住院醫(yī)真菌講課-趙燕妮

1、1For internal use only真真 菌菌 相相 關關 知知 識識 討討 論論2For internal use only日日 程程真菌細胞結(jié)構(gòu)及形態(tài)真菌細胞結(jié)構(gòu)及形態(tài)侵襲性真菌病簡介侵襲性真菌病簡介侵襲性真菌病的診斷侵襲性真菌病的診斷常見真菌病的流行病學及診斷治療常見真菌病的流行病學及診斷治療常用抗真菌藥物回顧常用抗真菌藥物回顧3For internal use only真菌的形態(tài)真菌的形態(tài)白念白念 隱球菌隱球菌 曲霉菌曲霉菌 毛霉菌毛霉菌4For internal use only細胞壁：葡聚糖細胞壁：葡聚糖棘白菌素類:卡泊芬凈（科賽斯）米卡芬凈細胞質(zhì)：細胞質(zhì)：P450P450

2、酶酶唑類: 氟康唑伊曲康唑伏立康唑細胞膜：麥角固醇細胞膜：麥角固醇多烯類:兩性霉素B兩性霉素B脂型 DNADNA抗代謝藥:氟胞嘧啶真菌的細胞結(jié)構(gòu)真菌的細胞結(jié)構(gòu)Courtesy of K. Marr, FHCC, Seattle, USAFor internal use only抗真菌藥物的作用機制抗真菌藥物的作用機制 核苷類似物 -(1,3)-D-葡聚糖麥角固醇多烯多烯氮唑類氮唑類真菌細胞膜磷脂雙分子層真菌細胞壁 -(1,6)-葡聚糖-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制劑細胞核棘白菌素棘白菌素6For internal use only真菌細胞膜真菌細胞膜 真菌細胞膜最主要固醇是麥角固

3、醇，人類細胞含有膽固醇真菌細胞膜最主要固醇是麥角固醇，人類細胞含有膽固醇 多烯類：與真菌細胞固醇類形成復合體如兩性多烯類：與真菌細胞固醇類形成復合體如兩性 霉素霉素B B，與，與人細胞膽固醇有一定的交叉作用，可作用于人體的細胞膜人細胞膽固醇有一定的交叉作用，可作用于人體的細胞膜，產(chǎn)生毒性。肝腎毒性及輸液反應。，產(chǎn)生毒性。肝腎毒性及輸液反應。 唑類：抑制在細胞質(zhì)中負責麥角固醇合成的唑類：抑制在細胞質(zhì)中負責麥角固醇合成的CYP-450CYP-450酶，酶，破壞細胞膜，如氟康唑、伊曲、伏立康唑。藥物間相互相破壞細胞膜，如氟康唑、伊曲、伏立康唑。藥物間相互相互作用多，肝功能影響明顯。互作用多，肝功能影

4、響明顯。For internal use only多烯類細胞膜與麥角固醇結(jié)合，導致細胞死亡強效、廣譜抗菌活性。副作用大三唑類細胞膜抑制負責麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細胞膜同類中，抗菌譜和抗菌活性差異很大。副作用多，藥物相互作用多，念珠菌交叉耐藥科賽斯科賽斯卡泊芬凈卡泊芬凈細胞壁抑制葡聚糖合成，破壞細胞壁結(jié)構(gòu)廣譜抗真菌活性，聯(lián)合治療中有協(xié)同作用耐受性好制劑真菌細胞靶位作用方式臨床意義CYP-450=細胞色素 P-450.總結(jié)總結(jié)- -常用的抗真菌治療藥物常用的抗真菌治療藥物的作用機制比較的作用機制比較8For internal use only真菌的分類真菌的分類形態(tài)特性形態(tài)特性 酵母

5、菌酵母菌 單細胞，呈圓形或橢圓形，孢子形式存在單細胞，呈圓形或橢圓形，孢子形式存在 如如 隱球菌隱球菌 念珠菌念珠菌 霉菌霉菌（絲狀菌）（絲狀菌） 多細胞，呈絲狀，由菌絲和孢子組成多細胞，呈絲狀，由菌絲和孢子組成 如如 曲霉菌曲霉菌 毛霉菌毛霉菌等等 二形型真菌二形型真菌 不同條件下可以兩種形式存在，常為地方不同條件下可以兩種形式存在，常為地方 性分布的致病菌。如性分布的致病菌。如組織胞漿菌組織胞漿菌、球孢子菌、芽生菌、球孢子菌、芽生菌、孢子絲菌孢子絲菌9For internal use only酵母菌：單個細胞（酵母菌：單個細胞（A A），芽孢細胞（），芽孢細胞（B B）和假孢子（）和假孢子

6、（C C） 1.細胞核細胞核 2. 局部酶溶解局部酶溶解 3.母細胞母細胞 4.芽孢芽孢酵母菌的結(jié)構(gòu)酵母菌的結(jié)構(gòu)隱球菌隱球菌念珠菌念珠菌醫(yī)學重要的酵母菌分類醫(yī)學重要的酵母菌分類Segal B, Bow EJ, Menichetti F: Infect Dis Clin N Am 2002;16:935-64 條件致病的酵母菌條件致病的酵母菌 念珠菌屬念珠菌屬 非念珠菌屬非念珠菌屬白念珠菌非白念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌 隱球菌屬隱球菌屬新型隱球菌新型隱球菌毛孢子菌屬 白吉利毛孢子菌頭形毛孢子菌 酵母屬釀酒酵母 紅酵母屬 光滑念珠菌克柔念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌11For internal

7、use only霉菌的結(jié)構(gòu)霉菌的結(jié)構(gòu)-菌絲和孢子菌絲和孢子菌絲和孢子的形態(tài)是顯微鏡下鑒別絲狀菌的重要依據(jù)菌絲和孢子的形態(tài)是顯微鏡下鑒別絲狀菌的重要依據(jù)( (單列單列) ) 分生孢子頭、分生孢子梗、頂囊、瓶梗、分生孢子分生孢子頭、分生孢子梗、頂囊、瓶梗、分生孢子煙曲霉菌煙曲霉菌12For internal use only霉菌的結(jié)構(gòu)霉菌的結(jié)構(gòu)-菌絲和孢子菌絲和孢子孢子的形態(tài)是顯微鏡下鑒別絲狀菌的重要依據(jù)孢子的形態(tài)是顯微鏡下鑒別絲狀菌的重要依據(jù)( (單列單列) ) 分生孢子頭、分生孢子梗、頂囊、瓶梗、分生孢子分生孢子頭、分生孢子梗、頂囊、瓶梗、分生孢子( ( 二列為主二列為主) )分生孢子頭、分生

