奎寧簡介與綜述

1、 奎寧簡介與綜述 摘要：本文對奎寧進行綜合論述，簡要介紹其歷史、合成、藥理等各方面的情況。 1.起源與結構奎寧（quinine）是一種生物堿，也稱之為金雞納堿（cincona alkaloids）（據(jù)說可能因治愈西班牙總督夫人Chinchon而得名），它廣泛存在于金雞納樹皮中，19世紀初，人們已經(jīng)知道金雞納樹皮粉可用于治療瘧疾。1820 年P.Jpelletier 和J.Bcaventou 揭示出奎寧是金雞納霜的活性成分并且首先提取得到純品。1852 年,L.Pasteur 對其進行最初的立體化學研究, 闡明其為左旋體, 在1854 年, A.Strecker 確定它的實驗式為C20H24N2

2、O2, 之后被Zd.Skroup 所證實.。在1970年，P.Rabe 確證它的各個原子的正確連接次序，至1940s它的立體結構被徹底解決結構式如下【1】：2.合成簡史嘗試用重鉻酸鉀氧化N-烯丙基甲苯胺制備奎寧，沒有成功。1853 年，法國科學家巴斯德( Pasteur L)在進行對映異構體酒石酸的拆分研究中也探索過用奎寧(堿)作為拆分劑的工作。他發(fā)現(xiàn), 奎寧用硫酸水溶液加熱處理后可生成現(xiàn)在稱為奎尼辛的化合物。1908年，基于巴斯德的發(fā)現(xiàn), 德國化學家Rabe P給出了奎寧的正確構造, 從而使化學界能得以理性地開始合成奎寧的設計。Rabe認為可從奎尼辛來合成奎寧（在乙醇/乙醇鈉體系中用鋁粉的還

3、原)。1943年, Prelog V 發(fā)現(xiàn)奎尼辛的分解產物高部奎寧.。1944年, Woodward和后來也是卡賓化學開拓者之一的Doering一起從間羥基苯甲醛出發(fā)，得到得到了立體構型得以確認的重要中間體化合物A, A和B經(jīng)Dieckmann縮合后可轉化生成奎尼辛。：B:20世紀70年代，瑞士H offmannLa Roche公司的U skokovic采用相似的合成策略，從不同原料出發(fā)得到了脫氧奎寧( deoxyqu in ine, 10), 然后再氧化也得到了奎寧。3.現(xiàn)代合成路線2 4藥品說明 4.1藥理作用奎寧能與瘧原蟲的DNA結合，形成復合物，抑制DNA的復制和RNA的轉錄，從而抑制

4、原蟲的蛋白合成，作用較氯奎為弱。另外，奎寧能降低瘧原蟲氧耗量，抑制瘧原蟲內的磷酸化酶而干擾其糖代謝?？鼘幰惨鸠懮啬?，但發(fā)展緩慢，很少形成大團塊，并常伴隨著細胞死亡。電子顯微鏡觀察，可見原蟲的核和外膜腫脹，并有小空泡，血細胞顆粒在小空泡內聚合，此與氯喹的色素凝集有所不同。在血液中，一定濃度的奎寧可導致被寄生紅細胞早熟破裂，從而阻止裂殖體成熟?？鼘帉t外期無效，不能根治良性瘧，長療程可根治惡性疾，但對惡性瘧的配子體亦無直接作用，故不能中斷傳播?？鼘帉π呐K有抑制作用，延長不應期，減慢傳導，并減弱其收縮力。對妊娠子宮有微弱的興奮作用?？诜笪昭杆俣耆?。蛋白結合率約70%。吸收后分布于全身組織

5、，以肝臟濃度最高，肺、腎、脾次之，骨骼肌和神經(jīng)組織中最少。一次服藥后l3小時血藥濃度達到峰值，T1/2為8.5小時。奎寧于肝中被氧化分解，迅速失效，其代謝物及少量原形藥(約10%)均經(jīng)腎排出，服藥后15分鐘即出現(xiàn)于尿中，24小時后幾乎全部排出，故奎寧無蓄積性。4.2適應癥Qualaquin（硫酸奎寧）是美國FDA批準的唯一一種治療由惡性瘧原蟲引起的特定類型瘧疾藥物。主要用于治療耐氯喹蟲株所致的惡性瘧，以及治療間日瘧, 曾在美國廣泛用于夜間小腿痙攣3，但發(fā)現(xiàn)存在嚴重不良反應10。4.3【不良反應】1 奎寧每日用量超過1g或連用較久，常致金雞納反應，此與水楊酸反應大致相似，有耳鳴、頭痛、惡心、嘔吐

