)動所致。只要堅(jiān)持低熱量飲食幾天,即使體重沒有明顯降低,胰島素抵抗也已經(jīng)有了很大程度的改善。吸煙增加危險:吸煙能導(dǎo)致高胰島素血癥,從而增加胰島素抵抗的發(fā)生。胰島素抵抗綜合征評價方法方法一:世界衛(wèi)生組織評價方法世界衛(wèi)生組織(WHO于1998年給出了

6、評價標(biāo)準(zhǔn)。有一種下列異常:1.糖耐量低減;2.2型糖尿病;3.胰島素抵抗。同時合并有下列兩種或兩種以上情況即可判定為胰島素抵抗綜合征:1.高血壓(血壓140/90mmHg;2.高血脂(甘油三酯升高1.7mmol/l或高密度酯蛋白HDL降低:男<0.9mmol/l,女<1.0mmol/l;3.中心性肥胖(腰臀比男>0.9,女>0.85或體重指數(shù)>30kg/;4.尿中有微量白蛋白(尿白蛋白排泄率UAE20g/min或尿白蛋白/肌酐30mg/g。方法二:美國國家膽固醇教育計(jì)劃評價方法2001年,在美國國家膽固醇教育計(jì)劃(NCEP-ATPIII,2001的治療指南中給出了

7、新的胰島素抵抗綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn),新標(biāo)準(zhǔn)相對WHO的標(biāo)準(zhǔn)而言更加嚴(yán)格簡便。只要下列五項(xiàng)指標(biāo)中有三項(xiàng)達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為胰島素抵抗綜合征。1.空腹血糖 110mg/dl;2.血壓130/85mmHg;3.甘油三酯150mg/L;4.高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C:男<40mg/dl,女<50mg/dl;5.男性腹圍>102cm,女性腹圍>88cm。方法三:臨床醫(yī)生評價方法對病人下列6項(xiàng)臨床癥狀進(jìn)行打分:1.(2分高血壓、2型糖尿病、心肌梗死家族史;2.(1分男性脂肪分布(WHR> 0.85;3.(1分高血壓(>140/90mmHg;4.(1分高甘油三酯(>

8、1.9mmol/L;5.(1分高尿酸血癥(>386.8mol/L;6.(1分脂肪肝(-谷氨酰轉(zhuǎn)酞酶>25IU/L、B超密度增加。如果上述6項(xiàng)分?jǐn)?shù)累加總和小于3時基本不懷疑有胰島素抵抗發(fā)生,而大于等于3時就應(yīng)該懷疑患有胰島素抵抗綜合征。如果您是2型糖尿病人或是糖耐量減低病人,即可判斷為胰島素抵抗。對于口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)正常的人,還需要檢測胰島素,若FINS15mU/L則劃入胰島素抵抗,小于該值則不列入而繼續(xù)觀察。方法四:癥狀評價法如果有下面“八個高”中的兩項(xiàng)以上也可以確定為胰島素抵抗綜合征。這“八個高”是:1.高體重(超重或肥胖;2.高血壓;3.高血糖;4.高血脂(血脂異常;5.高血

9、黏稠度;6.高尿酸;7.高脂肪肝發(fā)生率;8.高胰島素血癥。另外,參考Alberti等及國內(nèi)專家們的意見,從臨床及社區(qū)防治的實(shí)際出發(fā),只要存在肥胖(體重指數(shù)27、2型糖尿病、高血糖狀態(tài)、血脂紊亂、高血壓、高胰島素血癥以及動脈粥樣硬化、心腦血管病等情況者,即可按胰島素抵抗進(jìn)行處理。胰島素抵抗的病因主要包括遺傳因素和環(huán)境因素,可以是兩者之一或者是兩者交互作用,往往是兩方面因素都有。遺傳因素指的是對胰島素抵抗的易感性,目前研究的比較多的主要是基因突變(包括胰島素受體、GLUT-4以及胰島素的信號傳導(dǎo)途徑上的任一環(huán)節(jié)因基因突變而發(fā)生障礙,但要注意的是這在II型糖尿病中這畢竟只占少數(shù)(10%以下。各種環(huán)境

