亞低溫在急性呼吸窘迫綜合癥治療中的應用

1、亞低溫在急性呼吸窘迫綜合癥治療中的應用    <        自1967年Ashbaugh首次描述急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）以來，國內 外對其流行病學和發(fā)病機制的研究取得了很大的進展。由于ARDS病因多樣，發(fā)病機制尚未完 全闡明，病理生理變化廣泛而復雜，因此至今尚無特效的治療方法，只是根據(jù)其病理生理改 變和臨床癥狀進行針對性或支持性的治療。目前認為，多器官功能障礙綜合征（MODS）是全身 炎癥反應綜合征（SIRS）、代償性抗炎反應綜合征（CARS）或混合性抗炎反應

2、綜合征（MARS）發(fā)展 的結果。而ARDS實際上就是MODS在肺部的表現(xiàn)，在此過程中，過度炎癥反應激活大量效應細 胞，并釋放炎性介質參與了肺損傷。將亞低溫用于ARDS防治方面的研究還處于起步階段，但已經(jīng)顯示出其可能具有的誘人前景。 1 ARDS病理生理ARDS發(fā)病機制錯綜復雜，但病變主要分為兩大部分。呼吸功能障礙：ARDS患者肺泡-毛細血管間隙水腫，氣體交換功能障礙，同時殘存的有通氣功能的肺泡大大減少。這 不但造成機體缺氧，而且為了維持必須的氣體交換，還帶來了與呼吸機有關的肺損傷。肺 部的炎癥反應：細胞因子大量釋放，并通過扳機樣作用觸發(fā)炎癥介質的瀑布樣級聯(lián)反 應。巨噬細胞產(chǎn)生氧自由基、溶酶體酶

3、等損傷血管內皮細胞和肺泡上皮細胞，而且還產(chǎn)生 細胞因子，促使大量中性粒細胞（PMN）向肺組織微血管內聚集?；罨腜MN黏附在血管內皮細 胞表面，并引起呼吸爆發(fā)，釋放氧自由基、蛋白溶解酶、花生四烯酸代謝產(chǎn)物等損傷肺血管 內皮細胞，還可通過誘導釋放炎性介質，激活補體、凝血和纖溶系統(tǒng)等。此外，凝血和纖溶 功能紊亂致微栓子形成，通過多種機制引起肺泡毛細血管損傷，肺毛細血管通透性增加，肺 泡上皮細胞和肺血管內皮細胞凋亡也參與ARDS的發(fā)病。2 亞低溫抗炎機制亞低溫保護作用并不僅限于降低機體代謝，還通過多種機制減輕缺血-再灌注或 創(chuàng)傷后的繼發(fā)性損傷，如氧供需失衡、氧化反應、細胞凋亡、興奮性氨基酸釋放、腦水

4、腫、 血-腦脊液屏障受損、白三烯生成、顱內高壓、炎性因子釋放以及PMN聚集等 1。目前在低溫保護作用機制方面已經(jīng)進行了大量廣泛而深入的研究，這些成果加 深了我們對低溫保護作用的理解，并為其在臨床上的應用提供了理論基礎和新的思路。2.1 對PMN功能的影響：很早以前，人們就發(fā)現(xiàn)腦損傷后損傷組織中有大 量PMN聚集。亞低溫可抑制損傷后PMN浸潤從而減輕組織損傷。Maier等2發(fā)現(xiàn)，創(chuàng) 傷后1小時的亞低溫可減少PMN 浸潤達75，2小時后減低程度為72。其可能是通過保持血 -腦脊液屏障的完整性或減少相關炎性因子的釋放來抑制PMN浸潤的。亞低溫不 但減少浸潤PMN數(shù)量，還抑制其功能。PMN釋放氧自由基

5、的能力與溫度密切相關，有報道當溫 度從37 降至33 時，PMN釋放的氧自由基減少4倍3。Mizuno等4的 研究顯示，將PMN孵育在35 時，其吞噬能力顯著提高。作者認為抑制神經(jīng)酰胺的合成可能 是亞低溫提高PMN吞噬能力的機制之一。2.2 對細胞因子的影響：亞低溫可以顯著地抑制炎癥早期腫瘤壞死因子 -（TNF-）的釋放5和白介素-1 RNA（ IL-1 RNA）表達6。Marion等7發(fā)現(xiàn)在腦創(chuàng)傷后36小 時，亞低溫組IL-1含量明顯低于常溫組，且復溫后差異依然存在。Aibiki等 8證實，亞低溫可以抑制腦損傷后IL-6升高，且作用可延續(xù)到復溫時 和復溫后。低溫降低機體的代謝率，并有可能改變

