清潔驗證方案

1、 *注射液工藝驗證方案頒發(fā)部門：技術(shù)處 起草： 日期：文件編號：SOP審核： 日期：頁數(shù)：22頁批準(zhǔn)： 日期：份數(shù)：9份生效日期：分發(fā)部門：質(zhì)量副總、生產(chǎn)副總、技術(shù)副總、生產(chǎn)處、技術(shù)處、質(zhì)監(jiān)處、車間、中心化驗室、檔案室變更記載：修汀號：變更內(nèi)容摘要：目 錄1、概述2、驗證目的3、驗證組織及職責(zé)4、驗證計劃及安排5、驗證前準(zhǔn)備5.1 相關(guān)文件檢查確認(rèn)記錄表5.2相關(guān)驗證文件檢查確認(rèn)記錄表5.3 相關(guān)操作人員培訓(xùn)情況檢查確認(rèn)記錄表5.4 儀器儀表校驗情況檢查確認(rèn)記錄表5.5 所用設(shè)備確認(rèn)5.6 檢驗方法確認(rèn)5.7 物料供應(yīng)商確認(rèn)6、產(chǎn)品名稱及處方7、驗證實施7.1 配制過程驗證7.2 安瓿清洗過程

2、驗證7.3 灌封過程驗證7.4 滅菌過程驗證7.5 燈檢過程驗證7.6物料平衡偏差分析7.7 成品檢驗7.8留樣觀察8、偏差情況處理9、驗證結(jié)果評審及驗證報告10、驗證證書1.概述*注射液為我公司新藥研發(fā)品種。為證實該品種其處方和工藝能生產(chǎn)出符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，我公司在空氣凈化系統(tǒng)、制水系統(tǒng)、設(shè)備等再驗證合格且儀器儀表經(jīng)檢驗在有效期內(nèi)、參加人員經(jīng)培訓(xùn)并考核合格、潔凈級別符合要求的基礎(chǔ)上對本產(chǎn)品進(jìn)行了全過程的工藝驗證。該產(chǎn)品全過程工藝包括生產(chǎn)前有關(guān)文件的確認(rèn)、原輔料物料供應(yīng)商的確認(rèn)、配制、洗瓶、灌封、滅菌、燈檢等生產(chǎn)實踐操作，并對該產(chǎn)品進(jìn)行留樣考察，以確定產(chǎn)品的穩(wěn)定性。為了確保該產(chǎn)品處方、工藝的

3、穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，使用相同的生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)三個批次。2驗證目的通過該產(chǎn)品全過程工藝的驗證，以文字證明按該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝所制得的產(chǎn)品是符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的，能保證生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。3.驗證組織及職責(zé)公司建立由生產(chǎn)副總?cè)谓M長，以各部門負(fù)責(zé)人及各車間主任及相關(guān)人員為成員的產(chǎn)品工藝驗證小組，以*注射液工藝規(guī)程為依據(jù)，按*注射液工藝驗證方案進(jìn)行產(chǎn)品驗證。3.1驗證小組職責(zé)：生產(chǎn)副總組長：方案審核，組織驗證活動，階段確認(rèn)簽字。質(zhì)量副總成員：參與驗證，批準(zhǔn)方案。技術(shù)副總成員：參與驗證，結(jié)果評審。設(shè)備處成員：參與驗證，結(jié)果評審。技術(shù)處成員：參與驗證，結(jié)果評審。質(zhì)監(jiān)處成員：參與驗證，結(jié)果評審。設(shè)備處成員：參

4、與驗證，結(jié)果評審。倉庫成員：參與驗證，結(jié)果評審。中心化驗室成員：驗證檢測，結(jié)果評審。生產(chǎn)處成員：參與驗證，結(jié)果評審。車間成員：驗證方案起草，結(jié)果評審。車間成員：參與驗證，結(jié)果評審。4.驗證計劃及安排由 年 月 日至 年 月 日進(jìn)行驗證。5、驗證前準(zhǔn)備5.1 相關(guān)文件檢查確認(rèn)記錄表文件名稱文件編號生效日期*注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程*質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)*質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)*注射液配制工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程洗瓶工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程灌封工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程滅菌工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程燈檢工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程*級潔凈區(qū)更衣標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)入*級區(qū)更衣標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程*級潔凈服清潔規(guī)程無菌服清潔規(guī)程*級潔凈區(qū)滅菌柜標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程洗瓶機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程配制罐標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

