無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則

1、無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則一、前言無源植入性醫(yī)療器械是由各種生物醫(yī)用材料加工而成的產(chǎn)品,且大多風險高、生產(chǎn)工藝復雜,涉及多學科領(lǐng)域。該類醫(yī)療器械在注冊時需要提供較多的技術(shù)支持性資料。為了進一步明確對無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的要求,指導申請人/制造商對該類醫(yī)療器械的注冊申報資料進行準備,特制訂本指導原則。本指導原則系對無源植入性醫(yī)療器械的一般要求,除適用于一般意義上的無源植入性醫(yī)療器械外,還適用于與人體的骨、組織、組織液或血液接觸,且符合以下兩個條件或其中之一的醫(yī)療器械:一是接觸時間大于30天;二是由可吸收/可瀝濾材料制成。本指導原則未涉及動物源性醫(yī)療器械、含藥醫(yī)療器械

2、等產(chǎn)品的具體要求,對于這些產(chǎn)品注冊申報資料的撰寫,還需參見相關(guān)的指導原則。申請人/制造商應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化,并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。若不適用,應詳細闡述其理由及相應的科學依據(jù)。本指導原則系對申請人/制造商和審查人員的指導性文件,但不包括注冊審批所涉及的行政事項,亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但是應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的,隨著法規(guī)和標準的不斷完善,以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將

3、進行適時的調(diào)整。二、適用范圍本指導原則適用于無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊申報。三、基本要求(一境內(nèi)無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料要求在按照境內(nèi)第三類、境外醫(yī)療器械注冊申報資料受理標準(國食藥監(jiān)械2005111號對注冊申報資料形式要求的基礎上,建議申請人/制造商在產(chǎn)品技術(shù)報告、風險分析報告等技術(shù)文件中附加目錄,并在正文中編寫頁碼;根據(jù)有關(guān)要求,申請人/制造商在注冊申報時除按要求提交其他注冊申報資料外,須同時提交兩份注冊產(chǎn)品標準,建議將該兩份注冊產(chǎn)品標準獨立裝訂;涉及到的證明文件、試驗報告、參考文獻文本等可作為附件提交。1.技術(shù)報告(1國內(nèi)外同類產(chǎn)品動態(tài)分析,包括國內(nèi)外同類產(chǎn)品的上市情況及與申

4、報產(chǎn)品在工作原理、原材料、預期用途等方面的對比情況,以便于全面了解同類產(chǎn)品的國內(nèi)外發(fā)展狀況。(2對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料,應提供該材料適于人體使用的相關(guān)研究資料。(3產(chǎn)品分類與產(chǎn)品命名是生產(chǎn)者對產(chǎn)品的品種、型號、規(guī)格、基本參數(shù)和尺寸進行科學的歸并和合理的分檔,使其最大限度地滿足用戶多種多樣的需要,也便于制造商組織生產(chǎn),并作為設計和選用產(chǎn)品的依據(jù)。為了便于管理部門全面掌握上述情況,合理判斷產(chǎn)品分類和產(chǎn)品命名的科學性與規(guī)范性,應在產(chǎn)品技術(shù)報告中明確產(chǎn)品分類及產(chǎn)品名稱,并提供分類依據(jù)及產(chǎn)品名稱確定依據(jù)。(4植入人體的各種材料必須對人體是安全的,不能對人體組織、血液、免疫等系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應。因

5、此,材料生物相容性的優(yōu)劣應是無源植入性醫(yī)療器械研究設計中首先考慮的重要問題。建議制造商在注冊產(chǎn)品技術(shù)報告中提供有關(guān)技術(shù)資料,以便于管理部門全面掌握其對產(chǎn)品安全性進行評價的情況。具體包括:產(chǎn)品作用原理,預期與人體接觸的部位(組織、接觸方式、作用時間(包括多量次產(chǎn)品的積累時間;預期與人體最長接觸時間的確定依據(jù)及相關(guān)研究資料;明確是否含可降解材料,若含,則提供可降解材料的降解周期和降解產(chǎn)物的相關(guān)研究資料;產(chǎn)品的所有組成材料(包括涂層、染料、黏合劑等的基本信息,如:公認的材料化學名稱、化學結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量、商品名/材料代號等,并提供所使用的原材料可用于生產(chǎn)醫(yī)療器械的支持性資料;若產(chǎn)品供貨狀態(tài)是保

