無(wú)菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理 維生素C

1、無(wú)菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理 -維生素C 日期：2012-11-09摘要：以維生素C注射液為例子說(shuō)明在GMP的要求下無(wú)菌生產(chǎn)管理的一些內(nèi)容包括無(wú)菌藥品生產(chǎn)流程，車(chē)間布置，質(zhì)量管理體系，實(shí)施GMP的重要要素，工藝驗(yàn)證等內(nèi)容。關(guān)鍵詞: GMP ,無(wú)菌藥品，質(zhì)量管理規(guī)范，驗(yàn)證。正文：藥品是關(guān)系人民群眾身體健康與生命安全的特殊商品，它與人類的進(jìn)步和社會(huì)的安定息息相關(guān)。不斷提高藥品質(zhì)量，確保人民用藥安全、有效，對(duì)于社會(huì)發(fā)展和人類文明，有著特殊的重要意義。藥品品種要在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中站穩(wěn)腳跟，必須有充分的質(zhì)量保證，產(chǎn)品質(zhì)量要經(jīng)得住市場(chǎng)及消費(fèi)者的檢驗(yàn)，才能在同類產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)中取勝，只有依靠科技，產(chǎn)品質(zhì)量才有可靠的保證，企業(yè)

2、的生存和發(fā)展壯大才有可能。所以，質(zhì)量在制藥企業(yè)一直被擺在首要的位置上。為了確保藥品質(zhì)量，我們必須始終把認(rèn)真貫徹實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范即標(biāo)準(zhǔn)。制訂和實(shí)施GMP的主要目的是為了保護(hù)消費(fèi)者的利益，保證人們用藥安全有效；同時(shí)也是為了保護(hù)藥品生產(chǎn)企業(yè)，使企業(yè)有法可依、有章可循；另外，實(shí)施GMP是政府和法律賦予制藥行業(yè)的責(zé)任，并且也是中國(guó)加入WTO之后，實(shí)行藥品質(zhì)量保證制度的需要。下圖為某藥廠維生素C注射劑車(chē)間GMP設(shè)計(jì)注射劑一般生產(chǎn)過(guò)程包括：原輔料和容器的前處理、稱量、配制、過(guò)濾、灌封、滅菌、質(zhì)量檢查、包裝等步驟。 總流程由制水、安瓿前處理、配料及成品四個(gè)部分組成，其中環(huán)境區(qū)域劃分為控制區(qū)與潔凈區(qū)。下

3、面以維生素C注射液為例子具體說(shuō)明無(wú)菌注射液的制備流程?！咎幏健?維生素C 104g (主藥) EDTA-2Na 0.05g (絡(luò)合劑) 碳酸氫鈉 49.0g (pH調(diào)節(jié)劑) 亞硫酸鈉 2.0g (抗氧劑) 注射用水 加至 1000ml (溶劑) 【制備】80注射用水通二氧化碳EDTA-2Na、亞硫酸鈉維生素C碳酸氫鈉(pH6.0-6.2)注射用水全量過(guò)濾通二氧化碳灌封100, 15min流動(dòng)蒸氣滅菌。從維生素C的制備工藝可以確定其為最終滅菌藥品。藥品文件質(zhì)量管理體系對(duì)于制藥企業(yè)而言， 構(gòu)筑科學(xué)有效的質(zhì)量體系文件， 不僅是現(xiàn)行GMP標(biāo)準(zhǔn)的要求， 同時(shí)也是藥品質(zhì)量管理實(shí)踐的客觀需求。 藥品GMP標(biāo)

4、準(zhǔn)的目的并不是要強(qiáng)行統(tǒng)一制藥企業(yè)的質(zhì)量體系， 因?yàn)橘|(zhì)量體系會(huì)受到各種因素(如企業(yè)特性、 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)以及人力資源組成等)的影響從而呈現(xiàn)出不同的特色。1、質(zhì)量體系文件的結(jié)構(gòu)及組成文件是質(zhì)量體系的基本要素， 它涉及GMP標(biāo)準(zhǔn)的各個(gè)方面。 現(xiàn)行GMP標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文件的基本要求是， 明確所有物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、 生產(chǎn)和檢驗(yàn)方法， 保證所有有關(guān)人員都能夠確切了解何時(shí)、 何地及如何完成各自的職責(zé)， 從而確保藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)人員能夠憑笈有效的文件系統(tǒng)， 獲得判定一批藥品質(zhì)量是否合格所必需的全部信息， 或者文件能夠?yàn)槠涮峁彶榫€索， 以便對(duì)懷疑存有質(zhì)量缺陷產(chǎn)品的生產(chǎn)全過(guò)程進(jìn)行調(diào)查， 保證上市藥品符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2、文件的制訂