5、灌封機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程一般區(qū)滅菌柜標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程*型澄明度測試儀標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程*型自動燈檢機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程*級潔凈區(qū)滅菌柜清潔規(guī)程洗瓶機(jī)清潔規(guī)程配制罐、儲罐、管道清潔規(guī)程灌封機(jī)清潔規(guī)程一般區(qū)滅菌柜清潔規(guī)程燈檢臺清潔規(guī)程自動燈檢機(jī)清潔規(guī)程結(jié)論：檢查人： 檢查日期：5.2相關(guān)驗證文件檢查確認(rèn)記錄表文件名稱文件編號驗證日期空調(diào)凈化系統(tǒng)確認(rèn)記錄與報告廠房確認(rèn)記錄與報告壓縮空氣系統(tǒng)確認(rèn)記錄與報告純化水系統(tǒng)確認(rèn)記錄與報告注射用水系統(tǒng)確認(rèn)記錄與報告洗瓶機(jī)確認(rèn)記錄與報告隧道烘箱確認(rèn)記錄與報告灌封機(jī)確認(rèn)記錄與報告配制罐確認(rèn)記錄與報告滅菌柜確認(rèn)記錄與報告結(jié)論：檢查人： 檢查日期：5.3 相關(guān)操作人員培訓(xùn)情況檢查確認(rèn)記錄表培

6、訓(xùn)內(nèi)容培訓(xùn)記錄存放處參與培訓(xùn)人員確認(rèn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）培訓(xùn)辦全體員工各崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程培訓(xùn)辦崗位相關(guān)人員更衣程序培訓(xùn)辦崗位相關(guān)人員清潔規(guī)程培訓(xùn)辦崗位相關(guān)人員現(xiàn)場操作培訓(xùn)辦崗位相關(guān)人員注射劑車間日常管理要點培訓(xùn)辦注射劑車間全體員工衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識、潔凈作業(yè)知識培訓(xùn)辦潔凈區(qū)生產(chǎn)人員及管理人員結(jié)論：檢查人： 檢查日期：5.4 儀器儀表校驗情況檢查確認(rèn)記錄表儀器儀表名稱編 號安裝位置生產(chǎn)廠家校準(zhǔn)日期有效期校準(zhǔn)結(jié)果壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年結(jié)論：

7、檢查人： 檢查日期：5.5 所用設(shè)備確認(rèn)設(shè)備名稱規(guī)格型號生產(chǎn)廠家公司設(shè)備編號5.6 檢驗方法確認(rèn)文件名稱文件編號標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)生效日期*質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)*質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)*注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)*注射液半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)結(jié)論：檢查人： 檢查日期：5.7 物料供應(yīng)商確認(rèn)物料名稱供應(yīng)商廠家評估時間評估結(jié)果*結(jié)論：檢查人： 檢查日期：6、產(chǎn)品名稱及處方6.1產(chǎn)品名稱：*注射液6.2規(guī)格：*ml:*mg6.3處方原輔料名稱處方量 7. 驗證實施 工藝流程圖：7.1 配制過程驗證生產(chǎn)前對清場、清潔情況檢查確認(rèn)批號項目 結(jié)果操作間清場操作間清潔設(shè)備清潔容器具清潔配制罐、儲罐、管道清潔溫度相對濕度檢查人復(fù)核人結(jié) 論：7.1.2所用物料名稱、

8、批號、領(lǐng)料情況記錄表批號一：原輔料名稱檢驗依據(jù)批 號報告書號領(lǐng)用量批號二：原輔料名稱檢驗依據(jù)批 號報告書號領(lǐng)用量批號三：原輔料名稱檢驗依據(jù)批 號報告書號領(lǐng)用量7.1.3 過濾器完整性試驗(氣泡點試驗)方法、判斷標(biāo)準(zhǔn)及實驗記錄表7.1.3.1 試驗方法:按氣泡點試驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作7.1.3.1.1 先將濾芯裝入注射用水中浸泡10分鐘。7.1.3.1.2 氣路連接：(1) 根據(jù)需要按圖1連接氣路。(2) 關(guān)閉閥門V1、V2、V4和V5，開啟閥門V3。(3) 測試前先要進(jìn)行濾殼的氣密性檢測，檢測時閥門均關(guān)閉，利用功能6可作氣密性測試。(4) 將氣源壓力調(diào)節(jié)至略高于測試壓力0.2MPa?？刂?0s，