8、孢子梗、頂囊、瓶梗、?；⒎稚咦臃稚咦宇^、分生孢子梗、頂囊、瓶梗、梗基、分生孢子黃曲霉菌黃曲霉菌醫(yī)學重要的霉菌分類醫(yī)學重要的霉菌分類Segal B, Bow EJ, Menichetti F: Infect Dis Clin N Am 2002;16:935-64 霉菌 曲霉菌屬 非曲霉菌屬 煙曲霉非煙曲霉 黃曲霉黑曲霉土曲霉 鐮刀霉茄病鐮刀霉尖孢鐮刀霉 賽多孢屬尖端賽多孢多育賽多孢 接合菌根霉屬毛霉屬根毛霉屬梨頭霉屬小克銀漢霉屬暗色孢霉鏈格孢霉屬萬氏霉屬雙極菌屬彎孢屬14For internal use only真菌細胞結(jié)構(gòu)及形態(tài)侵襲性真菌病簡介侵襲性真菌病簡介侵襲性真菌病的診斷常見真菌

9、病的流行病學及診斷治療常用抗真菌藥物回顧日程日程15For internal use only侵襲性真菌感染侵襲性真菌感染侵襲性真菌感染，又叫系統(tǒng)性真菌病或侵襲性真菌感染，又叫系統(tǒng)性真菌病或深深部感染部感染，通常累及內(nèi)臟器官或真菌血癥，通常累及內(nèi)臟器官或真菌血癥16For internal use only侵襲性真菌感染的部位侵襲性真菌感染的部位真菌血癥真菌血癥深部真菌病深部真菌病表淺、皮膚和皮下真表淺、皮膚和皮下真菌感染菌感染腦腦 肺肺 心心 肝肝 脾脾 腎腎17For internal use only侵襲性真菌感染的途徑侵襲性真菌感染的途徑1. 1.外源性外源性 2. 2.內(nèi)源性內(nèi)源性(

10、 (念珠菌屬酵母菌感染) )副鼻竇副鼻竇血管內(nèi)導管血管內(nèi)導管肺肺食道食道皮膚皮膚腸腸生殖道生殖道消化道消化道胃胃18For internal use only侵襲性真菌感染常見的致病菌侵襲性真菌感染常見的致病菌 機會性致病菌機會性致病菌：念珠菌念珠菌 曲霉菌曲霉菌 隱球菌隱球菌 毛霉菌毛霉菌 鐮刀菌，鐮刀菌，依氏肺孢子蟲依氏肺孢子蟲( (PcPPcP) )等，通常發(fā)生于免疫力低下的病人等，通常發(fā)生于免疫力低下的病人 二形性真菌：二形性真菌： 組織胞漿菌，皮炎芽生菌，粗球孢子菌，組織胞漿菌，皮炎芽生菌，粗球孢子菌，西副球孢子菌等，呈地方性分布，如旅行后發(fā)病西副球孢子菌等，呈地方性分布，如旅行后發(fā)

11、病19For internal use only侵襲性真菌感染的危險因素侵襲性真菌感染的危險因素念珠菌病念珠菌病曲菌病曲菌病隱球菌病隱球菌病毛霉菌病毛霉菌病主要危險主要危險因素因素中性粒細胞減少癥中性粒細胞減少癥術(shù)后術(shù)后ICUICU靜脈內(nèi)吸毒靜脈內(nèi)吸毒血管內(nèi)導管血管內(nèi)導管皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素靜脈輸入營養(yǎng)液靜脈輸入營養(yǎng)液燒傷燒傷糖尿病糖尿病新生兒新生兒中性粒細胞減少癥中性粒細胞減少癥淋巴瘤淋巴瘤移植術(shù)移植術(shù)皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素燒傷燒傷慢性肉芽腫性疾病慢性肉芽腫性疾病AIDSAIDS淋巴瘤淋巴瘤移植術(shù)移植術(shù)皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素類肉瘤病類肉瘤病糖尿病糖尿病去鐵銨去鐵銨靜脈內(nèi)吸毒靜脈內(nèi)吸毒燒傷燒傷中性粒細胞減少癥

12、中性粒細胞減少癥獲得的主獲得的主要形式要形式內(nèi)源性，血管通內(nèi)源性，血管通路，醫(yī)院接觸感染路，醫(yī)院接觸感染空氣傳播，經(jīng)常是空氣傳播，經(jīng)常是醫(yī)院內(nèi)感染醫(yī)院內(nèi)感染空氣傳播空氣傳播空氣傳播空氣傳播累及的主累及的主要器官要器官血液，心臟血液，心臟腎，肝和脾腎，肝和脾眼，腦和腦脊膜眼，腦和腦脊膜胃腸道，肺（罕見）胃腸道，肺（罕見）關節(jié)，骨（晚期）關節(jié)，骨（晚期）肺，腦，竇，眼肺，腦，竇，眼胃腸道，皮膚，骨胃腸道，皮膚，骨肺肺腦和腦脊膜腦和腦脊膜前列腺前列腺皮膚皮膚血液血液竇和腦竇和腦肺肺胃腸道胃腸道腎腎皮膚（燒傷）皮膚（燒傷）20For internal use only侵襲性真菌感染的高危因素侵襲性真菌

