藥物基因檢測與精準(zhǔn)醫(yī)療

1、藥物基因檢測與精準(zhǔn)醫(yī)療主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容123藥物基因組學(xué)與個體化治療藥物基因組學(xué)與個體化治療藥物基因檢測案例與文獻(xiàn)分析藥物基因檢測案例與文獻(xiàn)分析藥物基因檢測的臨床意義藥物基因檢測的臨床意義 藥物基因組學(xué)與個體化治療藥物基因組學(xué)與個體化治療p據(jù)世界衛(wèi)生組織的最新統(tǒng)計，各國住院病人發(fā)生藥品不良反應(yīng)的比率在10%至20%，其中5%的患者會因為嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)而死亡。p目前全世界死亡的病人中，約有1/3的患者死于用藥不當(dāng)，藥品不良反應(yīng)致死占社會人口死因的第4位。p藥物毒性或不良反應(yīng)的發(fā)生往往是因為藥物反應(yīng)的個體差異所致；個體差異使藥品的效果差異顯著。藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)藥物有效率三環(huán)類抗抑

2、郁藥50-80 %阻滯藥65-85 %ACE抑制藥70-90 %5-HT1 抑制藥55-80 %HMG CoA 還原酶抑制藥70-90 %干擾素30-70 %抗惡性腫瘤藥30-80 % 藥物劑量（mg）呋塞米20 - 250 依地尼酸50 - 400 氨苯蝶啶25 - 200 普萘洛爾10 - 240 美托洛爾12.5 - 200 卡托普利6.25 - 25 異喹胍20 - 400 纈沙坦80 - 320維拉帕米80 - 480利血平0.125 -1 降壓藥的劑量范圍降壓藥的劑量范圍各類常用藥物的有效率各類常用藥物的有效率藥物治療有效率藥物治療有效率 v DNA分子是由腺嘌呤（A） 、胞嘧啶(

3、C）、鳥嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T，DNA專有）和尿嘧啶（U，RNA專有）堿基排列組成,每個人都存在差異，將其稱為多態(tài)性。 人類的基因發(fā)現(xiàn)幾百萬由單一的堿基變換而形成的位點既SNP，它意味著個人間最小的遺傳差異。 A:腺嘌呤T:胸嘧啶G:鳥嘌呤C:胞嘧啶CGTTCTCTATTAACAGCAAGAGATAATTGTCGTGCTCTATTAACAGCACGAGATAATTGT人體基因組序列人體基因組序列藥物與基因關(guān)系進(jìn)展藥物與基因關(guān)系進(jìn)展藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)定義： 研究基因變異所致的不同疾病對藥物的不同反應(yīng)，并在此基礎(chǔ)上研制出新藥或新的用藥方法，這一新概念被稱為藥物基因組學(xué)。 重新估價藥品，對原

4、來一些證明“無效”或“毒副反應(yīng)大”的藥物，藥物基因組學(xué)研究有可能證明其對某些人群有較好的作用，或者說根據(jù)基因選擇治療藥物可提高藥物的有效性，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。影響藥物臨床反應(yīng)的因素影響藥物臨床反應(yīng)的因素 有效性、安全性、毒性有效性、安全性、毒性內(nèi)部因素內(nèi)部因素外部因素外部因素年齡性別體重遺傳因素劑量飲食合并用藥藥藥物物反應(yīng)反應(yīng)個體個體差異差異年年齡齡老老年年、兒童兒童、新生兒新生兒 性性別別身身高高、體、體重重環(huán)環(huán)境境因素因素食食物物/ 吸吸煙煙 / 合合并并用藥用藥 合并合并癥癥病病程程 藥物反應(yīng)個體差異機制藥物反應(yīng)個體差異機制器器官官功能功能基因型基因型遺傳結(jié)構(gòu)吸收吸收 - 慢慢 - 快

