沙坦聯(lián)苯的應用及合成工藝

1、沙坦聯(lián)苯的應用及合成工藝商品名：沙坦聯(lián)苯；英文名:2-Cyano-4-methylbiphenyl;簡稱：OTBN;化學名：2-富基-4-甲基聯(lián)苯；化學分子式：C14H11N;分子量：193.24分子結(jié)構(gòu)：外觀：白色或類白色粉末結(jié)晶；熔程：48C52C;含量A99%;有關(guān)雜質(zhì)含量不大于0.5%。用途：用于合成新型沙坦類高血壓藥（洛沙坦、替迷沙坦、緞沙坦、伊普沙坦、伊貝沙坦等）。特性：沙坦聯(lián)苯不溶于水，溶于甲醇、乙醇、THF（四氫取喃）、苯、甲苯庚烷等有機溶劑。目前治療高血壓、心臟病、中風、腎炎等循環(huán)系統(tǒng)疾病療效較好的藥物是血管緊張素H簡稱A（H）拮抗體藥品血管緊張素n受體拮抗劑（ath）是作用

2、于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的一類藥物，近年來廣泛用于一線抗高血壓臨床用藥，這類藥物目前上市的有：絡沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦、依普羅沙坦品種，到1999年底在國外上市的該類藥物已達9個,這無疑對高血壓疾病的治療是一大進步。沙坦類藥物具有高效、長效、安全、可以口服、耐受性好、靶器官保護等特點,并避免了非選擇性ACEI類藥物引起咳嗽的不良反應，優(yōu)勢明顯，市場占有率不斷提高，成為21世紀市場上最具發(fā)展?jié)摿Φ慕祲核幬镏?。沙坦類抗高血壓藥物具有巨大的潛在市?這些藥品售價昂貴，每噸高達數(shù)萬美元。據(jù)統(tǒng)計,2010年全球這類藥物的市場已達到266億美元。大多數(shù)沙坦類藥物都是以沙坦聯(lián)苯

3、（2-氰基-4-甲基聯(lián)苯,2-Cyano-4-methylbiphenyl）作為其關(guān)鍵的中間體,但由于其生產(chǎn)技術(shù)難度大、設(shè)備繁雜、可操作性差、工業(yè)生產(chǎn)投入高、專利保護等原因,只有少數(shù)外國公司擁有此項產(chǎn)品的生產(chǎn)技術(shù),國內(nèi)尚處于開發(fā)階段。因此這種中間體的開發(fā)研究和生產(chǎn),備受國內(nèi)各化工、制藥企業(yè)的重視。沙坦聯(lián)苯是沙坦類藥品的基礎(chǔ)中間體，目前沙坦類藥物的市場擴大速度越來越快，發(fā)展規(guī)模越來越大。沙坦聯(lián)苯的衍生物目前，全球已有9種沙坦類藥物上市，其中7種已進入我國市場。復方品種包括繳沙坦+氫氯嚷嗪、替米沙坦+氫氯嚷嗪、氯沙坦鉀+氫氯曝嗪、厄貝沙坦+氫氯嚷嗪等4個，繳沙坦+氨氯地平等復方制劑已用于臨床。繳沙

4、坦、厄貝沙坦、坎地沙坦酯、氯沙坦鉀、替米沙坦五個品種已進入2009年國家基本醫(yī)療保險，工傷保險和生育保險藥品目錄。止匕外，在我國獲得注冊生產(chǎn)銷售的還有奧美沙坦、伊普沙坦。至2011年10月，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA已頒發(fā)的“沙坦類”國產(chǎn)藥物生產(chǎn)批文已有264張。據(jù)SFDA&方所數(shù)據(jù)顯示，2011年國內(nèi)“沙坦類”藥物市場已達到了45億元的市場規(guī)模，占抗高血壓市場33.17%。其中:22個城市樣本醫(yī)院沙坦類藥物銷售額已超過了10億元，同比上一年的增長幅度超過了17%隨著沙坦藥物專利到期，國外仿制藥迅速搶占市場。對沙坦原料藥需求量大增，帶動了我國沙坦類原料藥產(chǎn)量的快速增長。2010年我國氯沙

