產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染治療

1、產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染治療Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8. 394.97 95.96 97.43CHINET 2010-2012腸桿菌科細(xì)菌腸桿菌科細(xì)菌 最需關(guān)注的最需關(guān)注的 -內(nèi)酰胺酶是內(nèi)酰胺酶是ESBLs ESBLs是腸桿菌科細(xì)菌最重要的耐藥機(jī)制是腸桿菌科細(xì)菌最重要的耐藥機(jī)制超廣譜超廣譜 -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶(ESBLs)高產(chǎn)頭孢菌素酶高產(chǎn)頭孢菌素酶(AmpC酶酶)極少數(shù)菌株產(chǎn)碳青霉烯酶極少數(shù)菌株產(chǎn)碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶碳青霉烯酶KPC)MDRXDR or PDR超廣譜超廣譜 -內(nèi)酰胺酶（內(nèi)酰胺酶（extended

2、spectrum -lactamases，ESBLs）是一類(lèi)由質(zhì)粒介導(dǎo)的是一類(lèi)由質(zhì)粒介導(dǎo)的2be類(lèi)類(lèi) -內(nèi)酰胺酶，能水解氧亞氨基內(nèi)酰胺酶，能水解氧亞氨基- 內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺抗生素，大多數(shù)能被抗生素，大多數(shù)能被 -內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸（內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸（CA）所抑）所抑制。制。頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢吡肟等頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢吡肟等Common ESBL producers:Klebsiella pneumoniae Escherichia coliProteus mirabilisEnterobacter cloacaeNon-typhoidal Salmonella (in so

3、me countries) First described in Germany (1983) and France (1985) among Klebsiella sppPseudomonas aeruginosaAcinetobacter baumannii PER-type and OXA-type enzymes are more common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp.ESBLs are rare in:社區(qū)獲得感染社區(qū)獲得感染ESBLsESBLs流行情況流行情況2002-20032002-2003年年中國(guó)中國(guó)7 7

4、個(gè)地區(qū)個(gè)地區(qū)社區(qū)獲得性感染病社區(qū)獲得性感染病人分離的革蘭陰性人分離的革蘭陰性菌共菌共20992099株株腸桿菌科細(xì)菌腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)產(chǎn)ESBLsAll(1651)E. coli(953)Klebsiella(357)EnterobacterCitrobacter, Serratia (175)ESBL +?1617?Imipenem0000Ertapenem0000Cefotaxime14.714.415.425.1Ceftazidime(5.9)(2.7)(8.1)20.0Pip/taz9.57.113.221.7Ciprofloxacin40.850.625.222.9Antimicrob

5、Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8. ESBLs an emerging problemGlasswell et al, Healthcare-associated Infection and Antimicrobial Resistance Dept & Antimicrobial Resistance Monitoring and Reference Laboratory, Health Protection Agency, Colindale, London2,292 Isolates, 49%17%9%6%4%3%1%11%Escherichi

6、a coliEscherichia coliKlebsiella pneumoniaeKlebsiella pneumoniaePseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosaEnterobacter cloacaeEnterobacter cloacaeAcinetobacter baumanniiAcinetobacter baumanniiCitrobacter freundiiCitrobacter freundiiStenotrophomonas maltophiliaStenotrophomonas maltophiliaothersothe

7、rs腹腔社區(qū)感染腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)腹腔社區(qū)感染腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)ESBLsAsia-Pacific Region（SMART 2007） 大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs發(fā)生率發(fā)生率SMART, 2002-2012, IAI, ChinaData not published北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供大腸埃希菌大腸埃希菌ESBLs發(fā)生率發(fā)生率(HA vs CA)P0.001P=0.001北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌ESBLs發(fā)生率發(fā)生率(HA vs CA)P=0.177P=0.404P=0.181北京

8、協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供15產(chǎn)產(chǎn)ESBLs比例（比例（Chinet監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)2005-2012）我國(guó)耐藥監(jiān)測(cè)我國(guó)耐藥監(jiān)測(cè)ESBLsESBLs的發(fā)生率的發(fā)生率（主要是院內(nèi)分離菌）（主要是院內(nèi)分離菌） % Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES.CMSS 2010,王輝等,中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2011,Vol34.No10,897904 year產(chǎn)產(chǎn)ESBLs菌株血行感染死亡率顯著增加（菌株血行感染死亡率顯著增加（Meta分析）分析）產(chǎn)產(chǎn)ESBLsESBL