9、觀察濾器氣泡處。例如，筒體連接處及O型密封圈安裝不嚴(yán)密或者濾芯沒有被完全浸透，則將有連續(xù)氣泡出現(xiàn)，這時應(yīng)檢查所有連接處或調(diào)換O型圈或重新浸透濾芯。(5) 若無氣泡產(chǎn)生，連續(xù)加壓，直到燒杯中觀察有連續(xù)或穩(wěn)定氣泡來出現(xiàn)，此時儀器所顯示的壓力即為最小氣泡點壓力。7.1.3. 2判斷標(biāo)準(zhǔn) 最小氣泡點壓力：0.22um 0.26 MPa ，注射用水 0.45um 0.18 MPa ，注射用水 7.1.3.3 測試結(jié)果記錄表批號檢查時間安裝位置、濾芯孔徑起泡點值測試人復(fù)核人過濾前過濾后過濾前過濾后過濾前過濾后過濾可靠性評價確認(rèn)人： 年 月 日7.1.4工藝過程7.1.5藥液攪拌均勻度驗證7.1.5.1驗證

10、方法:藥液投料結(jié)束、注射用水加至全量后，對攪拌的藥液 分鐘、 分鐘、 分鐘分別在配制罐取樣口處取樣檢測藥液的PH值、含量。7.1.5.2驗證標(biāo)準(zhǔn):項目性狀PH值含量(%)標(biāo)準(zhǔn)7.1.5.3驗證結(jié)果： 批號項目 實際參數(shù) 攪拌均勻時間(分鐘) PH值含量PH值含量PH值含量 結(jié)果評價：評價人： 日期： 審核人： 日期：7.1.6藥液過濾系統(tǒng)驗證7.1.6.1驗證方法：通過藥液過濾前后對藥液性狀、PH值、含量、有關(guān)物質(zhì)、微生物限度、無菌、可見異物等項目檢測，驗證藥液過濾系統(tǒng)與藥液相容性并證明其過濾系統(tǒng)能達(dá)到除菌過濾效果。 藥液PH值測定方法：取攪拌均勻后藥液 ml，用 型酸度計檢測，結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定

11、。 藥液含量測定方法：取攪拌均勻后藥液 ml，按*注射液半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測，結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定。藥液有關(guān)物質(zhì)測定方法：取攪拌均勻后藥液 ml，按*注射液成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測，結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定。 可見異物：當(dāng)藥液經(jīng) um濾芯精濾回流5分鐘時，用容量瓶接取100ml，在CM-1型澄明度檢測儀下檢查，纖維和白點不得檢出。微生物限度檢測方法：取過濾前藥液100ml，按微生物限度檢測法 檢測。無菌檢測方法：取過濾后藥液100ml，按本品成品項目中無菌檢測法檢測，結(jié)果符合規(guī)定。7.1.6.2判斷標(biāo)準(zhǔn)項目性狀PH值可見異物有關(guān)物質(zhì)含量過濾后無菌標(biāo)準(zhǔn)7.1.6.3驗證結(jié)果批號檢查項目性狀PH值有關(guān)物質(zhì)可見異物含量藥液過

12、濾前微生物結(jié)論7.1.6.3.1藥液過濾前檢測結(jié)果7.1.6.3.2藥液過濾后檢測結(jié)果批號檢查項目性狀PH值有關(guān)物質(zhì)可見異物含量藥液過濾后無菌結(jié)論結(jié)果評價： 評價人： 日期： 審核人： 日期：藥液從配制開始到配制結(jié)束時間的確認(rèn)項目 批號配制開始時間配制結(jié)束時間結(jié)論過濾開始到除菌過濾完成時間的確認(rèn) 批號項目過濾開始時間過濾結(jié)束時間結(jié)論7.2安瓿清洗過程驗證7.2.1 驗證前對清場、清潔情況、環(huán)境條件檢查確認(rèn)批號項目 結(jié)果操作間清場操作間清潔洗瓶機(jī)清潔隧道烘箱清潔地漏清潔溫度相對濕度檢查人復(fù)核人結(jié) 論7.2.2安瓿的要求：無色玻璃安瓿7.2.3 清洗過程：  安瓿循環(huán)