10、因素比如運(yùn)動量減少,高脂高熱量飲食,吸煙、肥胖癥等都可以促發(fā)或抑制胰島素抵抗的發(fā)病。1 IR的發(fā)生機(jī)制胰島素抵抗的機(jī)理目前可以將胰島素抵抗的機(jī)理分成以下幾個層面:一是整體組織器官水平,胰島素經(jīng)典靶器官是:肌肉、脂肪以及肝臟,不過現(xiàn)在把血管內(nèi)皮細(xì)胞也作為胰島素敏感的靶器官。胰島素抵抗時,骨骼肌糖的利用減少;脂肪組織則脂解增多,生酮作用增強(qiáng),游離脂肪酸水平增加;肝臟的糖異生作用增強(qiáng),糖分解增多,肝糖元輸出增多;而血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO減少,內(nèi)皮素生成增多。其二是亞細(xì)胞和分子水平的胰島素抵抗,可以把它分成受體前和受體后胰島素抵抗,但這種分類是人為的,實(shí)際上有時往往會交叉。受體前的胰島素抵抗,包括

11、胰島素抗體產(chǎn)生、胰島素分子結(jié)構(gòu)異常、胰島素的降解加速以及胰島素拮抗激素。胰島素抗體可以是自身抗體(比較少見,另外也可以是注射胰島素后產(chǎn)生胰島素抗體,特別在國產(chǎn)的重結(jié)晶胰島素中比較常見,根據(jù)80年代國內(nèi)所做觀察,注射國產(chǎn)的重結(jié)晶胰島素三個月后,約60-90%左右的患者都產(chǎn)生了胰島素抗體。第二是胰島素的分子結(jié)構(gòu)異常,使得胰島素受體無法與之結(jié)合,目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有五、六種之多。另外就是由于胰島素水解酶的活性增高使得胰島素的降解加速,胰島素的作用還沒有發(fā)揮就已經(jīng)破壞了,這在II型糖尿病患者中特別明顯。最后就是胰島素的拮抗激素,這種激素有很多種,如糖皮質(zhì)激素等,目前知道的糖皮質(zhì)激素引起胰島素抵抗的機(jī)理包括糖

12、皮質(zhì)激素可以抑制細(xì)胞分泌胰島素,增加肝糖的異生,抑制肌肉GLUT-4的轉(zhuǎn)位,增加脂肪的分解,使得游離脂肪酸的釋放增多,另外也抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞NO的合成等。胰島素由胰島細(xì)胞分泌,通過與胰島素受體結(jié)合,經(jīng)過一系列的磷酸化過程,產(chǎn)生重要的生物學(xué)效應(yīng)。胰島素的分泌受血糖、氨基酸或蛋白質(zhì)、脂肪的攝入、神經(jīng)及體液等多種因素影響。1988年Revean首先描述了x綜合征,對IR的認(rèn)識起到了里程碑的作用。IR形成機(jī)制較為復(fù)雜,胰島素在其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中,胰島素受體、胰島素受體底物及磷酸肌醇-3激酶(P13K、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子(GLUT、葡萄糖激酶(GSK等結(jié)構(gòu)變化或活性改變均可導(dǎo)致IR。胰島素基因的突變,胰島素受

13、體基因點(diǎn)突變或片段缺失多為先天性。研究表明,肥胖、脂源性TNF-增加以及游離脂肪酸增高等是形成IR 的重要條件。此外IR形成還與年齡、妊娠、應(yīng)激、吸煙、藥物、遺傳、交感張力、病理狀態(tài)等有關(guān)。多數(shù)研究指出胰島素受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損是IR的重要機(jī)制。已明確有兩條通路在胰島素受體后磷酸化過程中起關(guān)鍵作用,即絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK途徑和磷酸肌醇-3蛋白激酶(AKT途徑。MAPK主要影響細(xì)胞的增殖與凋亡,而磷酸肌醇-3蛋白激酶活性降低可導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子膜轉(zhuǎn)位減少,也能降低葡萄糖激酶活性,從而使細(xì)胞利用葡萄糖減少。葡萄糖等還原糖類與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸的氨基端發(fā)生非酶促反應(yīng),以共價鍵結(jié)合,即蛋白質(zhì)非

14、酶糖基化(簡稱糖基化,先形成不穩(wěn)定的酮亞胺,繼而形成穩(wěn)定的酮胺,最終在體內(nèi)廣泛存在且緩慢地形成糖基化終產(chǎn)物(AGE。糖基化終產(chǎn)物的積累以及與其受體結(jié)合產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng),如發(fā)生交聯(lián)、褐色變,誘發(fā)糖尿病晚期并發(fā)癥、動脈硬化和機(jī)體老化等疾病,亦是IR產(chǎn)生及惡化的另一主要機(jī)制。受體水平的胰島素抵抗第一類為胰島素受體基因突變,即其胰島素受體的合成障礙。第二類就是胰島素受體向質(zhì)膜移位有問題。第三類為與胰島素的結(jié)合有問題。第四類為基因突變導(dǎo)致跨膜信號傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙。第五類就是胰島素受體的再生障礙等。此外,還有受體后胰島素抵抗受體后胰島素抵抗則更加復(fù)雜如細(xì)胞功能缺陷,胰島細(xì)胞數(shù)量減少,從而導(dǎo)致胰島素的分泌量