13、感染的高危因素-小結(jié)小結(jié) 免疫抑制免疫抑制 基礎疾?。耗[瘤、糖尿病基礎疾?。耗[瘤、糖尿病 藥物：化療、激素、免疫抑制劑藥物：化療、激素、免疫抑制劑 侵入性操作：深靜脈插管侵入性操作：深靜脈插管 廣譜抗生素致菌群失調(diào)廣譜抗生素致菌群失調(diào) 其他其他21For internal use only常見真菌感染的科室常見真菌感染的科室血液科：血液科：化療致粒細胞減少患者化療致粒細胞減少患者造血干細胞移植患者，移植前清髓性化療造血干細胞移植患者，移植前清髓性化療實體移植科：肝、腎移植等實體移植科：肝、腎移植等 ICUICU及其他科室各種重癥患者及其他科室各種重癥患者22For internal use o

14、nly真菌細胞結(jié)構(gòu)及形態(tài)侵襲性真菌病簡介侵襲性真菌病的診斷侵襲性真菌病的診斷常見真菌病的流行病學及診斷治療常用抗真菌藥物回顧日程日程23For internal use only真菌感染診斷的基本思路真菌感染診斷的基本思路流行病學史：有真菌感染的危險因素流行病學史：有真菌感染的危險因素臨床特征：臨床特征： 癥狀及體征癥狀及體征實驗室檢查：組織病理學，微生物學檢查，血實驗室檢查：組織病理學，微生物學檢查，血 清學，清學，PCRPCR等等診斷的級別：確診，臨床診斷，擬診診斷的級別：確診，臨床診斷，擬診24For internal use only2008 EORTC/MSG真菌感染的診斷標準與治療

15、原則真菌感染的診斷標準與治療原則宿主因素宿主因素臨床特征臨床特征微生物學微生物學組織病理學組織病理學確診確診 provenproven+/-+/-+/-+/-+ +* *+ +臨床診斷臨床診斷 probableprobable+ + +- -擬診擬診possiblepossible+ + +- -*正常無菌部位取得的標本培養(yǎng)陽性，如血液、組織、胸腔積液等正常無菌部位取得的標本培養(yǎng)陽性，如血液、組織、胸腔積液等EORTC/MSG European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group25For

16、internal use only2008 EORTC/MSG曲霉曲霉/毛霉菌毛霉菌確診病例確診病例標本標本霉菌霉菌鏡檢鏡檢- -無菌無菌標本標本細針穿刺或組織切片標本，用組織化學或細胞化細針穿刺或組織切片標本，用組織化學或細胞化學方法或直接鏡檢發(fā)現(xiàn)相應的霉菌菌絲，并發(fā)現(xiàn)學方法或直接鏡檢發(fā)現(xiàn)相應的霉菌菌絲，并發(fā)現(xiàn)伴有相應的組織損害。伴有相應的組織損害。培養(yǎng)培養(yǎng)- -無菌無菌標本標本臨床或放射學符合感染表現(xiàn)的正常無菌部位，通臨床或放射學符合感染表現(xiàn)的正常無菌部位，通過無菌操作獲得標本，培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)霉菌。標本不包過無菌操作獲得標本，培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)霉菌。標本不包括支氣管肺泡灌洗、鼻咽腔、尿路等標本括支氣管肺泡

17、灌洗、鼻咽腔、尿路等標本培養(yǎng)培養(yǎng)- -血液血液 血培養(yǎng)陽性，曲霉通常為污染血培養(yǎng)陽性，曲霉通常為污染26For internal use only2008 EORTC/MSG念珠菌念珠菌/隱球菌隱球菌確診病例確診病例標本標本酵母菌酵母菌鏡檢鏡檢- -無菌無菌標本標本細針穿刺或組織切片標本，用組織化學或細胞細針穿刺或組織切片標本，用組織化學或細胞化學方法或直接鏡檢發(fā)現(xiàn)相應的酵母菌細胞和化學方法或直接鏡檢發(fā)現(xiàn)相應的酵母菌細胞和/ /或假或假/ /真菌絲真菌絲培養(yǎng)培養(yǎng)- -無菌無菌標本標本臨床或放射學符合感染表現(xiàn)的正常無菌部位，臨床或放射學符合感染表現(xiàn)的正常無菌部位，通過無菌操作獲得標本，培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)酵

18、母菌。標通過無菌操作獲得標本，培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)酵母菌。標本可包括本可包括2424小時內(nèi)置管引流標本小時內(nèi)置管引流標本培養(yǎng)培養(yǎng)- -血液血液血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)酵母菌血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)酵母菌血清學檢血清學檢測測- -腦脊液腦脊液隱球菌抗原隱球菌抗原27For internal use only 2008 EORTC/MSG宿主因素宿主因素中性粒細胞減少中性粒細胞減少: :中性粒細胞計數(shù)中性粒細胞計數(shù)0.522周周前前9090天內(nèi)接受天內(nèi)接受T T細胞抑制劑治療細胞抑制劑治療先天性嚴重免疫缺陷先天性嚴重免疫缺陷28For internal use only2008 EORTC/MSG臨床標準臨床標準1. 1.下呼吸道感染下

19、呼吸道感染: 1: 1項項CTCT表現(xiàn)表現(xiàn)致密的邊界清晰的病灶，伴或不伴光暈征致密的邊界清晰的病灶，伴或不伴光暈征新月形空氣征新月形空氣征實變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔實變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔2. 2.支氣管炎支氣管炎支氣管潰瘍、結(jié)節(jié)、偽膜、斑塊、焦痂等支氣管潰瘍、結(jié)節(jié)、偽膜、斑塊、焦痂等3. 3.鼻及鼻竇感染鼻及鼻竇感染: : 影像學檢查提示鼻竇部位侵襲性感染，加一項以下表現(xiàn)影像學檢查提示鼻竇部位侵襲性感染，加一項以下表現(xiàn)局部疼痛、鼻潰瘍伴結(jié)痂局部疼痛、鼻潰瘍伴結(jié)痂, ,病灶擴展到骨性屏障以外如眼眶病灶擴展到骨性屏障以外如眼眶4. 4. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染:1 :1項表現(xiàn)項表現(xiàn)影像學檢查提示局灶