5、快受體受體 - 缺失缺失 - 豐富豐富代謝代謝 - 慢速慢速 - 中等中等 - 快速快速 - 超快速超快速排泄排泄 - 緩慢緩慢 - 正常正常藥物體內(nèi)過程藥物體內(nèi)過程吸收吸收藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運分布分布藥物轉(zhuǎn)運代謝代謝藥物代謝酶排泄排泄藥物轉(zhuǎn)運藥物反應(yīng)個體差異機制藥物反應(yīng)個體差異機制.C C A T T G A C.C C A T T G A C.G G T A A C T G.G G T A A C T G.C C A T T G A C.C C G T T G A C.G G T A A C T G.G G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A

6、C.G G C A A C T G.G G C A A C T G.A/A野生型純野生型純合子合子XXXA/a野生型雜合野生型雜合子子a/a突變純合子突變純合子高活性高活性中活性中活性低活性低活性單核苷酸多態(tài)性形成三種基因型和表型單核苷酸多態(tài)性形成三種基因型和表型0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%100%基因基因環(huán)境因素環(huán)境因素II糖尿病糖尿病乳腺癌乳腺癌男性心肌梗死男性心肌梗死原發(fā)性高血壓病原發(fā)性高血壓病冠心病冠心病糖尿病糖尿病苯妥英苯妥英碳酸碳酸鋰鋰水揚酸水揚酸異戊巴比妥異戊巴比妥雙香豆素雙香豆素阿司匹林阿司匹林安替匹林安替匹林保泰松保泰松遺傳和非

7、遺傳因素在藥物代謝中的作用遺傳和非遺傳因素在藥物代謝中的作用藥物反應(yīng)個體差異機制藥物反應(yīng)個體差異機制療效好療效好療效不好或無療效療效不好或無療效毒副反應(yīng)毒副反應(yīng)藥物反應(yīng)的個體差異藥物反應(yīng)的個體差異相同藥物治療的一組人群相同藥物治療的一組人群基因基因? 環(huán)境環(huán)境?藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)基因多態(tài)性引起的藥物反應(yīng)差異基因多態(tài)性引起的藥物反應(yīng)差異GCCCACCTCGCCCACCTCGCCCGCCTCGCCCGCCTC甲病人甲病人乙病人乙病人Wild typeMutationWild typeWild typeConcentrationMutationMutationConcentrationTime

8、TimeCYP450CYP450CYP450CYP450 相同的劑量不同的血漿濃度相同的劑量不同的血漿濃度基因多態(tài)性引起的藥物反應(yīng)差異基因多態(tài)性引起的藥物反應(yīng)差異基因多態(tài)性引起的藥物反應(yīng)差異基因多態(tài)性引起的藥物反應(yīng)差異基因突變基因突變基因多態(tài)性基因多態(tài)性轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運蛋白 異常異常代謝酶代謝酶 異常異常受體受體 異常異常吸收分布排泄代謝代謝藥物效應(yīng)藥物效應(yīng) 異常異常血藥濃度差異血藥濃度差異藥動學(xué)藥動學(xué)差異差異藥效學(xué)藥效學(xué)差異差異臨床合理用藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)方面臨床合理用藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)方面?zhèn)€體化的藥物治療個體化的藥物治療品種品種劑量劑量用藥時間用藥時間給藥途徑給藥途徑療程療程曲米帕明米帕明多慮

9、平馬普替林地昔帕明去甲替林氯米帕明帕羅西丁文拉法辛阿米替林米安色林PMIMEMUM182182132132174174808030 012812881813838174174129129929281811321321791794141818112512598981191191521529292118118138138747475759393115115135135949411611613213270708484110110130130646411511593936060148148170170525238383838% 平均劑量根據(jù)根據(jù)CYP2D6基因型調(diào)整抗抑郁藥劑量基因型調(diào)整抗抑郁藥劑量P

10、MIMEM阿米替林氯丙咪嗪多慮平米帕明,曲米帕明西酞普蘭舍曲林嗎氯貝胺% of standard dose三環(huán)抗憂郁藥選擇性5羥色胺再吸收抑制藥 % 平均劑量平均劑量根據(jù)根據(jù)CYP2C19基因型調(diào)整基因型調(diào)整TCAs和和5SRIs劑量劑量遺傳藥理學(xué)為指導(dǎo)的個體化用藥遺傳藥理學(xué)為指導(dǎo)的個體化用藥v 臨床用藥模式臨床用藥模式u經(jīng)驗用藥u循證用藥u以遺傳藥理學(xué)為指導(dǎo)的個體化用藥v 通過基因檢測，為患者選擇最合適的藥物，判斷最安通過基因檢測，為患者選擇最合適的藥物，判斷最安全、有效的劑量，減少可能的不良反應(yīng)。全、有效的劑量，減少可能的不良反應(yīng)。 藥物基因檢測的臨床意義藥物基因檢測的臨床意義為什么要檢測

