早期非小細胞肺癌的非手術(shù)治療

1、早期非小細胞肺癌的非手術(shù)治療        摘要：肺癌是癌癥患者死亡的主要原因。多年來，手術(shù)仍是治療早期肺癌最有效的。新開展的治療技術(shù)如射頻消融（radiofrequency ablation RFA）及立體定向放療（stereotactic body radiation theropy SBRT）治療肺癌已經(jīng)廣泛應用于臨床。這類似手術(shù)消除腫瘤的目的而創(chuàng)傷小。但是這些新的無創(chuàng)治療手段是否有效及遠期毒副反應目前尚需進一步研究。由于多數(shù)肺癌患者選擇手術(shù)治療面臨許多困難，手術(shù)本身可造成機體狀況下降，術(shù)后相關并發(fā)癥可能會降

2、低生活質(zhì)量。因此，我們提出是否能有更好的治療方法來提高肺癌患者的生存率？能否有替代手術(shù)的治療方法來避免手術(shù)并發(fā)癥亦提高患者生活質(zhì)量？本文分別綜述了影像引導下放療技術(shù)（IGRT）及Tomotherapy在治療早期NSCLC的前景。雖然新的治療手段顯示出樂觀前景，但是由于病例數(shù)量不足及隨訪時間短，尚無定論，需進行大規(guī)模前瞻性臨床研究來明確其治療特點以便評價放療手段在早期NSCLC治療中的地位。關鍵詞：早期NSCLC 放療 Tomotherapy  IGRTRadiotherapy for Early-Stage Non-Small cell Lung Cancer  

3、        Abstract  Lung cancer remains the leading cause of cancer-related deaths in China. The most effective treatment for early-stage disease for many years has been surgery.Newer and developing treatment paradigms for ablation such as radiofrequency ablatio

4、n(RFA)and stereotactic body radiation therapy(SBRT) have been tested in clinical trials.However, using these newer therapies, especially if they are ineffective or too toxic with long term follow-up should to be determined.Perioperative and postoperative events challenge the health of some patients

5、and potentially impair their quality of life. Can alternate therapies provide equivalent or better survival rates? Can alternate therapies avoid complications and improve quality of life? This article also review the new aproach of IGRT and Tomotherapy  respectively. While emerging therapies ar

6、e demonstrating promise, none have the patient numbers or duration of follow-up to replace surgical resection. More well-designed prospective clinical trials should be done to assure the role of radiotherapy in earliy-stage Npn-Small Cell Lung Cancer.  Key Words  early-stage NSCLC Radiothe

7、rapy Tomotherapy IGRT肺癌是我國城市最常見的惡性腫瘤，非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer,NSCLC）占整個肺癌的80左右。外科切除是早期（期）NSCLC首選的治療方法，5年生存率為50701，期為5570，期為3550。然而，超過20的早期NSCLC患者因多種原因如合并嚴重心肺疾病不能耐受手術(shù)治療2。Uiulin 和 Aksu等3提出未來不能接受手術(shù)的患者除了諸多醫(yī)學原因外，年齡亦成為主要原因之一。在世界人口老齡化趨勢下，早期NSCLC患者不能采取手術(shù)治療的比例可能會增加。所以，放療已成為那些不能接受手術(shù)或拒絕手術(shù)治療的早期NSCLC患者主

8、要手段。早期NSCLC患者治愈率取決于2方面因素。首先，必須明確判定腫瘤確實為原發(fā)于肺，無區(qū)域淋巴結(jié)或遠處器官轉(zhuǎn)移。其次，腫瘤必須真正做到徹底切除。多中心薈萃分析對/期肺癌手術(shù)禁忌而接受外放療的患者總的5年生存率為042%，完全緩解率3361，局部失敗率6704。1.早期NSCLC的三維適形放療常規(guī)肺癌放射治療設野一直采用前胸和后背兩野相對照射,然后用兩斜野避開脊髓的照射方法,放射劑量6064 Gy?，F(xiàn)在三維適形放療（3DRT）已普遍應用，常規(guī)建議外放療總劑量為DT6066cGy,常規(guī)分割1.82.0cGy/次 5次/周。單純放療患者生存率取決于原發(fā)腫瘤的大?。褐睆叫∮?cm的腫瘤3年生存率為