6、一些酶等蛋白質分子的結構，降低其生物 活性，這可能是低溫抑制機體炎癥因子釋放的機制之一。2.3 對血管通透性的影響：一般認為血管通透性增高是由于內皮細胞內 鈣離子濃度增高導致內皮細胞收縮所致。另外在病理情況下血管內皮細胞損傷，連接破壞也 可導致通透性增高。近年來發(fā)現(xiàn)內皮細胞凋亡亦是原因之一。亞低溫可保護腦損傷、腦缺血后血-腦脊液屏障功能，降低血管通透性，減 少血中有害物質進入腦組織。氧自由基，特別是-OH可損傷毛細血管內皮細胞， 增加血-腦脊液屏障通透性。亞低溫可降低腦代謝，抑制所有的酶促反應，從而 減少氧自由基產(chǎn)生9。亞低溫還可顯著減輕腦水腫以及缺血-再灌注 損傷后的腎臟水腫。Maier等2

7、報道，創(chuàng)傷后1小時的亞低溫可減輕腦水腫程 度達85。2.4 對凋亡的影響：多種生理刺激、物理損傷可誘發(fā)凋亡。如TNF-可直接與靶細胞上其受體結合誘發(fā)凋亡，組織缺血本身也可誘發(fā)凋亡。實驗證實局 部組織60分鐘的低溫（10 ）治療可直接阻斷TNF-誘發(fā)的細胞凋亡，這可能 與低溫治療恢復毛細血管灌流、改善組織缺血有關。當然，也不能排除低溫可干擾TNF-與其受體結合而發(fā)揮保護作用10。Maier等2在大鼠腦缺血 模型中發(fā)現(xiàn)，與正常體溫組比，實驗3日后1小時和2小時的亞低溫可分別減少腦細胞凋亡達78和99，而30分鐘的亞低溫對細胞凋亡 無明顯影響。有研究證實亞低溫對于壞死的細胞無影響，但顯著減少凋亡的細

8、胞，這提示亞 低溫可特異性地抑制細胞凋亡。雖然在損傷和缺血的同時就可能觸發(fā)凋亡，但其死亡過程將 持續(xù)一段時間，這就為亞低溫阻斷相關的生化反應過程提供了可能11。2.5 對凝血功能的影響：低溫可增加創(chuàng)傷患者術中失血量，減少血小板 數(shù) 量，抑制其功能，并提高纖溶酶活性。Gubler等12發(fā)現(xiàn)，雖然溫度降至35 時 凝血指標已有明顯變化，但只要維持溫度于33 以上，其對臨床并無顯著影響。許多研究 亦證實亞低溫并不增加出血傾向，凝血指標也接近正常。這些都說明亞低溫對凝血功能影響 并不大。談到亞低溫對凝血功能影響時，我們總是習慣性地把這當作副作用之一。然而在某些病理情 況下，這反而可能成為益處。膿毒癥是

9、ARDS最常見的誘因和首位的死因。近年來人們認識到 炎性介質可以抑制抗凝物質并激活外源性凝血系統(tǒng)，使膿毒癥早期即處于高凝狀態(tài)而發(fā)生纖 維蛋白沉積乃至彌散性血管內凝血（DIC）。因此抗凝成為膿毒癥治療的重要方面。此外ARDS 本身也伴有凝血功能紊亂，肺部大量微栓子形成。2.6 其它：Westmann等10發(fā)現(xiàn)局部低溫可阻斷TNF-所致的毛細血管灌流障礙，這可能是低溫抑制PMN聚集，降低毛細血管阻力所致。低溫 還可抑制血栓素生成，促進前列腺素合成從而恢復微血管灌流，保持組織結構完整性。黏附分子可促進PMN與內皮細胞黏附。多項研究證實亞低溫可抑制黏附分子的功能及其在白細胞和內皮細胞上的表達，從而減少

10、PMN的浸潤13。從以上我們可以看出，亞低溫主要的益處有兩方面：增強機體對缺氧的耐受性；抑制過度的 炎癥反應。理論上講，對于那些既有缺血、缺氧病程，又有過度炎癥反應的病變，亞低溫恰 恰可以最大限度地發(fā)揮其保護作用。臨床上這樣的疾病很多，如ARDS、缺血-再 灌注損傷、重癥胰腺炎等。亞低溫在這些疾病中的應用前景如何有待進一步研究。3 亞低溫在ARDS中的應用亞低溫可降低機體代謝，減少機體需氧量，從而減輕肺負擔，防止與呼吸機相關的肺損傷。 另一方面，亞低溫具有抑制PMN浸潤、氧自由基和細胞因子釋放、細胞凋亡、血栓形成降低 毛細血管通透性以及等諸多作用。亞低溫的這些特性，使其在急性肺損傷（ALI）或