20、表現(xiàn)影像學檢查提示局灶表現(xiàn)CTCT或磁共振腦膜增厚或磁共振腦膜增厚 5. 5.擴散性念珠菌病擴散性念珠菌病前兩周內(nèi)念珠菌菌血癥的病史加以下一項表現(xiàn)前兩周內(nèi)念珠菌菌血癥的病史加以下一項表現(xiàn)肝或脾牛眼征，眼科檢查發(fā)現(xiàn)進展性視網(wǎng)膜滲出肝或脾牛眼征，眼科檢查發(fā)現(xiàn)進展性視網(wǎng)膜滲出29For internal use only2008 EORTC/MSG微生物學標準微生物學標準直接檢測直接檢測 ( (細胞學、直接鏡檢、培養(yǎng)細胞學、直接鏡檢、培養(yǎng)) )霉菌霉菌 痰液痰液/ /支氣管肺泡灌洗液支氣管肺泡灌洗液/ /支氣管刷檢支氣管刷檢/ /鼻竇鼻竇樣本檢測樣本檢測霉菌的成分霉菌的成分培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)霉菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)霉菌間

21、接檢測間接檢測 ( (抗原或細胞壁成分抗原或細胞壁成分) ) 曲霉：曲霉： 血漿、血清、支氣管肺泡灌洗液或腦脊液血漿、血清、支氣管肺泡灌洗液或腦脊液GMGM檢測檢測 除隱球菌和接合菌外：除隱球菌和接合菌外：G G檢驗檢驗治療治療診斷診斷0363738394041Temperature培養(yǎng)培養(yǎng)+組織活檢組織活檢+-7071421283542495663-140.1110Days of neutropenia-Granulocytes針對針對確診確診搶先搶先臨床診斷臨床診斷Galacto-mannan31For internal use only真菌感染真菌感染- -實驗室診斷實驗室診斷直接鏡檢及

22、組織病理學直接鏡檢及組織病理學真菌培養(yǎng)真菌培養(yǎng)血清學檢測血清學檢測PCRPCR32For internal use only實驗室檢查實驗室檢查- -直接鏡檢直接鏡檢方法：方法：臨床標本用不同的染色方法，如臨床標本用不同的染色方法，如 口腔念珠菌氫氧化鉀口腔念珠菌氫氧化鉀(KOH)(KOH)標本標本 墨汁標本檢查隱球菌墨汁標本檢查隱球菌作用：作用：快速而特異地進行分類或查出真菌快速而特異地進行分類或查出真菌缺點：缺點：常取不到合適的標本，如深部感染組織常取不到合適的標本，如深部感染組織33For internal use only口腔念珠菌氫氧化鉀標本口腔念珠菌氫氧化鉀標本新生隱球菌的腦脊液墨

23、汁染色新生隱球菌的腦脊液墨汁染色染色直接鏡檢染色直接鏡檢34For internal use only實驗室檢查：組織病理學實驗室檢查：組織病理學曲霉菌的組織病理學曲霉菌的組織病理學菌絲菌絲孢子孢子35For internal use only真菌培養(yǎng)真菌培養(yǎng) 方法：臨床標本培養(yǎng)，分離和鑒別真菌方法：臨床標本培養(yǎng)，分離和鑒別真菌菌落形態(tài)菌落形態(tài)不一樣：霉菌不一樣：霉菌 酵母菌酵母菌霉菌的鑒定通常是以它們霉菌的鑒定通常是以它們無性孢子無性孢子的顯微鏡檢查為的顯微鏡檢查為基礎的基礎的酵母菌的鑒定已標準化，如顯色培養(yǎng)基等酵母菌的鑒定已標準化，如顯色培養(yǎng)基等 缺點：陽性率低，很難取到深部感染部位的標本

24、缺點：陽性率低，很難取到深部感染部位的標本36For internal use only霉菌霉菌A A 酵母菌酵母菌B B菌落形態(tài)不同菌落形態(tài)不同37For internal use only38For internal use only真菌病診斷真菌病診斷- -血清學檢測血清學檢測血清學實驗室檢測體液中的血清學實驗室檢測體液中的真菌抗原或抗體真菌抗原或抗體 G- testG- test （鱟試驗）檢測真菌感染的定性試驗，（鱟試驗）檢測真菌感染的定性試驗，檢測檢測 -D- -D-葡聚糖葡聚糖半乳甘露糖半乳甘露糖GMGM 抗原檢測用于抗原檢測用于侵襲性曲霉病診斷侵襲性曲霉病診斷血清學方法受特異性

25、和敏感性的限制血清學方法受特異性和敏感性的限制39For internal use onlyG-試驗假陽性試驗假陽性 內(nèi)毒素：NaOH預處理 抗腫瘤藥：香菇糖、裂殖菌多糖 免疫治療：白蛋白、球蛋白 血液透析中使用硝酸纖維素制品 術(shù)中使用棉制品、海綿等 血紅蛋白 Pickering J, et al. J Clin Microbiol 2005; 43: 59576240For internal use onlyGM試驗的影響因素試驗的影響因素假陽性假陽性41For internal use only*抗體多*抗真菌藥：兩性霉素B、泊沙康唑、伊曲康唑 通過抑制菌絲生長從而減少GM的分泌。*感染部

26、位：GM檢測的敏感度在局限性感染 比侵襲性感染低：慢性肉芽腫。*侵血管性弱：菌絲少時*菌量少假陰性假陰性42For internal use onlyTime Axis of Methods for Detection of Pulmonary Aspergillosis1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15chestX-rayantigenPCR43For internal use only真菌病的診斷真菌病的診斷-PCR-PCR過程復雜，通常只能在試驗中應用過程復雜，通常只能在試驗中應用,不能常不能常規(guī)應用于臨床規(guī)應用于臨床44For internal us

27、e only真菌細胞結(jié)構(gòu)及形態(tài)真菌細胞結(jié)構(gòu)及形態(tài)侵襲性真菌病簡介侵襲性真菌病簡介侵襲性真菌病的診斷侵襲性真菌病的診斷常見真菌病的流行病學及診斷治療常見真菌病的流行病學及診斷治療常用抗真菌藥物回顧常用抗真菌藥物回顧日程日程真菌感染的流行病學概況真菌感染的流行病學概況念珠菌念珠菌與與曲霉菌曲霉菌是感染中最常見的真菌。是感染中最常見的真菌。它們在各個科室的分布不同它們在各個科室的分布不同念珠菌血癥念珠菌血癥以以白色念珠菌白色念珠菌為主，為主，但但有下降有下降趨勢趨勢，其他非白念其他非白念如：如：占總病例占總病例約約 5050%，非白色念珠菌（如光滑念珠菌，克柔念珠非白色念珠菌（如光滑念珠菌，克柔念珠