9、s菌株與不產(chǎn)菌株與不產(chǎn)ESBLsESBLs菌株血行感染菌株血行感染死亡率比較的死亡率比較的MetaMeta分析分析 包括包括1616個(gè)研究個(gè)研究 產(chǎn)產(chǎn)ESBLsESBLs菌株菌菌株菌血癥死亡率顯血癥死亡率顯著增加著增加(pooled RR 1.85, 95% CI 1.392.47, P MICs 40%以上以上產(chǎn)產(chǎn)ESBLs菌株血行感染：菌株血行感染：不同抗菌藥物不同抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317碳青霉烯類(lèi)抗生素碳青霉烯類(lèi)抗生素產(chǎn)產(chǎn)ESBLs菌株血行感染：菌株血行感染：不同抗菌藥物不同抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)

10、性治療療效比較經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較不同抗菌藥物治療方案不同抗菌藥物治療方案30天天病死率病死率比比較較 ：Thirty-day mortality rates 碳青霉烯類(lèi)碳青霉烯類(lèi) 12.9% (8 of 62) 頭孢菌素頭孢菌素 26.9% (7 of 26) 氨基糖苷類(lèi)氨基糖苷類(lèi)26.9% (7 of 26)選擇選擇碳青霉烯類(lèi)抗生素碳青霉烯類(lèi)抗生素作為作為產(chǎn)產(chǎn)ESBLs菌株感染的經(jīng)驗(yàn)菌株感染的經(jīng)驗(yàn)性治療的合理性！性治療的合理性！Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia

11、 coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581存活率存活率耐藥性逐年增加耐藥性逐年增加- -CRABCRAB是是2121世紀(jì)的耐藥哨兵事世紀(jì)的耐藥哨兵事 件，是件，是2121世紀(jì)的世紀(jì)的MRSAMRSA%year耐藥性耐藥性(CHINET數(shù)據(jù)；不動(dòng)桿菌）數(shù)據(jù)；不動(dòng)桿菌）31The Increasing Resistance R

12、ates of Carbapenems in Enterobacteriaceae(CHINET Program: CHINA 2005-2012)EnterobacteriaceaeK. pneumoniae 32 輕中度感染：可選擇頭孢哌酮輕中度感染：可選擇頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林舒巴坦，哌拉西林/他唑他唑巴坦巴坦 需加大劑量使用：頭孢哌酮需加大劑量使用：頭孢哌酮/舒巴坦舒巴坦2g/3g，q8h；哌拉西；哌拉西林林/他唑巴坦他唑巴坦4.5h，q6h 其他其他-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑不推薦使用內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑不推薦使用產(chǎn)產(chǎn)ESBLs菌株感染菌株感染不同抗菌藥物不同抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治

13、療療效比較經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較 內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑 需要高的劑量（需要高的劑量（PK/PD參數(shù)的要求）參數(shù)的要求） 存在酶抑制劑不能滅活的染色體介導(dǎo)的存在酶抑制劑不能滅活的染色體介導(dǎo)的AmpC酶酶 （3-5%）不作為產(chǎn)不作為產(chǎn)ESBLs菌株菌株嚴(yán)重感染病人治療的首選嚴(yán)重感染病人治療的首選！ （近（近10%病人療效不佳）病人療效不佳） Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469MIC：64mg/LMIC：16mg/LMIC：32mg/L來(lái)自張菁教授來(lái)自張菁教授抗菌藥物對(duì)產(chǎn)抗菌藥物對(duì)產(chǎn)ESBLs菌抗菌活性菌抗菌活性3.0 Q12h3

14、.0 Q8h8 218 430 817% 1615% 322% 6410% 耐藥耐藥36對(duì)對(duì)ESBL穩(wěn)定，不被水解穩(wěn)定，不被水解臨床療效不夠理想臨床療效不夠理想p外膜孔蛋白表達(dá)下降外膜孔蛋白表達(dá)下降p誘導(dǎo)或高產(chǎn)誘導(dǎo)或高產(chǎn)AmpC酶酶不建議作為產(chǎn)不建議作為產(chǎn)ESBL菌株感染一線菌株感染一線治療治療可用于產(chǎn)可用于產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染的降階梯治細(xì)菌感染的降階梯治療療 Int J Antimicrob Agents 2008;31:467-71Korean J Lab Med 2008 Dec; 28(06) 401-412 產(chǎn)產(chǎn)ESBLs菌株感染：菌株感染：不同抗菌藥物不同抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較經(jīng)