9、305；Noordijk等6研究報道進一步得出腫瘤直徑介于3cm6cm之間者，3年生存率降至17；患者瘤體直徑小于2cm者、介于23cm者及介于34cm者單純放療后的5年生存率分別為38、22及5。目前認為傳統(tǒng)的早期NSCLC外放療結(jié)果遜于外科手術(shù)治療，治愈率低。多年來，國內(nèi)外學者一直希望通過提高靶區(qū)放療劑量手段、化療增敏及分子靶向聯(lián)合外放療手段來提高腫瘤局部控制率，同時延長患者生存率。其中方法之一是改變放療分割模式，采用加速超分割放療（CHART）7、8或連續(xù)加速超分割放療（CHARTWEL）9來提高腫瘤的局部控制率、降低腫瘤遠處轉(zhuǎn)移率從而延長生存期10。然而三維適形放療對周圍正常組織的損傷

10、及呼吸動度造成的靶區(qū)確定的困難是腫瘤放療專家致力解決的重要問題之一。2.早期NSCLC的射頻消融治療肺癌治療方式（取決于腫瘤分期、分級及病人基礎疾病）包括手術(shù)、化療及外放療，一些新的經(jīng)皮微創(chuàng)技術(shù)如射頻消融術(shù)、微波治療及冷凍消融術(shù)也列入肺癌治療的選擇范圍內(nèi)，尤其針對于不能手術(shù)的患者。射頻消融作為肺癌的熱療是目前應用最多的。它有著一系列優(yōu)于傳統(tǒng)治療方式的優(yōu)點。他的安全性高，相當于接受經(jīng)皮穿刺活檢所承擔的風險11。幾乎所有影像介導的消融術(shù)均可體外、局麻下進行操作。其不足之處在于獲得腫瘤分期的手段如PET、CT等無創(chuàng)技術(shù)不能像手術(shù)后獲得的病理分期那樣準確無誤，且不能獲得術(shù)后得到的腫瘤切緣是否癌殘存，以

11、便判斷腫瘤得浸潤范圍。射頻消融術(shù)有兩大基本理論：首先，影像介導的消融術(shù)以期獲得精確的治療。選擇這類治療方法的患者一般存在手術(shù)治療禁忌癥，如合并基礎內(nèi)科疾?。▏乐氐难h(huán)系統(tǒng)疾?。┗虿辉附邮苁中g(shù)治療。這類患者可望獲得可喜治療結(jié)果。其次，影像介導的消融術(shù)通常用于姑息治療，如在接受放化療前減輕腫瘤負荷、減輕腫瘤壓迫所致的癥狀（如胸痛、胸壁痛及呼吸困難）、治療轉(zhuǎn)移性骨痛或預防腫瘤復發(fā)。由于射頻消融術(shù)僅為局部治療手段，其應用指征帶有偶然性，適于期腫瘤直徑<3cm的、PET或CT未獲得局部及遠處轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌患者。放射治療療效的關鍵在于局部控制率，在理論上講，前述的細胞消融技術(shù)可提高腫瘤的局部控制

12、率。乏氧細胞對射線抗拒，腫瘤中心處的乏氧組織可通過射頻消融的辦法被破壞。如果仍有腫瘤殘留，通常位于腫瘤周邊，這些組織可通過外放療的方法得到破壞（因腫瘤周邊組織富含氧及血流）。手術(shù)后鏡下殘留的患者，輔助化療或射頻消融術(shù)同樣可提高腫瘤局部控制率12。腫瘤體積較?。ㄖ睆?lt;2cm）時，楔形肺切除、小葉肺切除較單純放療或不干預可顯著提高局部控制率。期肺癌患者腫瘤直徑在2130mm組及直徑>30mm組，肺葉切除術(shù)后5年生存率分別為87.4和81.3，肺段切除術(shù)后5年生存率分別為84.6和62.9，楔形肺切除術(shù)后5年生存率分別為39.4和013。顯然，肺楔形切除及射頻消融作為局部治療不能全部清除