28、菌）對常用抗真菌藥耐藥（如氟康唑等）。菌）對常用抗真菌藥耐藥（如氟康唑等）。The first Anti-infection Severe Forum，July 2004，Hangzhou，China念珠菌的分類念珠菌的分類常見有致病意義的念珠菌常見有致病意義的念珠菌 白色念珠菌白色念珠菌 最常見最常見 熱帶念珠菌熱帶念珠菌 近平滑念珠菌近平滑念珠菌 光滑念珠菌光滑念珠菌 氟康唑耐藥氟康唑耐藥, ,唑類的交叉耐藥唑類的交叉耐藥 克柔念珠菌克柔念珠菌 氟康唑耐藥氟康唑耐藥 葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌 兩性霉素兩性霉素B B耐藥耐藥 其他其他侵襲性念珠菌病侵襲性念珠菌病 全身性念珠菌病的診斷全身性念

29、珠菌病的診斷很難確診，血培養(yǎng)陽性率低很難確診，血培養(yǎng)陽性率低大部分為念珠菌菌血癥大部分為念珠菌菌血癥痰等易污染標本陽性并不能診斷念珠菌病。痰等易污染標本陽性并不能診斷念珠菌病。血清學試驗可用于重癥患者的念珠菌病快速診斷血清學試驗可用于重癥患者的念珠菌病快速診斷 治療：治療：氟康唑（用于非白細胞減少癥的患者）氟康唑（用于非白細胞減少癥的患者）卡泊芬凈（卡泊芬凈（科賽斯科賽斯） 兩性霉素兩性霉素B B伏立康唑伏立康唑伊曲康唑（伊曲康唑（FDAFDA未批準該適應癥）未批準該適應癥）念珠菌病念珠菌病IDSAIDSA治療指南治療指南唑類藥物唑類藥物總體來說唑類（包括氟康唑）對念珠菌總體來說唑類（包括氟康

30、唑）對念珠菌的活性仍然很好，但存在耐藥趨勢，并的活性仍然很好，但存在耐藥趨勢，并且在光滑及克柔耐藥情況嚴重且在光滑及克柔耐藥情況嚴重氟康唑及伊曲康唑的廣泛應用導致耐藥氟康唑及伊曲康唑的廣泛應用導致耐藥出現(xiàn)出現(xiàn)同樣的作用機制導致了相似的耐藥機制，同樣的作用機制導致了相似的耐藥機制，有交叉耐藥情況。這就要求我們對于已有交叉耐藥情況。這就要求我們對于已使用過一種唑類預防的病人，發(fā)生真菌使用過一種唑類預防的病人，發(fā)生真菌感染時強調(diào)藥敏試驗。感染時強調(diào)藥敏試驗。50For internal use only曲霉菌曲霉菌: : 日益嚴重的問題日益嚴重的問題 曲霉菌感染的發(fā)病率顯著升高曲霉菌感染的發(fā)病率顯著

31、升高 免疫抑制患者的發(fā)病率顯著升高免疫抑制患者的發(fā)病率顯著升高侵襲方式增多侵襲方式增多 雖然經(jīng)過治療，免疫抑制患者的死亡率非常高雖然經(jīng)過治療，免疫抑制患者的死亡率非常高Andriole VT. J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Groll AH et al. Adv Pharmacol 1998;44:343-500; Denning DW. Clin Infect Dis 1998;26:781-805; Andriole VT. Curr Clin Top Infect Dis 1998;18:19-36; Lin S-J et al. Cli

32、n Infect Dis 2001;32:358-366; Paterson DL, Singh N. Medicine (Baltimore) 1999;78:123-138.51For internal use only曲霉菌曲霉菌已經(jīng)發(fā)現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)600600多種，但只有少量人類致病多種，但只有少量人類致病 煙曲霉煙曲霉 黃曲霉黃曲霉 土曲霉土曲霉 黑曲霉黑曲霉 構(gòu)巢曲霉構(gòu)巢曲霉For internal use only侵襲性霉菌感染侵襲性霉菌感染- -治療時機與預后治療時機與預后沒有沒有IFI抗原檢測抗原檢測癥狀癥狀/體征體征培養(yǎng)培養(yǎng)/組織學組織學預后預后粗死亡率粗死亡率60-90%60

33、-90%預后預后死亡率死亡率G/GM/PCR Halo sign預防治療預防治療 經(jīng)驗治療經(jīng)驗治療 搶先治療搶先治療 針對性治療針對性治療53For internal use only侵襲性曲霉菌病侵襲性曲霉菌病 最常見：煙曲霉和黃曲霉最常見：煙曲霉和黃曲霉 通過吸入空氣中的無性孢子感染通過吸入空氣中的無性孢子感染 最常見累及肺部（侵襲性肺曲霉菌?。┳畛Ｒ娎奂胺尾浚ㄇ忠u性肺曲霉菌病） 可從肺中進入血循環(huán)擴散到胃腸道，腎，肝，腦或其可從肺中進入血循環(huán)擴散到胃腸道，腎，肝，腦或其它器官它器官 。也可發(fā)生在鼻竇中，擴散至眼窩和腦。也可發(fā)生在鼻竇中，擴散至眼窩和腦。（擴散性曲霉菌?。〝U散性曲霉菌?。?/p>