5、坦鉀、繳沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦酯五個品種產(chǎn)量為332.76噸，同比上一年增長了159.4%。厄貝沙坦、纈沙坦，以及2-氰基-4-甲基聯(lián)苯等沙坦類母核中間體。氯沙坦鉀是專利最先到期的品種，已是我國沙坦中產(chǎn)量大，增長率高、出口多的藥物。2010年產(chǎn)量269噸，同比上一年增長了213%。纈沙坦是目前全球降血壓市場領(lǐng)軍品種。2010年，瑞士諾華公司的代文、復代文的銷售額為60.53億美元，同比上一年增長了0.67%，2011年上半年報表顯示，增長曲線已到平臺期，比上一年同期下降了3%。纈沙坦+氨氯地平復方制劑卻是一個快速增長的品種，2010年同比上一年增長了34.72%，達到了9.04億美

6、元的銷售份額。2011年上半年比上一年同期增長了32%，全年將達到或突破12億美元銷售額，成為重磅炸彈級品種。纈沙坦是我國“九五”科技攻關(guān)計劃項目，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、中國藥科大學取得了突破性進展。2000年，麗珠制藥廠率先獲得原料藥和膠囊劑生產(chǎn)批文。至2011年10月，SFD尼批準的原料藥生產(chǎn)批文公司是北京恩嘉事制藥、常州四藥、常州康麗制藥、哈藥集團三精制藥、昆山永信藥品、南京長澳制藥、浙江新賽科藥業(yè)、湖南千金湘江藥業(yè)和浙江天宇藥業(yè)8家企業(yè)，21家生產(chǎn)纈沙坦制劑，主劑型是片劑、膠囊、分散片和復方片劑及膠囊，獲得纈沙坦氫氯噻嗪復方制劑的廠商為12家。2010年，國內(nèi)22個重點城市樣本醫(yī)院纈沙坦

7、用藥銷售額為3.63億元，同比上一年增長了20.51%，近五年復合增長率為42.90%纈沙坦是國內(nèi)沙坦市場的領(lǐng)頭羊，是抗高血壓市場僅次于氨氯地平的第2位的藥物，在抗高血壓市場領(lǐng)先的25個品種中占10.23%的比重。纈沙坦市場原研藥諾華公司的代文占據(jù)了79.80%的份額，國內(nèi)仿制藥占據(jù)了約20%。預測2011年，國內(nèi)纈沙坦總體市場將達到20億元的規(guī)模。纈沙坦市場上最顯著的亮點是國內(nèi)仿制藥已進入快速增長期，在國家政策推動下，國產(chǎn)仿制藥在國內(nèi)總體市場份額將高于樣本醫(yī)院，由于二級醫(yī)院基本被仿制藥所占據(jù)，預計仿制藥可達40%的規(guī)模。厄貝沙坦是百時美施貴寶與法國賽諾菲-圣德拉堡共同開發(fā)的藥物。1997年上

8、市。商品名“Avapro（安博維）”，厄貝沙坦+氫氯噻嗪已上市，商品名安博諾。2010年，全球厄貝沙坦及其復方制劑市場為31.25億美元，同比上一年增長了1.2%。其中賽諾菲安萬特占據(jù)42.78%、百時美施貴寶的占據(jù)37.63%、日本鹽野義的Irbetan和大日本住友的Avapro占19.58%。2000年，國內(nèi)開發(fā)了厄貝沙坦上市，目前，SFDAE國內(nèi)已頒發(fā)了38張生產(chǎn)批文。批準11家生產(chǎn)原料藥。22家生產(chǎn)制劑，主要有片劑、膠囊、分散片、厄貝沙坦氫氯噻嗪復方膠囊、厄貝沙坦氫氯噻嗪復方分散片等五種劑型上市。2010年，國內(nèi)22個重點城市樣本醫(yī)院厄貝沙坦用藥金額為2.62億元，比上一年同期增長率1

9、7.73%，是沙坦類藥物增長較快的品種?？驳厣程辊ナ?0世紀末日本武田研發(fā)的新品種，與阿斯利康開發(fā)全球市場。2010年，全球性坎地沙坦酯銷售額39.25億美元，同比上一年增長1.08%。阿斯利康A(chǔ)tacand占據(jù)了38.8%，日本武田藥Blopress占據(jù)了61.2%。2002年，日本武田坎地沙坦片在我國上市，商品名必洛斯。隨后SFDAtt準了重慶圣華曦藥業(yè)開發(fā)的坎地沙坦酯原料藥及片劑生產(chǎn)上市，商品名為“維爾亞”。至2011年10月，SFD/E頒發(fā)了29張國內(nèi)生產(chǎn)批文，國內(nèi)10家企業(yè)建成了坎地沙坦酯原料藥生產(chǎn)線，16家生產(chǎn)坎地沙坦單方及復方口服制劑。2010年，國內(nèi)22個重點城市樣本醫(yī)院坎地沙