13、純化水（2遍）注射用水精洗烘干7.2.4 工藝參數(shù)  注射用水水溫：純化水水溫： 水壓控制：壓縮空氣壓力：  主機(jī)頻率：網(wǎng)帶頻率： 烘干溫度：烘干時間：7.2.5判斷標(biāo)準(zhǔn)項目安瓿清潔度微生物限度細(xì)菌內(nèi)毒素判斷標(biāo)準(zhǔn)7.2.6驗證方法7.2.6.1 清潔度檢查（1）目測：安瓶內(nèi)外應(yīng)清潔干凈、澄明、無水。（2）取200支安瓿灌入精濾后藥液檢查可見異物，可見異物應(yīng)不多于1支。7.2.6.2微生物限度檢查 安瓿清洗滅菌后按2010年版微生物限度檢查法檢查，結(jié)果應(yīng)<10CFU/100ml7.2.6.3 細(xì)菌內(nèi)毒素限度檢查 批號項目 實際參數(shù) 純化水水

14、溫注射用水水溫水壓控制壓縮空氣壓力主機(jī)頻率網(wǎng)帶頻率烘干溫度烘干時間安瓿清潔度微生物限度細(xì)菌內(nèi)毒素 安瓿清洗滅菌后按2010年版細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法檢查，結(jié)果應(yīng)<0.25EU/ml7.2.7驗證結(jié)果評價：評價人： 日期： 審核人： 日期：7.3  灌封過程驗證 驗證前對清場、清潔情況、生產(chǎn)環(huán)境檢查確認(rèn)批號項目 結(jié)果操作間清場操作間清潔灌封機(jī)清潔容器具清潔傳送帶清潔 溫 度相對濕度檢查人復(fù)核人結(jié) 論7.3.2 驗證方法：通過灌封過程中對藥品性狀、pH、有關(guān)物質(zhì)、含量、可見異物、封口質(zhì)量、微生物限度控制，確保產(chǎn)品質(zhì)量。封口質(zhì)量：每臺灌封機(jī)各取100支藥品檢查，封口的外觀清潔無污跡、無起泡

15、、無毛細(xì)孔、焦頭、光滑、平整等，長度符合要求，合格率應(yīng)大于98%?？梢姰愇铮汗喾忾_始、中間、近結(jié)束時每臺機(jī)器分別抽取40支藥品檢查一次可見異物，40支中可見異物不得多于*支。微生物限度檢查：灌封開始階段、灌封中間階段和結(jié)束階段各取灌封好的藥品*支，按2010年版微生物限度檢查法檢查，結(jié)果應(yīng)<*CFU/100ml。耐熱菌檢測：取微生物限度檢查剩余藥液，用*um濾膜過濾（濾膜經(jīng)滅菌的5%吐溫充分潤濕）。將此濾膜轉(zhuǎn)移入裝有10ml無菌0.1%蛋白胨水溶液的試管中，并在沸水浴上煮沸*min，然后在3035硫乙醇酸鹽肉湯中培養(yǎng) 天，觀察是否有菌生長。7.3.3 工藝條件  壓縮

16、空氣壓力： Mpa 7.3.4 判斷標(biāo)準(zhǔn)項目性狀PH值微生物限度可見異物有關(guān)物質(zhì)封口質(zhì)量含量（%）標(biāo)準(zhǔn)驗證結(jié)果批號檢 查 項 目性狀PH值可見異物封口質(zhì)量有關(guān)物質(zhì)含量微生物（灌封開始階段）微生物（灌封中間階段）微生物（灌封結(jié)束階段）微生物總數(shù)耐熱菌微生物總數(shù)耐熱菌微生物總數(shù)耐熱菌 結(jié)論7.3.6 藥液從灌封開始到灌封結(jié)束的時間確認(rèn)： 批號項目灌封開始時間灌封結(jié)束時間結(jié)論結(jié)果評價：評價人： 日期： 審核人： 日期：7.4滅菌過程驗證7.4.1驗證前對清場、清潔情況檢查確認(rèn)批號項目 結(jié)果操作間清場操作間清潔滅菌柜清潔滅菌車清潔檢查人復(fù)核人結(jié) 論7.4.2 判斷標(biāo)準(zhǔn)：項目滅菌溫度保溫時間滅

