遺傳性痙攣性截癱

1、遺傳性痙攣性截癱遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia, HSP)是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性變性疾病，病理改變主要在脊髓中雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束的軸索變性和(或)脫髓鞘，以胸段最重。臨床表現(xiàn)為雙下肢肌X力增高，腱反射活躍亢進，病理反射陽性，呈剪刀步態(tài)。許多學(xué)者認為HSP也屬于遺傳性共濟失調(diào)疾病(IAs)的X疇。由Lorrain(1898)將之定為獨立疾病單元，故也稱 為210 /10萬人口，約占遺傳性共濟失調(diào)的Seeligmuller(1876)首 報, strumpell(1880)和 Striampell-Lorrain病。流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)病率 25%，是遺傳性共濟

2、失調(diào)中較多見的類型。目錄遺傳形式遺傳學(xué)和發(fā)病機制病理臨床表現(xiàn)HSP分型1、單純型HSP2、復(fù)雜型HSPHSP伴黃斑變性Kjellin綜合征HSP伴早老性癡呆Mast綜合征HSP伴精神發(fā)育遲滯或癡呆HSP伴遠端肌萎縮Tyorer綜合征HSP伴視神經(jīng)萎縮Behr綜合征HSP伴多發(fā)性神經(jīng)病Charlevoix Sage unay 綜合征輔助檢查診斷鑒別診斷治療預(yù)防遺傳形式遺傳學(xué)和發(fā)病機制 病理臨床表現(xiàn)HSP分型1、單純型HSP2、復(fù)雜型HSPHSP伴黃斑變性Kjellin綜合征HSP伴早老性癡呆Mast綜合征HSP伴精神發(fā)育遲滯或癡呆HSP伴遠端肌萎縮Tyorer綜合征HSP伴視神經(jīng)萎縮Behr綜合

3、征HSP伴多發(fā)性神經(jīng)病Charlevoix Sage unay 綜合征輔助檢查診斷鑒別診斷治療預(yù)防展開編輯本段遺傳形式國內(nèi)外研究報道，HSP的遺傳形式可呈常染色體顯性遺傳(AD)和常染色體隱性遺傳(AR)，少見X-連鎖隱性遺傳(XR)，散發(fā)病例也不少見。國內(nèi)學(xué)者總結(jié)國內(nèi)文獻報道的HSP(共117個家系，435例患者)的遺傳特點，發(fā)現(xiàn)常染色體顯性、常染色體隱性、X-連鎖隱性遺傳分別為41、13、2個家系，約占HSP的35.04%、11.11%、1.71%，與國外報道遺傳形式根 本一致。遺傳性痙攣性截癱是一種比擬少見的家族遺傳性變性病，最常見為常染色體顯性遺傳、也有常染色體隱性遺傳與x鏈鎖遺傳。以

4、慢性進性無力與慢性痙攣性下肢癱瘓為特征。發(fā)病機制至今仍不清楚。編輯本段遺傳學(xué)和發(fā)病機制HSP有明顯的遺傳異質(zhì)性，目前分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HSP的基因分型至少有16型，已有4型疾病基因被克隆。16型分別為：X-連鎖隱性遺傳(XR)3型，分別是HSP -1，定 位于Xq28，疾病基因已克隆，為神經(jīng)細胞粘附分子L1基因，即LICAM基因；HSP-2定位于Xq22，疾病基因已克隆，為髓鞘蛋白脂蛋白基因，即PLP基因；HSP -16定位于Xqll。常染色體顯性遺傳 (AD)8型，分別是HSP -3A定位于14q11.2q24.3 ;HSP -4定位于2p22 21,疾病基因為痙攣蛋白基因(Spastin

5、基因);HSP-6定位于15q11.1; HSP -8定位于8q23q24; HSP-9 定位于 10q23.3q24.1; HSP-10 定位于 12q13; HSP-12 定位于 19q13; HSP-13 定位于2q24; HSP-17定位于Ilql2。常染色體隱性遺傳 (AR)5型，分別是HSP-5A定位于 8q1213; HSP-5B尚未定位；HSP-7定位于16q24.3，疾病基因為截癱蛋白基因(Paraplegin基因);HSP-11 定位于 15q13q15; HSP-14 定位于 3q27q28; HSP-15 定位于 14q。 L1CAM基因編碼的神經(jīng)細胞粘附分子L1是粘附