13、癌細胞。然而幾項研究表明肺局部手術(shù)切除聯(lián)合外放療或近距離治療可提高局部控制率1416。3.立體定向放射治療早期肺癌立體定向放射治療是顱內(nèi)立體定向放射外科治療和立體定向放射治療在原理及實踐中的延伸。治療目的在于獲得治療靶區(qū)顯著的生物學效應。立體定向放射治療技術(shù)的進步、對正常組織解剖的理解及了解正常組織的放射耐受劑量使得體外治療靶區(qū)設定更精確、更易提高單次劑量。隨著精確定位技術(shù)、影像技術(shù)及聚焦式放療技術(shù)的發(fā)展，立體定向大分割劑量放療（stereotactic hypofractionated high-dose radiation, SHHDR）腫瘤的研究和臨床應用日益廣泛，特別是治療早期NSCL

14、C的臨床應用研究十分活躍，其結(jié)果令人鼓舞。立體定向放療的單次劑量設定與姑息治療單次劑量不同（如骨轉(zhuǎn)移 8Gy/f ，2030Gy/5-10f）。前者不僅可達到較高單次劑量（1230Gy/f），而且可達較高總量（60 Gy/3-5f）。其目的是全部清除治療靶區(qū)內(nèi)所有的腫瘤細胞。故立體定向放療與顱內(nèi)立體放射外科有許多相似處，盡可能的提高靶區(qū)治療劑量而保護周圍正常組織。Martel等17臨床放療劑量的遞增研究結(jié)果推算，如果采用1.82.0Gy/次，5次/周的放療模式，要獲得50的30個月無腫瘤局部進展生存率的劑量為84.5Gy，60為90Gy，70為100Gy，84可能需要110Gy（11周）。有文

15、獻報道放療超過6周以后每延長1天，生存率將損失1.618,19,因此可解釋采用常規(guī)分次劑量,通過延長總時間來提高總劑量的方式治療效果差強人意。Qnishi等20報道日本13家醫(yī)院采用立體定向高分次劑量治療245例早期NSCLC結(jié)果：局部復發(fā)率為13.5，其中BED100Gy的局部復發(fā)率僅為8.1，而BED 100Gy 的復發(fā)率高達26.4（P 0.01）?？墒中g(shù)治療的期病例中5年生存率達到88，與外科手術(shù)治療結(jié)果相當。我國夏廷毅等21利用體部刀治療早期NSCLC亦獲得類似結(jié)果，并提出體部刀治療早期NSCLC是安全有效的;且多數(shù)病例可采用50%劑量線處5Gy/次, 5次/周, 10次50Gy的時

16、間劑量分次模式,其治療時間短,放療反應輕,對年老體弱、肺功能不佳的患者也能耐受。4.以CT為基礎的影像引導下放療4.1Tomotherapy   Tomotherapy是逆用兆伏級CT(megavoltage CT,MVCT)成像原理設計的一種新型的放療設備。其主要結(jié)構(gòu)特點是:將一臺CT和一臺6MV直線加速器整合在一起。主要工作原理是:利用KV 級的X線進行人體斷層掃描,首先給出腫瘤靶區(qū)的斷層解剖信息,而后逆用CT成像的原理,確定MV 級X 射線束沿斷層四周的入射分布安排,即MV 級X射線斷層掃描方案。同時,安裝在MV 級X射線源對面的射線影像系統(tǒng)可以實時監(jiān)測掃描治療情況,

17、并對誤差進行分析,同時修正設備的治療參數(shù),達到影像引導的目的22。美國威斯康辛州大學Welsh 等23報道了對10例非小細胞肺癌患者應用tomotherapy治療的情況,提示由MVCT引導的斷層治療的可行性和適用性。4.2 IGRT    兆伏級錐形束CT(megavoltage conebeam CT, MVCBCT)可以獲得治療體位下患者的解剖結(jié)構(gòu)的三維重建,并將之與設計計劃用的CT相比較,提高擺位的準確性。同時也可以通過非晶體硅矩陣平板顯像技術(shù),采集透過患者治療部位的X線,并將之與MVCBCT三維影像相配準,得到治療過程中腫瘤靶區(qū)以及腫瘤周圍正常組織的劑量分