6、存在液體中,則提供保存液體的詳細成分及含量信息,以及相關(guān)安全性評價資料;產(chǎn)品性能、結(jié)構(gòu)(相應圖示與組成,應提供產(chǎn)品設計文件及相關(guān)研究性資料或文獻資料;明確預期與人體接觸的組成部分和材料;明確產(chǎn)品型號、規(guī)格間的異同點;產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程,包括各種加工工藝(注明關(guān)鍵工藝、各種加工助劑的使用情況,對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等;提供產(chǎn)品加工工藝的確定依據(jù)以及涉及到的研究性資料、文獻資料等;對于使用前滅菌(消毒的產(chǎn)品及可重復滅菌(消毒的產(chǎn)品,應提供產(chǎn)品對推薦的滅菌(消毒方法耐受性的支持性資料,及所推薦的滅菌(消毒方法確定的依據(jù)。(5產(chǎn)品有效期(貨架壽命確定依據(jù)。產(chǎn)品有效期的確定應該建立在科學試驗的

7、基礎上,如穩(wěn)定性試驗,其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律,為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù),同時通過試驗建立產(chǎn)品的有效期。因此,生產(chǎn)者在申報產(chǎn)品注冊時應提供產(chǎn)品有效期(包括產(chǎn)品性能穩(wěn)定性和無菌狀態(tài)持續(xù)性的保證期限的驗證報告及內(nèi)包裝材料信息;若產(chǎn)品無有效期要求,也應當闡述無有效期要求的理由。(6產(chǎn)品使用壽命的研究資料。(7制造商認為應在技術(shù)報告中提交的證明產(chǎn)品安全有效所必需的其他資料。2.風險分析報告根據(jù)YY/T0316醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用,制造商應對產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從能量危害(若涉

8、及、生物學危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害以及由功能失效、維護及老化引起的危害等方面進行風險分析,詳述所采取的風險控制措施。3.注冊產(chǎn)品標準(1根據(jù)醫(yī)療器械標準管理辦法(試行的要求,注冊產(chǎn)品標準應符合國家標準、行業(yè)標準和有關(guān)法律、法規(guī)的要求。在此基礎上,制造商應根據(jù)產(chǎn)品的特點制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。注冊產(chǎn)品標準中技術(shù)要求及試驗方法均應是已經(jīng)過驗證的。(2注冊產(chǎn)品標準應包括正文和標準編制說明。標準編制說明應包括下列內(nèi)容:與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過,其安全性、可靠性是否得到證明;引用或參照的相關(guān)標準和資料;管理類別確定的依據(jù);產(chǎn)品概述及主要技術(shù)條款確定的依據(jù);其他需要說明

9、的內(nèi)容。(3注冊產(chǎn)品標準中,應明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份,有材料牌號的,明確材料牌號;給出產(chǎn)品相應結(jié)構(gòu)圖示、詳細的規(guī)格尺寸。(4對于重新注冊產(chǎn)品的注冊產(chǎn)品標準,若制造商在原注冊產(chǎn)品標準基礎上進行了修訂,制造商在申報產(chǎn)品重新注冊時,應同時提供標準修訂說明,在標準修訂說明中明確修訂的內(nèi)容及修訂依據(jù)。有些重新注冊產(chǎn)品,雖然產(chǎn)品設計和適用范圍均未發(fā)生改變,但由于國家/行業(yè)標準通過注冊產(chǎn)品標準的引用而成為注冊產(chǎn)品標準的組成部分,隨著這些國家/行業(yè)標準的更新,其注冊產(chǎn)品標準亦應進行相應的更新。(5申請人/制造商在申報過程中,按照補充資料通知單要求進行補充資料時,若對注冊產(chǎn)品標準的內(nèi)容進行了修訂并