11、ARDS治療方面可能具有意 想不到的效果。1974年Flachs給一位急性呼吸衰竭（呼衰）患者做體外膜肺治療時發(fā)現(xiàn)，當溫度意外降到34 時，患者PaO2上升；當溫度恢復到37 時，PaO2又下降。作者又將亞低溫應用于 其他一些呼吸衰竭患者，成功地使他們避免了使用體外膜式氧合器（ECMO）14。此 后，又有一些病例報道對某些重危癥伴有呼吸功能衰竭患者，當常規(guī)的醫(yī)療手段無效時，醫(yī) 生給患者采用亞低溫治療，患者最終活下來并恢復了健康。然而，上述這些都只是一些零散 的、無對照的病例報道，說服力并不很強。為了驗證亞低溫對呼衰患者的影響，20世紀90年 代Villar等15進行了一項前瞻性、對照的臨床實驗

12、，將19位膿毒癥伴發(fā)ARDS患者 隨機分為2組，一組接受常規(guī)治療，另一組接受常規(guī)治療+亞低溫（3235 ）。結果顯示 ，亞低溫能夠顯著降低患者的病死率（67比100，<0.05）、心率、動脈-肺泡氧分壓差P（A-a）O2等，而2組間氧耗量無明顯差別， 但低溫組氧攝取量增加。上述結果說明，對于膿毒癥伴發(fā)ARDS患者，亞低溫能有效提高患者 氧合能力，降低其病死率。改善氧供需平衡是低溫主要保護機制之一。但為什么低溫時機體氧耗量保持不變，而不是降 低?Gilston曾專門撰文分析這個問題。他認為可能的機制是：雖然低溫降低了機體需氧量， 但仍然高于供氧量，故氧耗量不變，但氧債減??；低溫時皮膚、肌肉

13、的血管收縮，但某些重 要器官血管可能擴張，氧耗量增加，此時總血管阻力不變，總氧耗量不變16。低溫時感染發(fā)生率能否升高?作者認為低溫可抑制內毒素刺激所致的機體過度炎癥反應，從 而提高機體免疫功能，并進而增加網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)對內毒素的清除能力。研究報告，在實驗前 ，2組各有7位患者血培養(yǎng)陽性，治療開始后亞低溫組有4位患者很快轉陰，而傳統(tǒng)治療 組只有2位患者轉陰15。此外亞低溫對凝血功能有一定的影響，它可能通過抑制 膿毒癥的高凝狀態(tài)以及抑制ARDS時肺毛細血管微栓子形成而發(fā)揮保護作用。這可能是亞低溫 在一些膿毒癥患者治療中取得成功的機制之一。在以上所有這些實驗中，亞低溫都是在常規(guī)治療手段無效時作為一種降

14、低機體代謝措施應用 的，其早期應用可能效果更加顯著16。但亞低溫在ARDS中的作用是否僅限于此， 能否抑制ARDS肺部炎癥反應而從根本上改變ARDS的病程呢？雖然人們在亞低溫對ARDS患者氧 供需平衡方面做了部分研究工作，并取得了令人鼓舞的成果，可是在亞低溫對ARDS肺部炎癥 反應的影響方面卻至今未見報道。雖然從亞低溫特性上推斷其應該能夠抑制ARDS肺部的炎癥 反應，但實際效果目前仍是未知數(shù)。目前亞低溫對ARDS影響方面的研究仍處于起步階段，需要解決的問題很多，如對ARDS肺部炎 癥反應的影響，對感染發(fā)生率的影響，其應用的時機、方式、持續(xù)時間，并發(fā)癥，預后，副 作用的防治等。其在臨床上的實際應

15、用效果還需通過大樣本、多中心的臨床實驗來判斷。在 將來ARDS治療中，綜合運用機械通氣、控制性亞低溫、藥物治療可能將取得較好的療效。參考文獻1Tisherman S A,Rodriguez A,Safar P.Therapeutic hypothermia in traum atology.Surg Clin North Am,1999,79:1269-1289.2Maier C M,Ahern K B,Cheng M L,et al.Optimal depth and duration of mild hypothermia in a focal model of transient cer

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