5、及修訂編制質(zhì)量文件是具有動(dòng)態(tài)的高增值的活動(dòng)。 實(shí)際上， 這就是GMP標(biāo)準(zhǔn)與本企業(yè)的產(chǎn)品特點(diǎn)、 控制要求及藥品質(zhì)量管理實(shí)踐融為一體的過(guò)程， 同時(shí)也是對(duì)質(zhì)量體系的運(yùn)行經(jīng)驗(yàn)加以系統(tǒng)提煉的“揚(yáng)棄”過(guò)程。從質(zhì)量管理實(shí)踐的角度來(lái)看， 質(zhì)量體系文件沒(méi)有也不必要使用完全相同的格式和模式， 但有效質(zhì)量管理的客觀事實(shí)卻要求質(zhì)量體系文件應(yīng)符合一些基本原則包括：系統(tǒng)性，動(dòng)態(tài)性，適用性，可追溯性 3、文件的控制為了實(shí)現(xiàn)對(duì)質(zhì)量體系文件的有效控制， 一般可在質(zhì)量管理部門(mén)設(shè)專職文件主管人員負(fù)責(zé)質(zhì)量體系文件的統(tǒng)一管理， 其職能包括制定并監(jiān)督執(zhí)行文件的制訂/修訂計(jì)劃， 以及文件的印制、 審核、 收發(fā)、 保存和登記。包括：文件的標(biāo)

6、識(shí)和文件的收發(fā)管理。每一文件應(yīng)有文件名稱、 編號(hào)和唯一的版本號(hào)， 修訂的文件應(yīng)同時(shí)標(biāo)明前版文件的編號(hào)和版本號(hào)， 以便追溯和查詢。應(yīng)對(duì)各類不同的文件分別制訂統(tǒng)一的文件編號(hào)方法， 便于文件的區(qū)分和管理。應(yīng)明確哪些人或部門(mén)能夠持有哪類文件， 還應(yīng)有收發(fā)登記， 以便文件修改時(shí)可以追溯， 實(shí)現(xiàn)以舊換新， 確保舊版文件不被誤用。實(shí)施GMP重要要素（一） 授權(quán)人制度為了進(jìn)一步加強(qiáng)藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理，規(guī)范藥品生產(chǎn)秩序，確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量，維護(hù)人民 群眾用藥安全；2009 年 4 月國(guó)家局下發(fā)了關(guān)于推動(dòng)藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施藥品質(zhì)量受權(quán) 人制度的通知，正式宣布在藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)行藥品質(zhì)量受權(quán)人制度。授權(quán)人是指具有相應(yīng)專業(yè)技

7、術(shù)資格和工作經(jīng)驗(yàn)，由省局培訓(xùn)考核合格，經(jīng)企業(yè)的法定代表人授權(quán)，全面負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)質(zhì)量的高級(jí)專業(yè)管理人員藥品生產(chǎn)質(zhì)量受權(quán)人主要職責(zé)：1、貫徹執(zhí)行藥品質(zhì)量管理的法律、法規(guī)，組織和規(guī)范企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工作。2、組織建立和完善本企業(yè)藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理體系，并對(duì)該體系進(jìn)行監(jiān)控，確保其有效運(yùn)作。現(xiàn)階段，我國(guó)實(shí)施受權(quán)人制度對(duì)加強(qiáng)藥品安全監(jiān)管，確保藥品質(zhì)量具有重大的現(xiàn)實(shí)意 義， 對(duì)今后的藥品質(zhì)量管理活動(dòng)乃至整個(gè)制藥行業(yè)也將產(chǎn)生積極的影響， 給企業(yè)和監(jiān)管部 門(mén)的管理理念帶來(lái)了重大變革。（二）人員培訓(xùn)藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP人員管理是企業(yè)實(shí)施GMP成效的首要條件，加強(qiáng)人員管理，制定和開(kāi)展有效的培訓(xùn)機(jī)制，不斷提高企業(yè)全

8、體人員的綜合素質(zhì)是實(shí)施GMP管理的根本保障。提高人員素質(zhì)是藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP管理的重要保證。上崗操作之前，必須經(jīng)過(guò)強(qiáng)化培訓(xùn)，嚴(yán)格考核。實(shí)施GMP和人員培訓(xùn)的相關(guān)工作是長(zhǎng)期的，也是動(dòng)態(tài)的。人員培訓(xùn)的原則：1培訓(xùn)工作規(guī)范化、制度化。2培訓(xùn)工作要循序漸進(jìn)。3結(jié)合實(shí)際，培訓(xùn)形式多樣化4理論聯(lián)系實(shí)際，因人施教。（三）供應(yīng)商管理1、供應(yīng)商選擇：必須按規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)從經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)的供應(yīng)商處采購(gòu)；應(yīng)盡可能直接向生產(chǎn)商購(gòu)買(mǎi) 。2、供應(yīng)商變更：物料供應(yīng)商應(yīng)相對(duì)固定，改變物 料供應(yīng)商應(yīng)按書(shū)面規(guī)程對(duì)新的供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng) 審計(jì)和質(zhì)量評(píng)估，必要時(shí)，還應(yīng)對(duì)藥品進(jìn)行穩(wěn) 定性考察，并經(jīng)過(guò)藥品監(jiān)督管理部門(mén)的批準(zhǔn)。 改變?cè)?/p>

