治療高血壓復(fù)方藥物專題會(huì)會(huì)議紀(jì)要

1、治療高血壓復(fù)方藥物專題會(huì)會(huì)議紀(jì)要    一 會(huì)議背景。 藥審中心自1992年至1999年間共收審抗高血壓復(fù)方制劑（含復(fù)方緩釋制劑）23個(gè)，涉及15個(gè)申報(bào)單位，分為四大類： （1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）+利尿藥（12個(gè)） （2）受體阻滯劑+利尿藥（3個(gè)） （3）受體阻滯劑+鈣拮抗劑（6個(gè)）： （4）血管緊張素II受體阻滯劑+利尿劑： 自1995年-1998年，藥審中心對(duì)上述抗高血壓復(fù)方制劑先后組織了6次專家審評(píng)會(huì)，但未達(dá)成共識(shí)，雙方的分歧意見主要為： 支持方意見認(rèn)為：國(guó)外已有類似上市產(chǎn)品，且有其特定的適用人群；復(fù)方制劑可提高療效，減少副作用；復(fù)

2、方制劑服用方便，價(jià)格低廉，有利于提高患者的依從性；因高血壓 患者需進(jìn)行終身治療，因此合適的復(fù)方劑量一旦確定，方便基層用藥。 反對(duì)方意見認(rèn)為：因存在可能的種族差異，所以國(guó)外配方未必完全適合中國(guó)人群；固定配比制劑，不適于個(gè)體化用藥；多種降壓藥、多個(gè)劑量的相互配伍可形成很多的復(fù)方制劑 ，可能造成許多管理和使用的問題。長(zhǎng)期用藥，會(huì)產(chǎn)生潛在的副作用。 上述分歧涉及以下問題： （1）國(guó)內(nèi)采用兩種或兩種以上藥物聯(lián)合治療高血壓的現(xiàn)狀如何？聯(lián)合用藥的原則及劑量選擇依據(jù)是什么？ （2）高血壓復(fù)方制劑的優(yōu)缺點(diǎn)是什么？開發(fā)意義如何？ （3）高血壓復(fù)方制劑在中國(guó)是否有適用人群？ （4）在聯(lián)合用藥方案基本確定后，長(zhǎng)期使用

3、復(fù)方制劑替換聯(lián)合用藥是否恰當(dāng)可行？ （5）個(gè)體化用藥是高血壓治療的基本要求，遵循的原則是什么？高血壓復(fù)方藥物的使用與個(gè)體化用藥的關(guān)系。 （6）目前申報(bào)組方多源自于國(guó)外，是否適用于國(guó)人？對(duì)可能存在的種族差異是否有必要行進(jìn)一步的研究？以何種方式進(jìn)行研究？又如何要求？ （7）國(guó)內(nèi)抗高血壓復(fù)方制劑的研制開發(fā)，尤其是組方及劑量配比應(yīng)遵循的技術(shù)原則是什么？對(duì)其審評(píng)應(yīng)遵循的技術(shù)要求又是什么？ （8）高血壓復(fù)方制劑的開發(fā)與使用可能帶來的管理上的問題是什么？如何對(duì)待這些問題？應(yīng)采取的措施？ 1985年新藥審批辦法頒布以來，只有3個(gè)新復(fù)方降壓藥獲準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口。目前，國(guó)內(nèi)大量使用的是1959年以后自行研制生產(chǎn)的復(fù)方

4、降壓片、降壓0號(hào)等，基本以利血平、 肼苯達(dá)嗪、氫氯噻嗪等為主要成分，缺點(diǎn)是不良反應(yīng)明顯，因此非常有必要開發(fā)新的高血壓復(fù)方制劑并對(duì)此進(jìn)行討論。我們希望通過此次專題研討會(huì)充分聽取各方面專家的意見，以明 確抗高血壓復(fù)方藥物的發(fā)展方向和制定有關(guān)的技術(shù)審評(píng)原則。 二 會(huì)議程序。 （一）討論原則性問題，上午（8：30-12：00）： 1.專家組組長(zhǎng)介紹議題。 2.會(huì)議聯(lián)系人介紹題為關(guān)于國(guó)內(nèi)高血壓復(fù)方藥物申報(bào)及審評(píng)情況介紹的會(huì)議的背景、咨詢的內(nèi)容。 3.主要就高血壓復(fù)方藥物的立題依據(jù)、技術(shù)要求和管理問題進(jìn)行討論。 （二）討論具體品種，下午（2：00-6：00） 1.專家組組長(zhǎng)介紹議題，即針對(duì)提交會(huì)議的21個(gè)