10、坦酯制劑用藥金額為4300多萬元,同比上一年增長了17.51%。臨床用藥中原研藥必洛斯占據(jù)了15.23%，國產(chǎn)藥占據(jù)84.77%的份額。替米沙坦是德國勃林格殷格翰開發(fā)的藥物。1998年獲FDA比準,商品名為Micardis。2001年替米沙坦氫氯噻嗪復方制劑獲準上市，商MicardisHCT。2010年，全球替米沙坦銷售市場為30.47億美元，11.61%。1999年替米沙坦進入我國臨床，商品名為美卡素。2008年12月替米沙坦氫氯噻嗪復方片劑獲準在中國上市，商品名為MicardisPlus（美嘉素）。2004年，西安迪賽生物藥業(yè)開發(fā)的替米沙坦原料藥及其片劑首先獲得SFDAtt準生產(chǎn)，以商品名

11、“迪賽平”上市銷售。至2011年10月SFDA、共頒發(fā)了122張生產(chǎn)批文，原料藥45家、制劑63家，主要制劑有片劑、膠囊和復方替米沙坦氫氯噻嗪膠囊。2010年，國內(nèi)22個重點城市樣本醫(yī)院替米沙坦制劑用藥金額為1.58億元，同比上一年增長了27.59%。在沙坦類藥物市場中居第四位。原研藥“美卡素”占據(jù)78%的份額，國產(chǎn)仿制藥占據(jù)了22%，競爭十分激烈。國產(chǎn)替米沙坦眾多廠商品牌中，宜昌長江藥業(yè)的“歐美寧”、上海信誼藥業(yè)的“嘉瑟宜”、海南賽立克藥業(yè)的“立文”居于前3位。氯沙坦鉀是由杜邦默克公司開發(fā)的第一代口服非肽類血管緊張素H受體抑制劑，1994年6月，默克公司的氯沙坦鉀首先在瑞典上市，商品名為Co

12、zaar（科索亞）。隨后氯沙坦鉀氫氯曝嗪復方制劑上市，商品名Hyzaar（海捷亞）。2004年，美國FDAL經(jīng)批準海捷亞作為嚴重高血壓患者的初始治療藥物，從而帶動了氯沙坦鉀及復方制劑的市場發(fā)展。2010年，美國默克公司的科索亞、海捷亞銷售金額為21.04億美元，已呈現(xiàn)出負增長態(tài)勢。1996年，默沙東將氯沙坦鉀引入中國市場，在中國獲得行政保護。2000年氯沙坦鉀氫氯噻嗪中國上市。2004年6月，行政保護期滿后，國內(nèi)仿制藥相繼開發(fā)上市。至今，SFD此批準北京萬生藥業(yè)、浙江華海藥業(yè)等16家，生產(chǎn)氯沙坦鉀原料藥。北京萬生藥業(yè)、揚子江藥業(yè)集團四川海蓉藥業(yè)、浙江華海、北京雙吉和蘇州東瑞5家企業(yè)持有制劑生產(chǎn)

13、批文。2010年，國內(nèi)22個重點城市樣本醫(yī)院氯沙坦鉀用藥金額為1.72億元,同比上一年增長了13.47%。占據(jù)抗高血壓市場領(lǐng)先25個品種的4.87%份額。原研藥占據(jù)了主要市場，但是國產(chǎn)藥增長率很高，2010年，揚子江藥業(yè)集團四川海蓉藥業(yè)（+348%）、北京萬生（+281%）、浙江華海藥業(yè)（+48%）。奧美沙坦酯由日本三共株式會社1991年研制成功的藥物，現(xiàn)已在世界許多國家獲得專利保護。奧美沙坦酯的市場開發(fā)極為迅速，奧美沙坦酯已由日本三共和美國（ForestLaboratories）共同開發(fā)上市，美國的商品名是Benicar，美國以外國家的商品名是Olmetec、傲坦。2009年，奧美沙坦酯全球

14、性銷售額已達到了26.27億美元，同比上一年增長了21.79%。奧美沙坦酯是一個快速增長的品種，但是，2010年，全球奧美沙坦酯市場基本與上同期持平。2006年7月，上海三共制藥正式推出了奧美沙坦，以商品名“傲坦”在中國上市，2010年奧美沙坦酯氫氯噻嗪片（復傲坦）在中國上市。這是一個正在起步的新藥品種，有很好的市場前景。2010年，樣本醫(yī)院用藥為234萬元，同比上一年增長了80%。北京萬生藥業(yè)是國內(nèi)首家通過臨床試驗的廠家，SFDAtt準北京萬生藥業(yè)生產(chǎn)原料藥及20mgt劑，商品名“蘭沙”。沙坦類藥物是目前繼CCBACE之后增長最快、最新的抗高血壓藥物。隨著國外專利期滿后原研藥不再是固若金湯。