11、基因型為什么要檢測基因型v 藥物代謝受藥物代謝酶調(diào)控，藥物代謝酶受基因調(diào)控，明確了藥物代謝基因型后，對于快代謝患者可以增加用藥劑快代謝患者可以增加用藥劑量，對于慢代謝患者可以減少量，對于慢代謝患者可以減少用藥劑量用藥劑量。v 藥物代謝可以根據(jù)藥物代謝基因的突變情況分為超快代超快代謝、快代謝、中間代謝和慢代謝、快代謝、中間代謝和慢代謝謝四種類型。檢測藥物代謝酶基因位點后，醫(yī)師可以根據(jù)代謝類型確定用藥劑量，從而提高療效和減少不良反應(yīng)。 基因與質(zhì)子泵抑制劑藥物基因檢測基因與質(zhì)子泵抑制劑藥物基因檢測v奧美拉唑、泮托拉做、蘭索拉唑、雷貝拉唑奧美拉唑、泮托拉做、蘭索拉唑、雷貝拉唑v檢測基因檢測基因CYP2

12、C19*2(GA)/CYP2C19*3(GA)基因型：GG/GG ，快代謝 藥師建議：增加藥物用量?；蛐停篏G/GA ，中間代謝 藥師建議：正常用量?；蛐停篏G/AA ，慢代謝藥師建議：適當(dāng)減少用量。1.4 基因型：GA/GG ，中間代謝藥師建議：正常用量。1.5 基因型：GA/GA，中間代謝藥師建議：正常用量。1.6 基因型：GA/AA， 慢代謝藥師建議：減少藥物用量。1.7 基因型：AA/GG，慢代謝藥師建議：減少用量。1.8 基因型：AA/GA ，慢代謝藥師建議：減少用量。1.9 基因型：AA/AA，慢代謝藥師建議：更換使用藥物?；蚺c基因與-受體阻滯劑基因檢測受體阻滯劑基因檢測v-

13、受體阻滯劑包括美托洛爾、普萘洛爾和噻馬洛受體阻滯劑包括美托洛爾、普萘洛爾和噻馬洛爾。爾。v檢測為檢測為2個位點個位點v（1 1）、藥物代謝酶：）、藥物代謝酶：CYP2D6CYP2D6* *1010，分為，分為CCCC型，快型，快代謝型，代謝型，CTCT型：中代謝型：型：中代謝型：TTTT型：慢代謝型。型：慢代謝型。v（2 2）、藥物作用受體：）、藥物作用受體： - -受體，分為受體，分為GGGG型：不敏型：不敏感型；感型；GCGC：中間敏感性；：中間敏感性；CCCC：敏感性。：敏感性。1受受體體野生野生純合子純合子高高敏感性敏感性美托洛爾美托洛爾25mg/次，次，bid100%阿替洛爾阿替洛爾

14、50mg/次，次，qd100%比索洛爾比索洛爾5mg/次，次， qd100%雜合子雜合子中度中度敏感性敏感性美托洛爾美托洛爾25mg/次，次，bid150%阿替洛爾阿替洛爾50mg/次，次，qd150%比索洛爾比索洛爾5mg/次，次，qd150%突變突變純合子純合子低低敏感性敏感性美托洛爾美托洛爾25mg/次，次，bid建議改用其他藥物建議改用其他藥物阿替洛爾阿替洛爾50mg/次，次，qd建議改用其他藥物建議改用其他藥物比索洛爾比索洛爾5mg/次，次，qd建議改用其他藥物建議改用其他藥物1受體基因突變藥物計量調(diào)整受體基因突變藥物計量調(diào)整項目類別項目類別檢測基因檢測基因相關(guān)藥物相關(guān)藥物檢測意義檢