5、高血壓復(fù)方藥的組方合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)。 2.討論。 三 會(huì)議內(nèi)容。 （一） 治療高血壓的復(fù)方藥物的開發(fā)與使用對(duì)高血壓的防治具有一定意義。 1、如何使更多的高血壓患者盡早得到及時(shí)的治療并使血壓得到有效地控制，是我國(guó)防治高血壓以控制其所引發(fā)的并發(fā)癥的當(dāng)務(wù)之急。 高血壓是最常見的心血管疾病，將是我國(guó)面臨的一個(gè)重大公共衛(wèi)生問題。據(jù)1998年統(tǒng)計(jì)，腦血管居城市居民死亡原因的第二位，在農(nóng)村居首位。全國(guó)每年死亡人數(shù)超過100萬， 存活的病人中，約有75%的人具有不同程度的殘疾，造成個(gè)人、家庭和社會(huì)的沉重負(fù)擔(dān)。高血壓是引起腦卒中的主要危險(xiǎn)因素。有資料顯示，舒張壓每下降5-6mmHg，腦卒中 和心臟并發(fā)癥的發(fā)生率即

6、可下降30%。因此，防治高血壓以控制其所引發(fā)的并發(fā)癥具有重要意義。據(jù)1991年的普查顯示，高血壓的知曉率城市為36.3%，農(nóng)村為 13.7%；治療率城市為17.4，農(nóng)村為5.4%；控制率城市為4.2%，農(nóng)村為0.9%。由此數(shù)據(jù)可見，我國(guó)高血壓的治療與控制形勢(shì)嚴(yán)峻。因此，如何使更多的高血壓患 者盡早得到及時(shí)的治療并使血壓得到有效地控制，是我國(guó)防治高血壓以控制其所引發(fā)的并發(fā)癥的當(dāng)務(wù)之急。 2、高血壓的治療應(yīng)采用聯(lián)合用藥、個(gè)體化用藥的原則。治療高血壓的復(fù)方制劑能有助于提高高血壓人群的治療率，并對(duì)群體血壓的控制具有一定的意義，是對(duì)高血壓聯(lián)合用藥原則、 個(gè)體化用藥原則的一種補(bǔ)充或延伸。 1） 治療高血壓

7、的復(fù)方制劑能有助于提高高血壓人群的治療率，并對(duì)群體血壓的控制具有一定的意義。 WHO 1999年高血壓治療指南中指出，聯(lián)合治療是治療高血壓的一個(gè)方向。治療高血壓的復(fù)方藥物是基于臨床上治療高血壓的聯(lián)合用藥的原則，而形成的固定配比 。 固定配比的復(fù)方制劑可以降低用藥劑量、提高療效、減少副作用、可以提高病人的依從性，從而可以提高高血壓患者的治療率。因而，復(fù)方制劑對(duì)高血壓的群防群治具有一定 意義，是需要的。 2）治療高血壓的復(fù)方制劑是對(duì)高血壓聯(lián)合用藥原則、個(gè)體化用藥原則的一種補(bǔ)充或延伸。 對(duì)治療高血壓的復(fù)方藥物的審評(píng)，必須綜合考慮個(gè)體病人與群體治療的需要、高血壓及其相關(guān)疾病的控制的需要。讓更多的高血壓

8、患者得到治療具有重要意義，特別是他們其 中很多屬于血壓易于控制的輕度高血壓患者。 控制血壓的水平是降低并發(fā)癥的關(guān)鍵，個(gè)體化用藥是高血壓治療的一個(gè)基本原則。然而，就目前來說，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化用藥時(shí)，必須注意到個(gè)體化用藥雖可以使某個(gè)病人的血壓得到最好的 控制，但并不能保證每個(gè)高血壓患者用藥都能被個(gè)體化而得到最好或較好的控制，欲使所有患者都采用個(gè)體化用藥目前似乎不太現(xiàn)實(shí)。治療高血壓的復(fù)方藥物本身是經(jīng)過科學(xué)的篩選而 產(chǎn)生，其配比對(duì)大多數(shù)高血壓患者來說應(yīng)具有一定的合理性。這些復(fù)方制劑為高血壓治療的聯(lián)合用藥提供了一種選擇，為個(gè)體化用藥提供了一個(gè)參考，特別是對(duì)基層醫(yī)生的用藥具有指 導(dǎo)意義。因而，治療高血壓的復(fù)方藥