15、驗(yàn)性治療療效比較氟喹諾酮類(lèi)氟喹諾酮類(lèi)部分臨床研究證實(shí)環(huán)丙沙星治療產(chǎn)部分臨床研究證實(shí)環(huán)丙沙星治療產(chǎn)ESBLs菌株感染的有效性菌株感染的有效性但產(chǎn)但產(chǎn)ESBLs合并對(duì)氟喹諾酮類(lèi)耐藥菌株迅速增加！合并對(duì)氟喹諾酮類(lèi)耐藥菌株迅速增加！ 中國(guó)臺(tái)灣，中國(guó)臺(tái)灣，20% 20% 的產(chǎn)的產(chǎn)ESBLESBL肺炎克雷伯菌對(duì)環(huán)丙沙星耐藥肺炎克雷伯菌對(duì)環(huán)丙沙星耐藥 亞洲其他地區(qū)的產(chǎn)亞洲其他地區(qū)的產(chǎn)ESBLsESBLs菌株環(huán)丙沙星耐藥率很高菌株環(huán)丙沙星耐藥率很高 美國(guó)，產(chǎn)美國(guó)，產(chǎn)ESBLsESBLs合并環(huán)丙沙星耐藥菌株的爆發(fā)流行，如合并環(huán)丙沙星耐藥菌株的爆發(fā)流行，如19991999年年1515家醫(yī)院中家醫(yī)院中的的3434肺

16、克產(chǎn)肺克產(chǎn)ESBLsESBLs，其中僅，其中僅4242對(duì)環(huán)丙沙星敏感對(duì)環(huán)丙沙星敏感 尤其是中國(guó)大陸尤其是中國(guó)大陸（產(chǎn)（產(chǎn)ESBLsESBLs菌株菌株70%70%以上耐藥）以上耐藥）Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactamase (ESBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (19989

17、9). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:1938. Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:46669.Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide outbreak of exten

18、ded-spectrum b-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441.Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial

19、 Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581Susceptible：MIC=8u

20、g/mlMICs =8 ug/ml折點(diǎn)？折點(diǎn)？AgentsCLSI-S19 (2009)CLSI-S20 (2010)SItRSIRCefazolin81632124Cefotaxime816-3264124Ceftizoxime816-3264124Ceftriaxone816-3264124Ceftazidime816324816Aztreonam816324816頭孢吡肟頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢呋辛 菌素菌素拉氧頭孢拉氧頭孢 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)2010CTXFEPCAZATMEUCASTS1S1S1S1R2R4R4R4CLSIS1S8S4S4R4R32R16R16頭孢吡肟頭孢吡肟 v體外往往敏感，但是

21、體外往往敏感，但是 多個(gè)回顧性分析顯示，頭孢吡肟失敗率為多個(gè)回顧性分析顯示，頭孢吡肟失敗率為 232383%,83%,尤其當(dāng)產(chǎn)尤其當(dāng)產(chǎn)ESBLsESBLs菌株菌株MICs 1 mg/ml.MICs 1 mg/ml. 一項(xiàng)隨機(jī)單盲多中心試驗(yàn)顯示，亞胺培南一項(xiàng)隨機(jī)單盲多中心試驗(yàn)顯示，亞胺培南/ /西司他丁西司他丁 (0.5 g q6h (0.5 g q6h i.v.) i.v.) 明顯由于頭孢吡肟明顯由于頭孢吡肟 (2 g q8h i.v. ) (2 g q8h i.v. ) 用于治療用于治療ICUICU患者的院內(nèi)肺患者的院內(nèi)肺炎炎 加大劑量（加大劑量（4 46 g administered as

22、 a continuous infusion or 2 g 6 g administered as a continuous infusion or 2 g q6-8h with prolonged infusionq6-8h with prolonged infusion）或聯(lián)合阿米卡星可改善療效）或聯(lián)合阿米卡星可改善療效 頭孢吡肟并不是治療產(chǎn)頭孢吡肟并不是治療產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染的最佳選擇，尤其是嚴(yán)重感染腸桿菌科細(xì)菌感染的最佳選擇，尤其是嚴(yán)重感染Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:4594691. 注重注重ESBLs危險(xiǎn)因素的評(píng)估；危險(xiǎn)因

23、素的評(píng)估；2. 選擇藥物時(shí)結(jié)合病情嚴(yán)重程度進(jìn)行選擇選擇藥物時(shí)結(jié)合病情嚴(yán)重程度進(jìn)行選擇（分層）；（分層）；3、使用合適劑量（選擇復(fù)合制劑時(shí)，劑量、使用合適劑量（選擇復(fù)合制劑時(shí)，劑量應(yīng)加大應(yīng)加大)。Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.危險(xiǎn)因素和預(yù)后危險(xiǎn)因素和預(yù)后 西班牙西班牙13家三甲醫(yī)院家三甲醫(yī)院2004.102006.16000，000病人病人產(chǎn)產(chǎn)ESBL大腸埃希菌引起社區(qū)發(fā)作性敗血大腸埃希菌引起社區(qū)發(fā)作性敗血癥危險(xiǎn)因素的多變量分析癥危險(xiǎn)因素的多變量分析Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.影響預(yù)后的因素影響預(yù)后