34、 治療：伏立康唑治療：伏立康唑 兩性霉素兩性霉素B B 卡泊芬凈卡泊芬凈 伊曲康唑伊曲康唑 氟康唑?qū)η咕鸁o作用，不能用于預防和治療。氟康唑?qū)η咕鸁o作用，不能用于預防和治療。54For internal use only侵襲性曲霉菌病診斷侵襲性曲霉菌病診斷 痰或鼻腔分泌物培養(yǎng)對侵襲性曲菌病的診斷價值有限痰或鼻腔分泌物培養(yǎng)對侵襲性曲菌病的診斷價值有限 確診需要活檢證實存在組織侵襲或有創(chuàng)方法獲得的組確診需要活檢證實存在組織侵襲或有創(chuàng)方法獲得的組織標本培養(yǎng)陽性，如通過支氣管鏡或開胸肺活檢織標本培養(yǎng)陽性，如通過支氣管鏡或開胸肺活檢 血培養(yǎng)陽性率低，并且培養(yǎng)所需的時間較長血培養(yǎng)陽性率低，并且培養(yǎng)所需的

35、時間較長 血清抗原試驗血清抗原試驗 G/GM testG/GM test，特征性的，特征性的CTCT表現(xiàn)表現(xiàn) 對于痰或鼻腔分泌物培養(yǎng)陽性以及臨床表現(xiàn)吻合的高對于痰或鼻腔分泌物培養(yǎng)陽性以及臨床表現(xiàn)吻合的高危患者，醫(yī)生常常采用抗真菌藥物進行經(jīng)驗性治療。?；颊?，醫(yī)生常常采用抗真菌藥物進行經(jīng)驗性治療。確診確診比較困難，常需侵襲性操作如肺穿刺活檢比較困難，常需侵襲性操作如肺穿刺活檢55For internal use only早期改變早期改變-光暈征光暈征CTCT表現(xiàn)表現(xiàn)實性結(jié)節(jié)：直徑實性結(jié)節(jié)：直徑1cm1cm結(jié)節(jié)周圍毛玻璃樣結(jié)節(jié)周圍毛玻璃樣“光暈光暈”病理特點病理特點嚴重粒細胞缺乏，結(jié)節(jié)內(nèi)無白細胞浸潤

36、嚴重粒細胞缺乏，結(jié)節(jié)內(nèi)無白細胞浸潤中心凝固性壞死中心凝固性壞死中心缺乏血運，外周出血中心缺乏血運，外周出血本質(zhì)本質(zhì)曲霉菌侵犯局部血管曲霉菌侵犯局部血管曲霉菌肺炎早期改變曲霉菌肺炎早期改變56For internal use only侵襲性肺曲霉病的病理表現(xiàn)侵襲性肺曲霉病的病理表現(xiàn)光暈征（光暈征（halo signhalo sign）急性出血急性出血凝固性壞死凝固性壞死57For internal use only 肺部肺部CTCT表現(xiàn)的演變表現(xiàn)的演變Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-958For internal use only侵襲性肺曲霉病的

37、侵襲性肺曲霉病的CTCT表現(xiàn)表現(xiàn)新月形氣影（新月形氣影（air crescent signair crescent sign）59For internal use only隱球菌病隱球菌病 由吸入空氣中的無性孢子引起的，主要是肺部感染由吸入空氣中的無性孢子引起的，主要是肺部感染 AIDSAIDS，淋巴瘤，白血病和移植受體等，淋巴瘤，白血病和移植受體等 隱球菌性腦膜炎是隱球菌性腦膜炎是AIDSAIDS患者最重要的致命性并發(fā)癥之一患者最重要的致命性并發(fā)癥之一 治療：治療：三唑類三唑類 兩性霉素兩性霉素B/B/氟胞嘧啶氟胞嘧啶 卡泊芬凈對其無效，機制不明。卡泊芬凈對其無效，機制不明。ANTIMICR

38、OBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, July 2005, p. 2851285660For internal use only毛霉菌病（接合菌?。┟咕。ń雍暇。?存在：土壤和腐敗物質(zhì)，以及水果和面包中均可找到存在：土壤和腐敗物質(zhì)，以及水果和面包中均可找到 最常見的形式是鼻腦部疾病，在鼻竇增生擴散。也可最常見的形式是鼻腦部疾病，在鼻竇增生擴散。也可以侵入性肺部感染的形式出現(xiàn)。以侵入性肺部感染的形式出現(xiàn)。 免疫抑制免疫抑制 難以控制的糖尿病難以控制的糖尿病 用于透析患者的鐵螯合藥物去鐵銨治療用于透析患者的鐵螯合藥物去鐵銨治療 治療：治療：兩性霉素兩性霉素B B，唑類

39、無效，唑類無效 細胞壁不存在細胞壁不存在-1-1，3-D-3-D-葡聚糖，卡泊芬凈對其無效葡聚糖，卡泊芬凈對其無效定義肺孢子菌肺炎（PCP），是由耶氏肺孢子菌（Pj，舊稱卡氏肺囊蟲，Pc）引起的肺部感染，是一種侵襲性肺部真菌感染。 卡氏 伊氏肺囊蟲 肺孢子菌 原蟲 真菌19091909年年- - 19501950年年- -19991999年年臨床表現(xiàn)免疫受損宿主、發(fā)熱、呼吸困難、低氧血癥、雙肺彌漫性病變。正規(guī)的抗細菌、抗真菌治療無效?；前匪幬镉行В恢委熕劳雎?00%。2006-04-282006-04-282006-04-302006-04-302006-05-092006-05-09HRC

40、T診斷臨床診斷擬診 免疫受損宿主、發(fā)熱、呼吸困難、低氧血癥、雙肺彌漫性病變 正規(guī)的抗生素治療無效、磺胺藥物有效病原學診斷確診 六胺銀染色法（Gomori Methenamine Silver Stain，GMS） 姬姆薩染色法（Giemsa Stain） PCR法（polymerase chain reaction ，PCR）66For internal use only真菌細胞結(jié)構(gòu)和形態(tài)侵襲性真菌病簡介侵襲性真菌病的診斷常見真菌病的流行病學及診斷治療常用抗真菌藥物回顧常用抗真菌藥物回顧日程日程67For internal use only抗真菌藥物分類抗真菌藥物分類1 1、細胞膜、細胞膜多烯