10、提供了新版的注冊產(chǎn)品標準,應同時提供說明標準變更前后對比情況的資料。4.臨床試驗資料(1根據(jù)醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定的要求提供臨床試驗資料。(2臨床試驗方案臨床試驗方案中應明確療效評價指標,且應采用國際公認的評價標準,如果無公認標準,應采用臨床常規(guī)療效評價標準。臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應按照試驗目的、試驗類型(優(yōu)效、非劣效、等效確定并符合統(tǒng)計學要求,并應采用經(jīng)典的、公認的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件(如:SAS、SPSS、SYSTAT。為了保證得到科學、有效的療效評價,應根據(jù)情況設置合理對照。為了保證臨床試驗的科學性,不建議采用文獻數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對照。試驗組和對照組應采用統(tǒng)一的入選標準和

11、排除標準,如為多中心臨床試驗,應按統(tǒng)一的方案進行試驗。試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。(3臨床試驗報告臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致,尤其注意明確以下內(nèi)容:試驗產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格及所對應的試驗病種和各個病種的病例數(shù);各病例的隨訪時間;試驗產(chǎn)品的臨床適用范圍/適應證、禁忌證與注意事項。臨床適用范圍/適應證僅限于已進行臨床試驗并得出具有統(tǒng)計學意義結(jié)論的范圍/病種。臨床試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪,完成的隨訪病例是否均納入統(tǒng)計。失訪病例應明確失訪原因。臨床試驗報告應提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。臨床試驗報告應報告所有不良事件發(fā)生的時間、

12、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗器械的關(guān)系。對于所采取的措施應予以明確。5.產(chǎn)品說明書(1根據(jù)醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定的要求提供產(chǎn)品說明書。(2產(chǎn)品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應與臨床試驗報告保持一致。(3產(chǎn)品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌(消毒方法等信息應與產(chǎn)品技術(shù)報告所述一致。6.質(zhì)量跟蹤報告(適用于重新注冊產(chǎn)品(1為全面了解已注冊產(chǎn)品臨床使用情況,建議制造商在質(zhì)量跟蹤報告中提供以下信息:已注冊產(chǎn)品市場銷售情況,包括產(chǎn)品銷售量,如果產(chǎn)品型號間差異較大時,應提供不同型號產(chǎn)品銷售情況;根據(jù)產(chǎn)品臨床適用范圍/適應證詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪

13、情況;詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況,對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。(2為了對重新注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學合理的評價,建議制造商詳細說明此次申請重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品相比的任何變化情況,可能涉及但不限于以下幾個方面:材料及材料供應商加工工藝產(chǎn)品結(jié)構(gòu)預期用途包裝材料滅菌方式若存在任何一種涉及產(chǎn)品的技術(shù)性變化,則制造商應提交該變化是否會帶來新風險的詳細論證與評價資料。7.其他醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱應規(guī)范。通用名稱可以已發(fā)布的國家標準、行業(yè)標準以及醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄中的產(chǎn)品名稱為依據(jù)。沒有國家標準、行業(yè)標準以及醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄中無相應產(chǎn)品名稱的產(chǎn)品,其命名應以體現(xiàn)產(chǎn)品技術(shù)

14、結(jié)構(gòu)特征、功能屬性為基本原則,并應符合醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定中有關(guān)規(guī)定。通用名稱、商品名稱、型號、規(guī)格的命名不應有重復之處,且申報資料中涉及產(chǎn)品名稱、商品名稱、型號、規(guī)格之處均應保持一致。(二境外無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料要求1.技術(shù)支持資料(適用于首次注冊產(chǎn)品為了對申請注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學合理的評價,依據(jù)技術(shù)審評的需要,建議申請人/制造商在無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品首次申請注冊時提供產(chǎn)品境外上市批準時要求提交的技術(shù)支持資料(內(nèi)容可參照境內(nèi)產(chǎn)品注冊申報資料中產(chǎn)品技術(shù)報告具體要求,作為境外上市批準文件的附件。技術(shù)支持資料應由境外產(chǎn)品制造商簽章。2.注冊產(chǎn)品標準(1