18、布。從而在實現(xiàn)三維影像引導的同時,也使得劑量引導下放療成為可能。目前國際上大的腫瘤治療中心已于2003年前后開始將MVCT及MVCBCT技術(shù)應用于臨床放療中，對于早期NSCLC的治療帶來了一場新的變革?？傊?，目前早期NSCLC患者首選外科肺葉切除治療，在僅能耐受肺段切除的患者可術(shù)后加用外放療，亦有報道肺段切除后輔助性植入I125放射性粒子可提高局部控制率24，美國的Z4032項研究正著手于T1N0的早期患者近距離治療的多中心研究。對于不能耐受手術(shù)的早期NSCLC患者首選放療。隨著影像技術(shù)的飛速發(fā)展，放療手段在治療早期NSCLC中占有越來越重要的地位。參考文獻1Mountain CF . A n

19、ew international staging system from lung cancer. Chest, 1986,89:225s-233s. 2Bach PB, Cramer LD, Warren JL, Begg CB. Racial differences in the treatment of early stage non-small cell lung cancer. New England Journal of Medicine 1999;341:11982205.3Uiulin HC，Aksu G.Radiotherapy and surgery in the mana

20、gement of non-small cell lung cancer in the elderly patients,a review of the recent 1 terature. Cancer Therapy 2005,3:95-100.4Rowell NP,Williams CJ. Radical radiotherapy for stage / non-small cell lung cancer in patients not sufficiently fit for or declining surgery(medically inoperable): A systemat

21、ic review. Thorax.2001;56:628-638.5Sandler HM, Curran WJ, Turrisi AT. The influence of tumor size and pretreatment staging in outcome following radiation therapy  alone for stage I non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19:913.6Noordijk EM, Poest CE, Hermans J, Wever AMJ,

22、 Leer JWH. Radiotherapy as an alternative to surgery in elderly patients with  resectable lung cancer. Radiother Oncol 1988;13:839.7Bonner JA,McGinnis WL, Stella PJ, et al. The possible advantage of hyperfractionated thoracic radiotherapy in the treatment of locally advanced non-small cell lung

23、 carcinoma: results of a North  Central Cancer Treatment Group Phase III Study. Cancer1998;82:103748.8Mehta MP, Tannehill SP, Adak S, et al. Phase II trial of hyperfractionated accelerated radiation therapy for nonresectable non-small-cell lung cancer: results of Eastern Cooperative Oncology Gr

24、oup 4593. J Clin Oncol 1998;16:351823.9Saunders MI, Rojas A, Lyn BE, et al. Experience with dose escalation using CHARTWEL (continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy weekend less) in non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 1998;78:13238.10Saunders M, Dische S, Barrett A, Harvey A, Griffi

25、ths G, Palmar M. Continuous, hyperfractionated, accelerated radiotherapy  (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small cell lung cancer: mature data from the randomised multicentre trial. Radiother Oncol 1999;52:13748.11Steinke K,Sewell PE, Dupuy DE. Pulmonary radiofrequency ablation:A

26、n international study survey. Anticancer Res.2004;24;339-343. 12Strauss GM,Herndon J,Maddaus MA,et al. Randomized clinical trail of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in stage b non-small cell lung cancer(NSCLC):Report of Cancer and Leukemia GroupB(CALGB) proto

27、col 9633.Proc Am Soc Clin. 2004;22:646s.13 Okada M,Nishio W,Sakamoto T,et al. Effect of tumor size on prognosis in patients with non-small cell lung cancer : The role of segmentectomy as a type of lesser resection. J Thorac Cardiovasc Surg. 2005;129:87-93. 14 Dupuy DE, Dipetrillo T,Gandhi S, et

28、 al. Radiofrequency ablation followed by conventional radiotherapy for medically inoperable stage non-small cell lung cancer. Chest.2006;129.(in press)15 Lee W, Daly BDT, Dipetrillo TA, et al. Limited resection for non-small cell lung cancer: Observed local control with implantation of I-125 brachyt

29、herapy seeds. Ann Thorac Surg.2003;75:237-242.16 dAmato TA, Galloway M, Szydlowski G, et al. Intraoperative brachytherapy following thoracoscopic wedge resection of stage lung cancer. Chest.1998;114:1112-1115.17Martel MK，Ten-Haken RK，Hezuka MB，et al. Estimation of tumor control probability parameters from 3-D dose distributions of non-small cell lung cancer patients. Lung Cancer 1999,24:31-37 18Mehta M,Scrimger R,Machie R,et al. A new approach to dose escalation in non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Ph