15、測意義高血脂用藥基因檢測 有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白基因(SLCO1B1)、ABCB1 他汀類降脂藥 基因突變者降低總膽固醇作用顯著減弱。 硝酸甘油用藥基因檢測 ALDH2 硝酸甘油 基因突變導(dǎo)致硝酸甘油難以發(fā)揮有效作用。故基因有缺陷的患者，不能完全把硝酸甘油片當(dāng)作救命之舉。 高血脂藥物及硝酸甘油高血脂藥物及硝酸甘油藥物基因檢測案例與文獻(xiàn)分析藥物基因檢測案例與文獻(xiàn)分析遺傳性耳聾約70%的耳聾為遺傳性耳聾。GJB2是導(dǎo)致遺傳性耳聾最常見的基因，在我國約有21%的先天性耳聾患者與該基因相關(guān)；其次為PDS基因（即大前庭導(dǎo)水管，在我國接近20%）和線粒體DNA A1555G 突變（1%2%）。攜帶隱性遺傳耳聾

16、基因的父母，再生育聾兒的風(fēng)險25%，顯性遺傳耳聾再生育則具有50%的風(fēng)險。基因多態(tài)性與耳聾基因多態(tài)性與耳聾基因檢測可以有效地判別耳聾的可能性，指導(dǎo)臨床安全用藥氯吡格雷氯吡格雷v 1、氯吡格雷是前體藥物，通過轉(zhuǎn)運體ABCB1吸收入血，通過PON1和CYP2C19代謝轉(zhuǎn)化為有活性的代謝物。v 2、主要代謝酶PON1的不同基因型，與使用氯吡格雷的PCI患者，遠(yuǎn)期發(fā)生支架血栓密切相關(guān)。v 3、野生型（GG），具有此基因型的患者，轉(zhuǎn)化生成活性代謝物的效率高，其遠(yuǎn)期發(fā)生支架血栓的風(fēng)險僅為7%左右；雜合型（GA）的氯吡格雷有效性比野生型低，其遠(yuǎn)期發(fā)生支架血栓的風(fēng)險為28%左右；純合型（AA）的氯吡格雷有效性

17、比野生型更低，其遠(yuǎn)期發(fā)生支架血栓的風(fēng)險為52%左右。華華 法法 林林v CYP2C9*3： A/C變異，v AA型，野生純合子，正常代謝，v AC型，雜合子，相應(yīng)藥物代謝有一定減慢，注意觀察用藥反應(yīng)；v CC型，突變純合子，人體代謝酶合成受阻，相應(yīng)藥物代謝減慢，注意減少用藥量。v 對于CC基因型患者避免使用CYP2C9*3酶抑制藥.v VKORC1VKORC1：A/GA/G變異，變異，v AAAA型，野生純合子，對藥物敏感，用藥量需減少；型，野生純合子，對藥物敏感，用藥量需減少；v AGAG型，雜合子，對藥物中度敏感，正常用藥；型，雜合子，對藥物中度敏感，正常用藥；v GGGG型，突變純合子，

18、對藥物不敏感，需加大劑量。型，突變純合子，對藥物不敏感，需加大劑量。亞甲基四氫葉酸還原酶亞甲基四氫葉酸還原酶-MTHFR C677T基因基因v 野生型純合子（野生型純合子（CCCC型）型）-體內(nèi)葉酸及同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）保持在正常水平（血漿hcy 10mol/L以下），人體處于健康狀態(tài)。v 突變純合子（突變純合子（TTTT型）型）-體內(nèi)葉酸濃度較低，同型半胱氨酸濃度較高（血漿hcy 10mol/L以上），可能使新生兒患先天性心臟病、突發(fā)性耳聾，法洛四聯(lián)癥、兒童孤獨癥、腦癱；可能使復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及妊娠高血壓綜合癥風(fēng)險增高。 雜合子（雜合子（CTCT）-處于野生純合子與突變純合子之間，也可能產(chǎn)生突變純合子引起的一些疾病。應(yīng)對措施：野生純合子基因