41、類：兩性霉素多烯類：兩性霉素B B 唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑2 2、核酸合成、核酸合成核苷擬似物：氟胞嘧啶核苷擬似物：氟胞嘧啶3. 3. 細胞壁：棘白菌素細胞壁：棘白菌素抗真菌藥物研制過程抗真菌藥物研制過程0246810121416181950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005# of drugsNystatinB兩性霉素兩性霉素BGriseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleYearFluconazole氟康唑氟康唑Itraconazole 伊曲康

42、唑伊曲康唑Caspofungin科賽斯科賽斯Voriconazole 伏立康唑伏立康唑米卡芬凈米卡芬凈AnidulafunginPosaconazole泊沙康唑MoAbs?兩性霉素兩性霉素B脂質(zhì)體脂質(zhì)體Terbinafine69For internal use only系統(tǒng)性抗真菌藥物的商品名系統(tǒng)性抗真菌藥物的商品名藥物藥物商品名商品名氟康唑氟康唑大扶康大扶康Diflucan Diflucan 伊曲康唑伊曲康唑斯匹仁諾斯匹仁諾Sporanox Sporanox 伏立康唑伏立康唑威凡威凡voriconazolevoriconazole兩性霉素兩性霉素B BAmBisome Amphotec Am

43、Bisome Amphotec 安浮特克安浮特克棘白菌素棘白菌素科賽斯科賽斯cancidas cancidas 米開民米開民白念白念熱帶念熱帶念 近平滑念近平滑念克柔念克柔念平滑念平滑念新生隱球菌新生隱球菌莢膜組織胞漿菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌皮炎芽生菌粗球孢子菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子卡氏肺孢子菌菌煙曲霉煙曲霉毛霉毛霉根霉根霉鐮刀霉鐮刀霉各種藥物的抗真菌譜比較各種藥物的抗真菌譜比較真菌真菌 AMB FCZAMB FCZ ITZITZ VCZVCZ CFCF MFMFAMBAMB：二性霉素：二性霉素B B；ITZITZ：伊曲康唑；：伊曲康唑；FCZFCZ：氟康唑；：氟

44、康唑；VCZVCZ：伏立康唑；：伏立康唑；CFCF：卡泊芬凈；：卡泊芬凈；MFMF：米卡芬凈：米卡芬凈71For internal use only多烯類多烯類 兩性霉素兩性霉素B B1. 1.多烯類穿透真菌細胞壁，并與真菌細胞膜中麥角固醇多烯類穿透真菌細胞壁，并與真菌細胞膜中麥角固醇結(jié)合也可與人類細胞膜中的膽固醇結(jié)合結(jié)合也可與人類細胞膜中的膽固醇結(jié)合 2. 2.活性譜廣泛，活性譜廣泛，對大多數(shù)真菌有抗菌活性對大多數(shù)真菌有抗菌活性 3. 3.毒性大，尤其是腎毒性及輸注相關的反應。毒性大，尤其是腎毒性及輸注相關的反應。4. 4.脂型腎毒性有所改善。脂型腎毒性有所改善。72For internal

45、 use only兩性霉素兩性霉素B B作用機制作用機制A A、多烯類、多烯類1 1穿過真菌細胞壁穿過真菌細胞壁2 2，并與真，并與真菌細胞膜菌細胞膜4 4中的麥角固醇中的麥角固醇3 3結(jié)合。結(jié)合。B B、多烯類、多烯類1 1與麥角固醇與麥角固醇2 2的相互作用的相互作用導致細胞膜中孔道導致細胞膜中孔道3 3的形成。增加了細的形成。增加了細胞膜的通透性，導致細胞內(nèi)許多小分胞膜的通透性，導致細胞內(nèi)許多小分子物質(zhì)外漏。子物質(zhì)外漏。73For internal use only兩性霉素兩性霉素B B抗菌譜抗菌譜兩性霉素具有兩性霉素具有廣譜廣譜抗菌活性，對絕大部分重要真菌病原體抗菌活性，對絕大部分重要

46、真菌病原體均有作用均有作用念珠菌屬念珠菌屬 除葡萄牙念珠菌除葡萄牙念珠菌曲霉菌屬曲霉菌屬新生隱球菌新生隱球菌毛霉菌屬毛霉菌屬皮炎芽生菌屬皮炎芽生菌屬夾膜組織胞漿菌夾膜組織胞漿菌球孢子菌屬球孢子菌屬巴西釀母菌巴西釀母菌馬氏青霉菌馬氏青霉菌74For internal use only兩性霉素兩性霉素B B的劑型的劑型 局部用于皮膚念珠菌感染局部用于皮膚念珠菌感染 口服懸液可應用于口咽部念珠菌感染口服懸液可應用于口咽部念珠菌感染 靜脈劑型靜脈劑型 兩性霉素兩性霉素B B脫氧膽酸鹽（脫氧膽酸鹽（BDOCBDOC） 脂質(zhì)體兩性霉素脂質(zhì)體兩性霉素B B（L-AMBL-AMB） 兩性霉素兩性霉素B B脂質(zhì)

47、復合體（脂質(zhì)復合體（ABLC)ABLC) 兩性霉素兩性霉素B B膠體懸液（膠體懸液（ABCDABCD）75For internal use only兩性霉素兩性霉素B B的適應癥的適應癥 兩性霉素兩性霉素B DOCB DOC：用于治療嚴重的真菌感染，如侵襲性用于治療嚴重的真菌感染，如侵襲性曲霉菌病、念珠曲霉菌病、念珠菌病、隱球菌病菌病、隱球菌病、毛霉菌病、毛霉菌病、芽生菌病、組織胞漿菌芽生菌病、組織胞漿菌病、球孢子菌病、南美芽生菌病和孢子絲菌病。病、球孢子菌病、南美芽生菌病和孢子絲菌病。治療對其它局部性或全身性抗真菌藥物無效的口咽部治療對其它局部性或全身性抗真菌藥物無效的口咽部和食道念珠菌病和