24、的因素Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637sepsis：感染（確診或擬診）存在且合并：感染（確診或擬診）存在且合并全身感染表現(xiàn)全身感染表現(xiàn)severe sepsis：sepsis+繼發(fā)于感染的急性繼發(fā)于感染的急性器官功能不全或組織低灌注器官功能不全或組織低灌注septic shock：severe sepsis+液體復(fù)蘇不液體復(fù)蘇不能改善的持續(xù)低血壓能改善的持續(xù)低血壓52一般變量一般變量體溫體溫38.3或或90氣急氣急精神狀態(tài)改變精神狀態(tài)改變顯著浮腫或液體正平衡顯著浮腫或液體正平衡（

25、20ml/kg/24h）無(wú)糖尿病病人高血糖無(wú)糖尿病病人高血糖（7.7mmol/l）炎癥變量炎癥變量WBC增多或減少（增多或減少（12000/ul或或10%CRP2倍以上倍以上PCT2倍以上倍以上血流動(dòng)力學(xué)變量血流動(dòng)力學(xué)變量低動(dòng)脈壓：低動(dòng)脈壓：SBP90mmHg，MAP40mmHg器官功能障礙變量器官功能障礙變量低氧血癥低氧血癥PaO2/FiO2300急性少尿（急性少尿（2h液體復(fù)蘇后尿量液體復(fù)蘇后尿量44.2umol/l凝血功能異常（凝血功能異常（INR1.5或或APTT60s腸梗阻（無(wú)腸鳴音）腸梗阻（無(wú)腸鳴音）血小板減少（血小板減少（70umol/L）組織灌注變量組織灌注變量高乳酸血癥（高乳

26、酸血癥（1mmol/L）毛細(xì)血管再灌注下降毛細(xì)血管再灌注下降Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637. 定義：定義：sepsis導(dǎo)致的組織低灌注或器官功能障礙（以下任一條由導(dǎo)致的組織低灌注或器官功能障礙（以下任一條由感染導(dǎo)致）感染導(dǎo)致）v Sepsis導(dǎo)致的低血壓：導(dǎo)致的低血壓：SBP90mmHg，MAP40mmHgv 乳酸升高乳酸升高v少尿：少尿：2h液體復(fù)蘇后尿量液體復(fù)蘇后尿量0.5ml/kg/hv急性肺損傷（無(wú)肺炎）：急性肺損傷（無(wú)肺炎）： PaO2/FiO2250v 急性肺損傷（肺炎）：急性肺損傷（肺炎）： PaO2/FiO2176.8umol/lv

27、TB34.2umol/Lv 血小板血小板1.554severe sepsis：sepsis+繼發(fā)于感染的急性繼發(fā)于感染的急性器官功能不全或組織低灌注器官功能不全或組織低灌注septic shock：severe sepsis+液體復(fù)蘇不液體復(fù)蘇不能改善的持續(xù)低血壓能改善的持續(xù)低血壓Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637Adapted from SCCM ACCP Consensus Guidelinesshock56意識(shí)障礙意識(shí)障礙呼吸頻率呼吸頻率30 次次/分分少尿，尿量少尿，尿量20 ml / h 或或 80 ml /4h 或并發(fā)急性腎功能衰竭需要透析治療或

28、并發(fā)急性腎功能衰竭需要透析治療動(dòng)脈收縮壓動(dòng)脈收縮壓90 mmHgPaO2 60 mmHg，PaO2/ FiO250%并發(fā)膿毒性休克并發(fā)膿毒性休克呼吸衰竭：動(dòng)脈血?dú)夥治龊粑ソ撸簞?dòng)脈血?dú)夥治鯬aO250 mmHg，PaO2/ FiO2300消化道出血、抽搐、肺外感染（消化道出血、抽搐、肺外感染（ 包括敗血癥）包括敗血癥） 、休克及彌漫性血管內(nèi)凝、休克及彌漫性血管內(nèi)凝1. 嚴(yán)重感染的病人：碳青霉烯類(lèi)；嚴(yán)重感染的病人：碳青霉烯類(lèi)；2. 輕中度的感染：可選擇復(fù)合制劑（舒普輕中度的感染：可選擇復(fù)合制劑（舒普深等），應(yīng)用時(shí)劑量應(yīng)加大；療效不佳深等），應(yīng)用時(shí)劑量應(yīng)加大；療效不佳 時(shí)可改碳青霉烯類(lèi)；時(shí)可改碳青霉烯類(lèi)；3. 頭霉素也可應(yīng)用，但耐藥比國(guó)外嚴(yán)重；頭霉素也可應(yīng)用，但耐藥比國(guó)外嚴(yán)重；4. 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星85%左右耐藥；阿米卡星左右耐藥；阿米卡星50%左右耐藥。左右耐藥。p 患者曹患者曹，女，女，70歲，歲，p發(fā)熱、嘔吐伴腹瀉發(fā)熱、嘔吐伴腹瀉2天，就診腸道門(mén)診天，就診腸道門(mén)診p血常規(guī)：血常規(guī)：WBC 22.4*109/L，N 93.7%p CRP:2