6、分子免疫球蛋白G超家族中的一員，主要在神經(jīng)細胞中表達，與神經(jīng)元一神經(jīng)元粘附以與其他一些重要的神經(jīng)元相互作用有關(guān)。Jouet等(1994)，在HSP-1研究中發(fā)現(xiàn)了 LICAM基因突變與HSP-1發(fā)病相關(guān)，突變形式可表現(xiàn)為 錯義突變、無義突變與缺失突變。另外， LICAM 基因突變還可引起 X-連鎖的MASA綜合 征(Mental Retardation , Aphasia Shuffling gait , Adducted Thumb Syndrome)、X-連鎖的腦積水 與X-連鎖的胼胝體發(fā)育不全。因此，我們稱這4種病為等位基因病(allelic diseases)。由于這4種病的臨床特征顯

7、示有相當(dāng)大的重疊，以胼胝體發(fā)育不全(corpus callosum hypoplasia)、精神發(fā)育遲滯(mental retardation)、拇指內(nèi)收(Adducted thumbs)、遺傳性痙攣性截癱 (hereditary spastic paraplegia)和腦積水(Hydrocephalus)為特征，最近將這些疾病概括在一起，命名為 CRASH綜合征。髓鞘蛋白脂蛋白(PLP)基因編碼兩個主要髓鞘蛋白：PLP與其異構(gòu)體DM20蛋白。PLP的mRNA特異性表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(S)組織，而DM20的mRNA可見于S、心臟與其他組織。PLP約占S髓鞘總蛋白含量的 50%，其生物功能主要是

8、在髓鞘形成與 保持功能結(jié)構(gòu)中發(fā)揮作用。Saugier-Veber等(1994)突變分析研究發(fā)現(xiàn)在HSP-2患者有PLP基因突變，確定 PLP基因是 HSP-2的疾病基因。有趣的是PLP基因突變還與佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease, PMD)發(fā)病有關(guān)。因此， HSP-2和PMD也為等位基因病。已 發(fā)現(xiàn)PLP基因突變有30余種，點突變約占突變的15%20%，常見于HSP-2;重復(fù)突變多見于PMD。 Hazan等(1999)研究發(fā)現(xiàn)Spastin基因突變引起 HSP-4。Spastin是一種氨基 酸ATP酶(Amino Acid ATPase, AAA)蛋白家族的一

9、個成員。HSP-4廣泛表達于人類成人與胎兒組織，定位于核中，與26S蛋白酶同源，可能與核蛋白生物功能和聚集有關(guān)。到目前為止，40%50%HSP-4被發(fā)現(xiàn)有spastin基因的突變，約有 39種，包括11種錯義突變、6 種無義突變、10種剪接位點突變、8種小缺失突變、3發(fā)病遺傳家族圖(2X)種插入突變和1種大缺失突變等。Ciorgio Lasari等(1998)在HSP-7病人中發(fā)現(xiàn)了 Paraplegin基因的一種9.5kb缺失的雜合突變，另外他們還發(fā)現(xiàn)了兩種移碼突變，導(dǎo)致截短的 Paraplegin蛋白的產(chǎn)生，確定paraplegin基因是HSP-7的疾病基因。Paraplegin是一種線粒

10、體金屬蛋白酶，與酵母線粒體ATP酶高度同源，轉(zhuǎn)染的 Cos-7細胞免疫熒光分析和體外線粒體表達實驗明確，Paraplegin蛋白存在于線粒體內(nèi)膜，它有線粒體膜內(nèi)蛋白水解作用，分子伴侶(chaperone)樣活性，線粒體蛋白翻譯后的裝配，多肽鏈的錯誤折疊或翻譯 等功能有關(guān)。在有Paraplegin突變的兩個病人的肌活檢分析中發(fā)現(xiàn)存在典型的線粒體氧化磷 酸化缺陷，提示此缺陷可能是HSP-7型疾病神經(jīng)變性的一種發(fā)病機制。編輯本段病理根本的病理形態(tài)改變主要是雙側(cè)皮質(zhì)脊髓側(cè)束的軸索變性和脫髓鞘，以胸段最重；皮質(zhì)脊髓前束脫髓鞘往往不很嚴重；雙側(cè)脊髓小腦束和薄束也有脫髓鞘改變。此外，前角細胞、 巨錐體細胞、