15、國內(nèi)公司加大學術(shù)推廣、擴充銷售隊伍形勢下，處于一路上揚的態(tài)勢。沙坦聯(lián)苯的合成隨著歷史的發(fā)展，方法不斷更新，步驟更少，成本更低。目前有浙江天宇藥業(yè)、浙江華海藥業(yè)以及江蘇中丹化工等幾家公司均已形成相當?shù)纳a(chǎn)規(guī)模。2-富基-4-甲基聯(lián)苯的合成方法主要包括Meyer鄰茴香酸法、Suzuki偶聯(lián)法見以及Kumad琲&氏法等。Meyer鄰茴香酸法合成路線工藝優(yōu)劣評價：該法合成路線長，生產(chǎn)周期長，三廢問題突出，原輔料消耗大，設(shè)備投入大，不符合清潔生產(chǎn)要求。Suzuki偶聯(lián)法合成路線工藝優(yōu)劣評價：該法合成路線簡單，反應收率高，但使用了貴重的金屬做催化劑，生產(chǎn)成本偏高Kumad由氏法合成路線工藝優(yōu)劣評價：該法合

16、成路線簡單，原輔料簡單易得，催化穩(wěn)定，收率高，成本低適合規(guī)?；笊a(chǎn)。經(jīng)綜合比較，在2-富基-4-甲基聯(lián)苯合成研究過程中，發(fā)現(xiàn)使用鎰以及含磷鹵化物聯(lián)合催化可以取得明顯的合成效果，大大提高生產(chǎn)收率，同時保證了產(chǎn)品質(zhì)量。具體生產(chǎn)工藝描述1、格式工序：向格式釜投入鎂條66kg,氮氣置換兩次。抽200LTHF至高位梢后放入格式釜。將THF50L和對澳甲苯25kg抽入高位梢，在格式釜攪拌、加熱的條件下將上述混合液滴入格式釜，引發(fā)格式反應。分別將THF1000L和對氯甲苯354kg輸送至高位梢，待格式反應引發(fā)完全后，控制格式釜內(nèi)溫度70引C勻速滴加高位梢中的混合液，78小時滴完。滴完后，保持格式釜溫度65

17、5c保溫反應9出小時。反應結(jié)束，將THF300L輸送至高位梢，然后慢慢放入格式釜，將釜內(nèi)料液用循環(huán)水冷卻至3040C。用氮氣將格式液壓至格式液高位梢（格式釜內(nèi)留約100L格式液作為下批反應的引發(fā)劑）。壓濾完畢，經(jīng)壓濾管將THF50L輸送至高位梢對壓濾管路進行清洗。后續(xù)制備格式液：向格式釜投入鎂條66kg,氮氣置換兩次，抽200LTHF至高位梢后放入格式釜。攪拌、加熱至釜內(nèi)微回流狀態(tài)，引發(fā)格式反應。(后續(xù)同上)2、絡合工序：向絡合釜打入1000LTHF投入44kg二氯化鎰，控溫在1030c攪拌60士10分鐘，停攪拌，投入275kg鄰氯苯睛，控溫在1030c攪拌6010分鐘，開蒸汽升溫至403，攪

18、拌反應20.5小時。攪拌畢，將釜內(nèi)溫度升至T=68士5C,回流反應45小時，用循環(huán)水將釜內(nèi)溫度冷卻至305，反應液抽入縮合釜。3、縮合、水解、提取工序：用冷凍水將已抽入絡合液的縮合釜降溫至-55，控制該溫度，勻速滴加格式液，161小時滴完。滴完，控制該溫度繼續(xù)反應30.5小時。將反應好的縮合液抽入水解釜，把預先配好的3N鹽酸560L打到高位梢，控制水解釜溫度W20C,緩慢滴加鹽酸，滴完，繼續(xù)水解反應300分鐘。水解完畢后，開始減壓蒸儲THF(T60C)。蒸餾結(jié)束，將料液抽入提取釜，分別用甲苯1000L、600L、400L分三次提取。提取結(jié)束，水液排放至廢水系統(tǒng)。將蒸餾出的THF重新抽入水解釜，加入100L離子膜液堿處理后用泵送至輔助回收，回收后THF可套用至格式、絡合崗位。提取完成后，將甲苯層合并，加入300L水洗