15、根據(jù)醫(yī)療器械標準管理辦法(試行的要求,注冊產(chǎn)品標準應符合國家標準、行業(yè)標準和有關(guān)法律、法規(guī)的要求。在此基礎上,制造商應根據(jù)產(chǎn)品的特點制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。注冊產(chǎn)品標準中技術(shù)要求及試驗方法均應是已經(jīng)過驗證的。(2注冊產(chǎn)品標準應包括正文和標準編制說明。標準編制說明應包括下列內(nèi)容:與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過,其安全性、可靠性是否得到證明;引用或參照的相關(guān)標準和資料;管理類別確定的依據(jù);產(chǎn)品概述及主要技術(shù)條款確定的依據(jù);其他需要說明的內(nèi)容。(3注冊產(chǎn)品標準中,應明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份,有材料牌號的,明確材料牌號;給出產(chǎn)品相應結(jié)構(gòu)圖示、詳細的規(guī)格尺寸。(4對于

16、重新注冊產(chǎn)品的注冊產(chǎn)品標準,若制造商在原注冊產(chǎn)品標準基礎上進行了修訂,制造商在申報產(chǎn)品重新注冊時,應同時提供標準修訂說明,在標準修訂說明中明確修訂的內(nèi)容及修訂依據(jù)。有些重新注冊產(chǎn)品,雖然產(chǎn)品設計和適用范圍均未發(fā)生改變,但由于國家/行業(yè)標準通過注冊產(chǎn)品標準的引用而成為注冊產(chǎn)品標準的組成部分,隨著這些國家/行業(yè)標準的更新,其注冊產(chǎn)品標準亦應進行相應的更新。(5申請人/制造商在申報過程中,按照補充資料通知單要求進行補充資料時,若對注冊產(chǎn)品標準的內(nèi)容進行了修訂并提供了新版的注冊產(chǎn)品標準,應同時提供說明標準變更前后對比情況的資料。3.臨床試驗資料(1申請注冊的境外產(chǎn)品需在國內(nèi)進行臨床試驗時,應當按照醫(yī)療

17、器械臨床試驗規(guī)定的要求提供臨床試驗資料。(2臨床試驗方案臨床試驗方案中應明確療效評價指標,且應采用國際公認的評價標準,如果無公認標準,應采用臨床常規(guī)療效評價標準。臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應按照試驗目的、試驗類型(優(yōu)效、非劣效、等效確定并符合統(tǒng)計學要求,并應采用經(jīng)典的、公認的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件(如:SAS、SPSS、SYSTAT。為了保證得到科學、有效的療效評價,應根據(jù)情況設置合理對照。為了保證臨床試驗的科學性,不建議采用文獻數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對照。試驗組和對照組應采用統(tǒng)一的入選標準和排除標準,如為多中心臨床試驗,應按統(tǒng)一的方案進行試驗。試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

18、(3臨床試驗報告臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致,尤其注意明確以下內(nèi)容:試驗產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格及所對應的試驗病種和各個病種的病例數(shù);各病例的隨訪時間;試驗產(chǎn)品的臨床適用范圍/適應證、禁忌證與注意事項。臨床適用范圍/適應證僅限于已進行臨床試驗并得出具有統(tǒng)計學意義結(jié)論的范圍/病種。 臨床試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否 均納入統(tǒng)計。失訪病例應明確失訪原因。 臨床試驗報告應提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到 的原始數(shù)據(jù)。 臨床試驗報告應報告所有不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與 試驗器械的關(guān)系。對于所采取的措施應予以明確。 4產(chǎn)品說明書 （1）根據(jù)醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定的要求提供產(chǎn)品 說明書。 （2）產(chǎn)品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應與臨床試驗報告保持 一致。 （3）產(chǎn)品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方 法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等信息應與產(chǎn)品技術(shù)報告所述一致。 5質(zhì)量跟蹤報告（適用于重新注冊產(chǎn)品） （1）為全面了解已注冊