11、基底節(jié)、腦干、小腦、視神經(jīng)等也可有病理改變。Behan和Maia兩次尸檢研究后認為在脊髓中上行和下行長束遠端的軸索變性是HSP的特征性表現(xiàn)，最近在有paraptegin基因突變的HSP病人的股四頭肌肌肉活檢時發(fā)現(xiàn)有破碎紅纖維(RRF)與細胞色素C氧化酶(COX)陰性纖維，這顯示有線粒體功能異常。至于線 病理圖片(4X)粒體異常僅僅與 HSP-7有關(guān)還是在其他基因型HSP中都存在仍不清楚。目前僅有少量病理研究，可見脊髓的皮質(zhì)脊髓側(cè)束變性，胸髓較重，皮質(zhì)脊髓前束、脊髓小腦束、薄束有不同程度病變，脊髓前角、基底節(jié)、小腦、腦干、視神經(jīng)也受累。Paraplegin基因突變所致SPG7患者肌活檢可發(fā)現(xiàn)蓬毛

12、樣紅纖維 RRF。編輯本段臨床表現(xiàn)HSP的發(fā)病年齡多見于兒童期或青春期，但也可見于其他年齡段。男性略多于女性。常有陽性遺傳家族史。臨床表現(xiàn)為緩慢進展的雙下肢痙攣性肌無力，肌X力增高，腱反射活躍亢進，膝、踝陣攣，病理征陽性，呈剪刀樣步態(tài)等?？砂橛幸暽窠?jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變 性、錐體外系癥狀、小腦性共濟失調(diào)、感覺障礙、癡呆、精神發(fā)育遲滯、耳聾、肌萎縮、自 主神經(jīng)功能障礙等。還可有弓形足畸形。局部HSP家族有遺傳早現(xiàn)(Anticipation)現(xiàn)象。編輯本段HSP分型Harding(1984)的分型方法為大多數(shù)學(xué)者承受。Harding按臨床表現(xiàn)分為兩型：1、單純型HSP是臨床最常見的 HSP。主要表現(xiàn)

13、為痙攣性截癱，也有遺傳異質(zhì)性，呈常染色體顯性遺傳，或常染色體隱性遺傳，病理改變主要在脊髓錐體束變性，而脊髓小腦束、后索改變不明顯。顯性遺傳的HSP又按年齡分為早發(fā)型和晚發(fā)型。早發(fā)型最多見，常于35歲前發(fā)病，這型HSP患者行走較遲，雙下肢僵硬，不靈活，痙攣性癱瘓，腱反射亢進、膝踝陣攣陽性， 病理征陽性。雙上肢可有輕微手指活動不靈活，腱反射活躍，深感覺障礙隨病程進展而越來越明顯。括約肌障礙和弓形足也可見。晚發(fā)型患者常于4065歲出現(xiàn)行走困難，臨床表現(xiàn)類似早發(fā)型，但雙下肢肌無力、深感覺障礙、括約肌障礙更常見。2、復(fù)雜型HSP臨床上較少見，除痙攣性截癱表現(xiàn)外，常伴有脊髓病損外的伴發(fā)癥狀體征，遺傳異質(zhì)性

14、更明顯。Fergus。n-Critchley綜合征：臨床特點是中年起病，四肢錐體束征，踝反射減弱或消失，其他腱反射亢進。四肢協(xié)調(diào)障礙，深感覺略減退。眼部癥狀主要是眼球震顫，側(cè) 向與垂直注視受限，假性眼肌麻痹。錐體外系損害表現(xiàn)四肢僵硬，不自主運動，面部表情少，可有前沖步態(tài)。呈常染色體顯性遺傳。HSP伴黃斑變性Kjellin綜合征于20歲左右開始發(fā)生痙攣性截癱，伴小腦性構(gòu)音障礙，精神運動發(fā)育遲滯，視網(wǎng)膜色 素變性。呈常染色體隱性遺傳。HSP伴早老性癡呆Mast綜合征起病于20歲左右，痙攣性截癱，伴有構(gòu)音障礙，癡呆，手足徐動癥。呈常染色體隱性 遺傳。痙攣性無力伴雙手和腿部小肌肉進展性萎縮、精神發(fā)育遲