48、食道念珠菌病經(jīng)驗性治療等經(jīng)驗性治療等 脂型：用作對兩性霉素脂型：用作對兩性霉素B DOCB DOC治療無效或不能耐受的治療無效或不能耐受的患者的治療?；颊叩闹委煛?6For internal use only兩性霉素兩性霉素B B的副作用的副作用 兩性霉素兩性霉素B B的毒性副作用可分為急性型或慢性型。的毒性副作用可分為急性型或慢性型。急性毒性作用：急性毒性作用：急性或注射相關性毒性以發(fā)熱、寒戰(zhàn)、急性或注射相關性毒性以發(fā)熱、寒戰(zhàn)、低血壓、惡心、嘔吐、頭痛和血栓性靜脈炎為特征低血壓、惡心、嘔吐、頭痛和血栓性靜脈炎為特征慢性型：腎毒性慢性型：腎毒性 脂型兩性霉素脂型兩性霉素B B易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)大

49、量攝取，進而彌散易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)大量攝取，進而彌散到肝臟、脾臟、淋巴結(jié)，同時腎臟和骨髓中的藥物水到肝臟、脾臟、淋巴結(jié)，同時腎臟和骨髓中的藥物水平明顯降低。對真菌細胞膜的親和力增強，與人體細平明顯降低。對真菌細胞膜的親和力增強，與人體細胞膜親和力減弱胞膜親和力減弱 不良反應的改善程度與劑型相關。腎臟毒性均有中等不良反應的改善程度與劑型相關。腎臟毒性均有中等程度的降低程度的降低 77For internal use only三唑類藥物三唑類藥物 三唑類作用于羊毛甾醇去甲基酶三唑類作用于羊毛甾醇去甲基酶，阻止羊毛甾醇轉(zhuǎn)化為麥角固醇，阻止羊毛甾醇轉(zhuǎn)化為麥角固醇，破壞了細胞膜的結(jié)構(gòu)與功能，破壞了細胞膜的

50、結(jié)構(gòu)與功能，因而抑制真菌生長。因而抑制真菌生長。 三唑類主要為抑菌藥三唑類主要為抑菌藥羊毛甾醇羊毛甾醇1414 去甲基酶為細胞色素去甲基酶為細胞色素P450P450依賴酶。三唑類對人依賴酶。三唑類對人CYPCYP450450酶酶也有低程度的交叉抑制作用也有低程度的交叉抑制作用 78For internal use only氟康唑氟康唑 有口服和靜脈劑型有口服和靜脈劑型 能很好滲入腦脊液，可用于中樞真菌感染能很好滲入腦脊液，可用于中樞真菌感染 主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全的患者應降低藥物劑量。主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全的患者應降低藥物劑量。 抗菌譜：新生隱球菌、白色、熱帶和近平滑念珠菌等有抗菌譜：

51、新生隱球菌、白色、熱帶和近平滑念珠菌等有抗菌活性?？咕钚浴５?，克柔、平滑念珠菌耐藥率高。但是，克柔、平滑念珠菌耐藥率高。79For internal use only氟康唑治療用途氟康唑治療用途 念珠菌?。嚎谘什俊⑹车篮完幍滥钪榫?，以及全身念珠菌病：口咽部、食道和陰道念珠菌病，以及全身性念珠菌感染。性念珠菌感染。 尚可用于行細胞毒性化療或放療的骨髓移植患者的預尚可用于行細胞毒性化療或放療的骨髓移植患者的預防性治療。防性治療。 隱球菌性腦膜炎隱球菌性腦膜炎曲霉菌病或毛霉菌病的治療和預防無效。曲霉菌病或毛霉菌病的治療和預防無效。常作為嚴重感染控制后的維持用藥。常作為嚴重感染控制后的維持用藥。

52、 80For internal use only氟康唑不良反應氟康唑不良反應相對較少，常作為真菌藥物安全性評價的參照藥物相對較少，常作為真菌藥物安全性評價的參照藥物 胃腸道不適胃腸道不適 皮疹皮疹 頭痛頭痛 肝臟酶短暫性升高肝臟酶短暫性升高 重度肝毒性（罕見）重度肝毒性（罕見） 禿頭癥禿頭癥 81For internal use only伊曲康唑伊曲康唑 口服劑型，膠囊和口服液；靜脈劑型口服劑型，膠囊和口服液；靜脈劑型 廣譜抗菌活性，包括曲霉菌屬、念珠菌屬、新生隱球廣譜抗菌活性，包括曲霉菌屬、念珠菌屬、新生隱球菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、組織胞漿菌、巴西副球菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、組織胞漿菌、

53、巴西副球霉菌和孢子絲菌霉菌和孢子絲菌 對毛霉菌無效對毛霉菌無效 伊曲康唑在肝臟代謝伊曲康唑在肝臟代謝 念珠菌株中已發(fā)現(xiàn)唑類交叉耐藥念珠菌株中已發(fā)現(xiàn)唑類交叉耐藥82For internal use only伊曲康唑治療用途伊曲康唑治療用途治療免疫功能受損或無受損患者中的下列真菌感染：治療免疫功能受損或無受損患者中的下列真菌感染： 口咽部和食道念珠菌病口咽部和食道念珠菌病 對兩性霉素對兩性霉素B B治療無效或不能耐受的患者的治療無效或不能耐受的患者的曲霉菌病曲霉菌病( (肺肺部或肺外部或肺外) ) 芽生菌病芽生菌病 組織胞漿菌病組織胞漿菌病 表皮寄生菌所致的甲真菌?。装_）表皮寄生菌所致的甲真菌病（甲癬）83For internal use only不良反應明顯、藥物間相互作用多不良反應明顯、藥物間相互作用多胃腸道不適胃腸道不適皮疹、搔癢皮疹、搔癢頭痛頭痛眩暈眩暈肝臟酶短暫性升高肝臟酶短暫性升高重度肝臟毒性（罕見）重度肝臟毒性（罕見）可能發(fā)生鹽皮質(zhì)潴積綜合征可能發(fā)生鹽皮質(zhì)潴積綜合征 藥物相互作用多藥物相互作用多。包括免疫抑制劑環(huán)孢霉素與他克莫司、某些抗。包括免疫抑制劑環(huán)孢霉素與他克莫司、某些抗腫瘤藥物（如長春新堿）、苯妥英、苯二氮