9、料的生產(chǎn)商還應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)的規(guī)定。（四）參數(shù)放行“參數(shù)放行”是通過(guò)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵參數(shù)加以控制來(lái)確保藥品的質(zhì)量，而不是通過(guò)最終的檢驗(yàn)來(lái)確保藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。“參數(shù)放行”是MP發(fā)展的必然趨勢(shì)，體現(xiàn)了生產(chǎn)質(zhì)量的核心應(yīng)該是過(guò)程控制的質(zhì)量管理理念?！皡?shù)放行”目前只是應(yīng)用在最終滅菌藥品參數(shù)放行的實(shí)質(zhì)：控制生產(chǎn)全過(guò)程。參數(shù)放行的精髓：源于GMP,高于GMP。我國(guó)的參數(shù)放行主要包括技術(shù)法規(guī)和行政程序兩個(gè)方面： 參數(shù)放行(討論稿)為技術(shù)法規(guī)，主要是企業(yè)生產(chǎn)條件等方面的規(guī)范，是 GMP的必要補(bǔ)充； 最終滅菌無(wú)菌制劑參數(shù)放行審批規(guī)定(討論稿)為行政規(guī)定，是關(guān)于企業(yè)申報(bào)、監(jiān)督部門(mén)審批等程序方面的。方案驗(yàn)證（一）洗

10、瓶、殺菌干燥過(guò)程驗(yàn)證方案 1、驗(yàn)證目標(biāo) 本工序驗(yàn)證的目標(biāo)是保證維生素 C 注射液洗瓶、殺菌干燥的準(zhǔn)備條件及生 產(chǎn)環(huán)境符合生產(chǎn)工藝要求。 2、生產(chǎn)工藝變量的評(píng)價(jià) 目的： 提供文字依據(jù)證明生產(chǎn)準(zhǔn)備過(guò)程所采用工藝條件和各種標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程將生 產(chǎn)出符合生產(chǎn)需要的中間產(chǎn)品。 （1）監(jiān)測(cè)變量 水質(zhì) 評(píng)價(jià)方法 定時(shí)檢測(cè)水質(zhì)澄明度，瓶子清潔度 判斷標(biāo)準(zhǔn) 符合洗瓶水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，瓶子清潔度標(biāo)準(zhǔn) （2）監(jiān)測(cè)變量 殺菌、干燥效果 評(píng)價(jià)方法 定時(shí)檢測(cè)殺菌、干燥后的安瓿 判斷標(biāo)準(zhǔn) 細(xì)菌內(nèi)毒素0.25EU/ml。微生物指標(biāo)10CFU/100ml （二）驗(yàn)證配液過(guò)程的方案 1、工藝驗(yàn)證目標(biāo) 配液過(guò)程驗(yàn)證的目的是證明并保證由此工藝過(guò)

11、程生產(chǎn)的維生素 C 注射液中 間體質(zhì)量符合企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2、設(shè)備 配液罐，電子稱，天平 上述設(shè)備已經(jīng)清潔完畢，并且標(biāo)示清楚，設(shè)備完好。 3、生產(chǎn)工藝變量的評(píng)價(jià) 。目的： 提供文字依據(jù)證明配料工序所采用的工藝過(guò)程和各操作規(guī)程將保證生產(chǎn)所 生產(chǎn)的注射液中間體符合企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 （1）監(jiān)測(cè)變量 PH 值 評(píng)價(jià)方法 配制后測(cè)量藥液 PH 值 判斷標(biāo)準(zhǔn) 5.46.6 （2）監(jiān)測(cè)變量 含量 評(píng)價(jià)方法 配制后測(cè)藥液含量 判斷標(biāo)準(zhǔn) 98103% （3）監(jiān)測(cè)變量 濾器的完整性 評(píng)價(jià)方法 在藥液過(guò)濾前進(jìn)行濾器的完整性測(cè)試 判斷標(biāo)準(zhǔn) 孔徑 0.45m：0.24Mpa 孔徑 0.22m：0.34Mpa （4）監(jiān)測(cè)變量 藥液精濾功效 評(píng)價(jià)方法 取精濾后的藥液對(duì)澄明度、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物指標(biāo)進(jìn)行測(cè)試。 判斷標(biāo)準(zhǔn) 澄明度：部頒澄明度檢查細(xì)則及判斷標(biāo)準(zhǔn) 細(xì)菌內(nèi)毒素：0.25EU/ml 微生物指標(biāo)100CFU/100ml（三）驗(yàn)證滅菌檢漏過(guò)程的方案1、驗(yàn)證目標(biāo)： 此項(xiàng)工藝驗(yàn)證的目標(biāo)是保證滅菌檢漏過(guò)的產(chǎn)品符合質(zhì)量要求。 2、設(shè)備 ：AM-2.5 型滅菌檢漏柜 3、生產(chǎn)工藝變量的評(píng)價(jià) 目的 ：提供文字依據(jù)證明滅菌檢漏過(guò)程能保證產(chǎn)品達(dá)到滅菌檢漏的效果。工藝過(guò)程 ：滅菌檢漏 。評(píng)價(jià)