15、滯和中心性視網(wǎng)膜變性等；合并眼肌麻痹稱為 Barnard Scholz綜合征。HSP伴精神發(fā)育遲滯或癡呆又稱魚鱗癬樣紅痙攣樣截癱精神發(fā)育遲滯Siogre n-Larsson綜合征：幼兒期發(fā)病或生后不久出現(xiàn)頸、腋窩、肘窩、下腹部與腹股溝等皮膚彌漫性潮紅和增厚，隨后皮膚角化脫屑，呈暗紅色鱗癬，痙攣性截癱或四肢癱下肢重，常伴假性球麻痹、癲癇大發(fā)作或小發(fā)作、手足徐動、輕至重度精神發(fā)育遲滯等；1/3的病例視網(wǎng)膜黃斑色素變性導(dǎo)致視力，可見視神經(jīng)萎縮或?qū)徤窠?jīng)炎，但不失明；患兒身材矮小，牙釉質(zhì)發(fā)育不全，指趾生長不整 齊。預(yù)后不良，多在發(fā)病不久死亡，罕有存活至兒童期。呈常染色體隱性遺傳。HSP伴遠端肌萎縮Tyo

16、rer綜合征于兒童早期起病，主要表現(xiàn)為痙攣性截癱，假性球麻痹，伴有遠端肌萎縮、身材短小， 輕度小腦癥狀，手指徐動和耳聾等，局部病例不自主苦笑，構(gòu)音障礙，到2030歲不能走路。呈常染色體隱性遺傳。HSP伴錐體外系體征：如靜止震顫、帕金森樣肌強直、肌X力減低性舌運動和受阻徐動癥等，最常見帕金森綜合征樣痙攣無力和錐體束征。HSP伴視神經(jīng)萎縮Behr綜合征通常合并小腦體征也稱為視神經(jīng)萎縮-共濟失調(diào)綜合征，為常染色體隱性遺傳。10歲前逐漸出現(xiàn)視力下降，眼底視乳頭顳側(cè)蒼白，乳頭黃斑束萎縮，合并雙下肢痙攣、腭裂、言 語不清、遠端肌萎縮、畸形足、共濟失調(diào)和腦積水等。完全型常于20歲前死亡，頓挫型壽命可正常，僅

17、視力輕度下降。HSP伴多發(fā)性神經(jīng)病表現(xiàn)感覺運動性多發(fā)性神經(jīng)皮質(zhì)脊髓束病變體征，兒童或青少年期起病， 至成年早期不能行走時病變才停止進展。腓腸神經(jīng)活檢呈典型增生性多發(fā)性神經(jīng)病?；蛞蛩夭±硌芯?（3X）Charlevoix Sageu nay綜合征多在幼兒發(fā)病，表現(xiàn)痙攣性截癱、共濟失調(diào)、智力低下、二尖瓣脫垂、雙手肌萎縮和尿 失禁等。編輯本段輔助檢查1 誘發(fā)電位 下肢體感誘發(fā)電位（SEPs）顯示后索神經(jīng)纖維傳導(dǎo)速度減慢。皮質(zhì)運動誘發(fā) 電位顯示皮質(zhì)脊髓束傳導(dǎo)速度顯著下降。相比而言，上肢誘發(fā)電位卻是正常的，或僅顯示輕度的傳導(dǎo)速度減慢。2 肌電圖 可發(fā)現(xiàn)失神經(jīng)改變，但周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。3. MRI頭

18、顱MRI 般無異常，但某些病例可表現(xiàn)胼胝體發(fā)育不良，大腦、小腦萎縮。頸 段或胸段脊髓MRI可顯示脊髓萎縮。編輯本段診斷根據(jù)家族史，兒童期少數(shù) 20 30歲發(fā)病，緩慢進展性雙下肢痙攣性截癱，剪刀步 態(tài)，伴視神經(jīng)萎縮、錐體外系癥狀、共濟失調(diào)、肌萎縮、癡呆和皮膚病變等進展診斷。HSP的診斷主要基于臨床癥狀體征，陽性家族史，并排除其他疾病。因此，HSP的鑒別診斷很重要，特別是對臨床特征不典型與沒有一樣疾病家族史的患者。目前，基因診斷已成為可能，但只限于已克隆的 5型疾病基因的突變檢測。肌活檢有助于HSP-7型的診斷。編輯本段鑒別診斷頸椎病常有上肢受累，神經(jīng)根性疼痛，頸椎X線片與MRI示頸椎骨質(zhì)增生。多發(fā)性硬化有緩解與復(fù)發(fā)的病史，視神經(jīng)炎，MRI示腦部脫髓鞘改變。肌萎縮側(cè)索硬化有上肢肌萎縮，肌束震顫，肌電圖示巨大電位改變。Arnold-chiari畸