6、，視力聽力減退等癥狀。 2 .24小時內劑量大于4g時，可直接損害神經(jīng)組織并收縮視網(wǎng)膜血管，出現(xiàn)視野縮小、復視、弱視等5;3 .大劑量中毒時，除上述反應加重外，還可抑制心肌、延長不應期、減慢傳導，減弱心肌收縮力，擴張外周血管，有時可致血壓驟降、呼吸變慢變淺、發(fā)熱、煩燥、譫妄等，多死于呼吸麻痹;4 .奎寧致死量約8g;5 .少數(shù)病人對奎寧高度敏感4，小量即可引起嚴重金雞納反應;6 .少數(shù)惡性瘧患者使用小量奎寧可發(fā)生急性溶血(黑尿熱)致死;7 .奎寧還可引起皮疹、瘙癢、哮喘等。8.奎寧可引起免疫性血小板減少9.4.4藥品的使用方法1 成人用量 用于治療耐氯喹蟲株引起的惡性瘧時，每日1.8g，分次服

7、用，療程14日。2 小兒常用量 用于治療耐氯喹蟲株所致的惡性瘧時，小于1歲者每日0.10.2g，分 23次服，13歲0.20.3g，46歲，0.30.5g，711歲為0.51g，療程10日。4.5 藥物相互作用1.制酸藥及含鋁制劑能延緩或減少奎寧的吸收；維生素K合用則可增加奎寧的吸收2. 尿液堿化劑如碳酸氫鈉等，可增加腎小管對奎寧的重吸收，導致奎寧血藥濃度與毒性的增加；3.布克利嗪、賽克利嗪、美克利嗪、吩噻嗪類、噻噸類、曲美芐胺（trimethofenzamide）與奎寧合用可導致耳鳴、眩暈；4. 硝苯地平可使游離的奎寧濃度增加。5.可使抗凝藥抗凝作用增強。6. 肌肉松弛藥如琥珀膽堿、筒箭毒堿

8、等與奎寧合同，可能會引起呼吸抑制;7. 奎尼丁與奎寧合用，金雞納反應可增加;8.與磺胺或乙胺嘧啶聯(lián)用對瘧原蟲治療短期內效果顯著8 4.6注意事項 (1)對于哮喘、心房纖顫及其他嚴重心臟疾患、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏患者和婦女月經(jīng)期均應慎用。(2)對診斷的干擾：奎寧可干擾17-羥類固醇的測定。 4.7藥品的保存方法 ：遮光，密封保存。 5主要國內廠家與批號藥品的生產廠家: 上海華氏制藥有限公司天平制藥廠國藥準字: H31021452廠家：瑞陽制藥有限公司國藥準字H37021958廣州白云山光華制藥股份有限公司國藥準字H44020369武漢遠大集團制藥有限公司國藥準字H42021750包裝：泡罩

9、包裝與瓶裝。價格: 23.7/30片6國家標準 6 6.1鑒別（1）取本品約20mg，加水20ml溶解后，分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸性，即顯藍色熒光； （2）取鑒別（1）項剩余的溶液5ml，加溴試液3滴與氨試液1ml，即顯翠綠色； （3）取鑒別（1）項剩余的溶液5ml，加鹽酸使成酸性后，加氯化鋇試液1ml，即發(fā)生白色沉淀； （4）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜一致比旋度 取本品，精密稱定，加0.1mol/L鹽酸溶液定量稀釋制成每1ml中含20mg的溶液，依法測定（附錄 E），比旋度為-237°至-244°。 6.2含量測定 取本品約0.2g，精密稱定，加冰醋酸10

10、ml溶解后，加醋酐5ml與結晶紫指示液1-2滴，用高氨酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯藍綠色，并將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當于24.80mg的（C20N24N2O2）2·H2SO4 7同類產品：伯氨喹，氯喹，青蒿素與甲氟喹7。 參考文獻1楊素華 奎寧簡介及合成史 赤峰學院學報（自然科學版） 2008 (2) 50-512Peter Webber and Michael J. Krische*, Concise Stereocontrolled Formal Synthesis of ()-Quinine and Total Synt

11、hesis of ()-7- Hydroxyquinine via MergedMorita-Baylis-Hillman-Tsuji-Trost Cyclization,J.Org.Chem.2008 (9) 9379-93873Geriatrics 47(11):22,NOV.1992奎寧治療夜間小腿痙攣安全有效 劉耗譯4楊羅以, 奎寧引起嚴重過敏性休克1例報告,廣東醫(yī)學,1965年(1)1765 奎寧過量引起的不良反應（李懷玲譯），澳大利亞藥學雜志，65(773)；623,198462010版中國藥典 二部 7葉金朝 抗虐藥臨床應用新進展 醫(yī)學理論與實踐 1992（4）46-498Mat

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