17、菌壓力檢漏方式無菌檢查標(biāo)準(zhǔn)7.4.4 驗證方法：7.4.4.1 工藝條件 滅菌溫度： 時間：滅菌壓力： 7.4.4.2 滅菌過程 *7.4.4.3 無菌檢查和有關(guān)物質(zhì)驗證方法：無菌檢查和最熱點有關(guān)物質(zhì)驗證：無菌檢查樣品取樣：滅菌后，按規(guī)定方法在滅菌柜的最冷點和最初灌裝、最終灌裝隨機(jī)取出50支，按中國藥典2010年版二部方法做無菌檢查，應(yīng)符合規(guī)定。有關(guān)物質(zhì)取樣：從每鍋滅菌最熱點處取樣，取樣后單獨包裝做好標(biāo)記后送中心化驗室，按長春西汀注射液成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)項下規(guī)定方法檢查。7.4.5 驗證結(jié)果：批號一： 項目鍋次升溫時間保溫時間滅菌壓力降溫時間檢漏方式有關(guān)物質(zhì)無菌檢查1批號

18、二： 項目鍋次升溫時間保溫時間滅菌壓力降溫時間檢漏方式有關(guān)物質(zhì)無菌檢查1批號三： 項目鍋次升溫時間保溫時間滅菌壓力降溫時間檢漏方式有關(guān)物質(zhì)無菌檢查1結(jié)果評價：評價人： 日期： 審核人： 日期：7.5 燈檢工序驗證驗證前對清場、清潔情況檢查批號項目 結(jié)果操作間清場操作間清潔燈檢臺清潔全自動燈檢機(jī)清潔檢查人 復(fù)核人結(jié) 論7.5.2 CM-1 燈檢裝置（1）光源：照度 LX （2）式樣：傘棚式裝置。（3）背景：為不反光黑色及白色。 （4）距離：供試品至人眼距離為2025cm。（5）檢查：應(yīng)在避光室內(nèi)或暗處進(jìn)行。（6）檢查人員：燈檢者的視力（不包括矯正視力）遠(yuǎn)距離和近距離視力測驗均

19、為5.0或5.0 (即為1.0或1.0 ) 以上。應(yīng)無色盲。7.5.2.1 檢查方法將供試品如數(shù)夾取 支，擦凈安瓿外壁污痕，于傘棚邊緣處，使藥液輕輕翻轉(zhuǎn)，用目檢視。7.5.3 智能型全自動燈檢機(jī)：機(jī)器參數(shù)，二值閥值 ，最小異物 ，液位中線 ，液位偏差 。7.5.3.1機(jī)檢參數(shù)結(jié)果 項目結(jié)果批號 機(jī)器編號：結(jié)論：7.5.3.2抽檢結(jié)果 批號結(jié)果 次數(shù)機(jī)器編號：結(jié)論7.5.4 判斷標(biāo)準(zhǔn)按中國藥典2010年版二部可見異物檢查法進(jìn)行判定，結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定7.5.5驗證結(jié)果產(chǎn)品批號抽檢結(jié)果(支)檢查人日期玻屑纖毛白塊炭化其它裝量封口結(jié)果評價：評價人： 日期： 審核人： 日期：7.6物料平衡偏差分析 批號項目灌封滅菌燈檢灌封滅菌燈檢灌封滅菌燈檢實際產(chǎn)量（萬支）理論產(chǎn)量（萬支）收率平衡結(jié)果偏差結(jié)果分析：分析人： 日期： 審核人： 日期：7.7成品檢驗結(jié)果檢測項目標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果性狀鑒別pH值溶液顏色澄清度維生素C限度焦亞硫酸