15、減少。2 IR的藥物治療降糖易,根治難。不僅是每個糖尿病人的切身體驗(yàn),也使廣大臨床醫(yī)生深感頭痛。胰島素抵抗的根本原因是人體內(nèi)胰島素的接收器出現(xiàn)了問題,所以如果不徹底修復(fù)胰島素的接收器,而單純的刺激胰島素的分泌,是無法從根本上治療胰島素抵抗的。除傳統(tǒng)減輕體重、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu),限制熱量攝入,增加體力鍛煉等外,使用藥物是改善與治療IR的重要手段。包括1增加胰島素的敏感性;2 保護(hù)細(xì)胞功能;3 預(yù)防動脈粥樣硬化形成;4 改善血管內(nèi)皮功能;5 預(yù)防血栓。2.1 降糖藥2.1.1 口服降糖藥磺脲類通過抑制KATP,刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素和提高外周組織細(xì)胞對胰島素的敏感性。第2代磺脲類藥物中格列本脲、格列吡嗪

16、等屬長效制劑,可以增加病人用藥的依從性。糖適平不經(jīng)腎臟排泄,是輕度腎損害患者的首選藥物。雙胍類藥物為一種不刺激胰島素分泌的增敏劑,能提高胰島素與其受體的結(jié)合力并增強(qiáng)受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用,增強(qiáng)外周組織對胰島素介導(dǎo)的葡萄糖的利用,促進(jìn)細(xì)胞對葡萄糖的無氧酵解,抑制糖異生,延緩及減少小腸葡萄糖的吸收,同時還可抑制病人食欲,改善脂質(zhì)代謝及具有血管保護(hù)作用,從而達(dá)到防治心血管并發(fā)癥的目的。二甲雙胍是目前應(yīng)用最廣泛的,可改善胰島素敏感性并降低空腹血糖和餐后血糖,在改善IR的同時,還伴有降血壓的作用。為肥胖病人的一線治療藥或高胰島素血癥的2型糖尿病患者的首選藥物。2.1.2胰島素降解抑制藥氯喹和羥基氯喹能明顯改

17、善2型糖尿病患者的糖、脂代謝紊亂和胰島素敏感性,其作用機(jī)制可能與抑制患者的胰島素酶基因表達(dá)從而降低胰島素降解速度有關(guān)。2.2降壓藥有學(xué)者認(rèn)為對IR的影響是評價降壓藥優(yōu)劣的一項(xiàng)重要指標(biāo)。在高血壓治療中,不能僅僅滿足于將血壓降至理想水平或減少藥物對代謝干擾等副作用,應(yīng)充分重視藥物對胰島素水平、IR的影響,合理選擇降壓藥。2.2.1血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥(ACEI及血管緊張素受體拮抗藥卡托普利能增加靶器官對胰島素的敏感性,在穩(wěn)定降壓的同時,能明顯改善IR。其機(jī)制尚不明,可能與擴(kuò)張血管、改善肝臟及外周組織對胰島素的敏感性有關(guān)。ACEI所致胰島素敏感性的提高與甘油三酯水平的下降是平行的。氯沙坦等沙坦類藥

18、物不僅臨床降壓作用肯定,副作用少,耐受性良好,并且可以降低胰島素水平,改善IR。因此,這類藥物可作為2型糖尿病合并高血壓、冠心病、充血性心力衰竭或糖尿病性腎病患者的首選藥物。2.2.2鈣通道阻滯藥長效鈣通道阻滯藥,不但能有效降壓,還能降低餐后2 h血糖及血胰島素水平,提高組織對胰島素的敏感性,改善IR,并可糾正糖、脂肪代謝紊亂,阻止動脈粥樣硬化。其作用機(jī)制可能通過擴(kuò)張血管,增加組織的血流量,提高受體對胰島素的敏感性,從而改善周圍組織對葡萄糖的利用。2.2.3腎上腺素受體阻滯藥研究發(fā)現(xiàn),長期應(yīng)用該類藥物,對脂質(zhì)代謝具有益影響,而對糖代謝卻無不良影響,并可改善組織對胰島素的敏感性。選擇性a1受體阻

19、滯藥,以哌唑嗪為代表,其優(yōu)點(diǎn)是不干擾甚至可改善脂肪代謝和糖耐量,降壓效能較高,可提高機(jī)體胰島素敏感性,降低IR。小劑量受體阻滯藥配合限制熱卡攝入可以降低高胰島素血癥,但偏大劑量則可導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂,并且加重高胰島素血癥和IR。有學(xué)者報道,伴有2興奮的新型阻滯藥地維洛爾具有改善IR的作用,其機(jī)制可能是減少肝臟的葡萄糖生成和輸出,促進(jìn)周圍組織對葡萄糖攝取,擴(kuò)張外周血管,增加肌肉供血供氧,從而提高糖代謝率及胰島素敏感性。2.3脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)藥2.3.1減少脂質(zhì)合成類調(diào)脂藥貝特類藥物促進(jìn)脂肪酸從周圍組織進(jìn)入肝臟,增加肝臟對脂肪酸的氧化,從而減輕肌肉組織中脂肪酸的分解,提高胰島素刺激下葡萄糖消耗,緩解IR

20、。2.3.2他汀類調(diào)脂藥他汀類藥物不僅可以改善脂代謝紊亂,而且能提高胰島素敏感性。研究表明,普伐他汀、西立伐他汀在治療高膽固醇血癥或混合性高脂血癥患者時,在調(diào)脂作用的同時可降低血小板的活性,從而改善IR。2.4胰島素增敏藥2.4.1 非噻唑烷二酮類藥物有報道服用右旋肌醇,可補(bǔ)充外源性介質(zhì),從而改善胰島素敏感性。N-乙酰半胱氨酸也可增加外周胰島素敏感性。2.4.2噻唑烷二酮類藥物(TZDs 為過氧化酶體增殖活化受體(PPAR的激動劑,直接增加胰島素敏感性,包括噻格列酮、羅格列酮、吡格列酮等。曲格列酮是首個TZDs,由于肝毒性較大,并有導(dǎo)致死亡的病例報道,于1997年和2000年相繼在英國、美國和

21、日本被撤市。羅格列酮能減少基礎(chǔ)肝糖產(chǎn)生,提高靶細(xì)胞對胰島素的敏感性,且增強(qiáng)胰島素對肝糖產(chǎn)生的抑制作用,不增加體重或誘發(fā)低血糖,適合肥胖且有IR的糖尿病患者。羅格列酮對高脂喂養(yǎng)的IR模型動物有降低游離脂肪酸、改善胰島素敏感性的作用,其增敏作用可能與UCPs基因表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)。過氧化酶體增殖活化受體(PPARs屬于核激素受體超家族,是一種核受體轉(zhuǎn)錄因子,它包括三個亞型PPAR, PPAR(又稱為PPAR 和PPAR。其中PPAR和PPAR與NAFLD有關(guān),它們控制著與脂質(zhì)代謝有關(guān)的若干種基因,包括脂肪酸的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn),細(xì)胞內(nèi)結(jié)合、儲存和分解(氧化和w氧化。因此PPAR和PPAR被作為治療非酒精性脂肪肝

22、、糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂、胰島素抵抗的分子靶點(diǎn)。White 等卻發(fā)現(xiàn)大劑量的PPAR激動劑和PPAR激動劑有致肝細(xì)胞癌的作用?？梢?經(jīng)典的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)可以用于研究藥物對肝臟代謝途徑的影響,比較不同藥物的治療效果,為開發(fā)新藥,選擇效果更好、毒性更低的藥物提供依據(jù)。2.5煙酸誘導(dǎo)劑游離脂肪酸釋放劑通過葡萄糖一脂肪酸循環(huán)抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用,使IR進(jìn)一步加重。Zucker大鼠皮下注射煙酸誘導(dǎo)劑過氧化釩煙酸絡(luò)合物可減輕高胰島素血癥,降低空腹血糖,提高胰島素的敏感性,緩解IR 。2.6減肥藥2.6.1 食欲抑制藥西布曲明不僅抑制去甲腎上腺素和5.羥色胺的再攝取,降低食欲,還可興奮3受體,促進(jìn)脂肪和糖代謝,增加胰島素受體的敏感性,也適用于患有糖尿病的肥胖患者。2.6.2 激動劑通常認(rèn)為促進(jìn)糖原分解的腎上腺受體主要是2受體,而1受體的作用是引起脂肪分解。3受體存在于褐色脂肪組織,受體激動劑(CL316243,CGPl2177等促進(jìn)褐色脂肪的產(chǎn)熱過程。2.7 a-葡萄糖苷酶抑制藥代表藥物有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等,研究顯示,此類藥物具有改善IR的作用,其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。2.8糖基化終產(chǎn)物抑制藥抑制AGE合成,清除AGE的化