9、物的使用對(duì)提高血壓的治療率和控制率具有一定意義。故應(yīng)鼓勵(lì)開發(fā)治療高血壓復(fù)方制劑以作為高血壓患者聯(lián)合用藥、個(gè)體化用藥的補(bǔ)充或延伸， 并讓基層醫(yī)生掌握。 3）治療高血壓復(fù)方藥物本身就具有適合使用的人群，且其中各組分的劑量相對(duì)較小，不會(huì)較單藥有更多、更嚴(yán)重的副作用。 4）治療高血壓復(fù)方藥物應(yīng)在劑量調(diào)整的基礎(chǔ)上選擇使用。 3、復(fù)方緩控釋制劑應(yīng)提倡，對(duì)高血壓病人來說，保持平穩(wěn)降壓非常重要。但考慮目前實(shí)際情況，建議對(duì)復(fù)方緩控釋制劑的開發(fā)，在藥物選擇上、劑量配比上和工藝上從嚴(yán)掌握和控制 。 4、必須加強(qiáng)對(duì)治療高血壓的復(fù)方藥物的管理，以防止低水平重復(fù)，并保證治療高血壓的復(fù)方藥物的正確使用。應(yīng)盡快制定相關(guān)技術(shù)要

10、求。 （二）關(guān)于對(duì)治療高血壓的復(fù)方藥物的組方原則的認(rèn)識(shí)。 1、組方必須具有先進(jìn)性和合理性，必須適合中國(guó)高血壓患者的用藥特點(diǎn)。 2、任何單一組分應(yīng)為一線藥物，且其安全性和有效性已得到臨床研究的確證。 3、每種組分的作用機(jī)制應(yīng)互補(bǔ)，以產(chǎn)生治療高血壓的協(xié)同效應(yīng)或可降低副作用；或提高病人的依從性。 4、該固定配比系經(jīng)臨床試驗(yàn)篩選而得。該多種組分的聯(lián)合應(yīng)用已被證明有效、安全，且被臨床應(yīng)用。必須證明該組方的每種組分在該配比下彼此獨(dú)立地產(chǎn)生治療作用；必須象關(guān)注單 一組分一樣關(guān)注該復(fù)方的（心血管）發(fā)病率和死亡率；必須首選析因設(shè)計(jì)（Factorial study）進(jìn)行劑量與效應(yīng)之間的研究，同時(shí)對(duì)各種劑量比與單一

11、組分和安慰劑進(jìn) 行比較。 5、適應(yīng)癥的標(biāo)識(shí)必須是清楚的，應(yīng)標(biāo)出該復(fù)方用于高血壓一線治療或二線治療。 6、不宜將化學(xué)藥品與中藥共同組成復(fù)方。 (三)關(guān)于本批治療高血壓復(fù)方藥物的基本審評(píng)意見。 會(huì)議認(rèn)為，所申報(bào)的23個(gè)復(fù)方降壓藥品種，涉及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（ACEI）與氫氯噻嗪、血管緊張素II受體阻斷藥與利尿藥、受體阻斷藥與利尿藥、受體阻斷藥與 鈣拮抗藥等四類組合，均為目前國(guó)際醫(yī)藥界普遍接受的配伍，符合治療高血壓復(fù)方制劑的配伍要求。但在規(guī)格方面，較多地照搬國(guó)外相同產(chǎn)品的規(guī)格，其中根據(jù)國(guó)內(nèi)臨床用藥經(jīng)驗(yàn)部分 品種的配方并不恰當(dāng)。 1組方：本批品種的配伍基本合理。部分臨床專家認(rèn)為受體阻滯劑+利尿藥組

12、方，因長(zhǎng)期應(yīng)用噻嗪類利尿藥可能加重原有的代謝紊亂，如痛風(fēng)、血尿酸增高及糖尿病等疾病， 應(yīng)慎重對(duì)待或暫緩開發(fā)含噻嗪類利尿藥的組方。 2劑量配比：本批品種基本為仿制國(guó)外已上市的治療高血壓復(fù)方制劑的組方，已經(jīng)過臨床證實(shí)，被認(rèn)為是安全有效的。但由于種族差異，并不是所有的組方均適合國(guó)人，故需根 據(jù)已有的國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用情況選擇適合國(guó)人的組方。例如、使用ACEI時(shí)國(guó)人咳嗽的發(fā)生率明顯高于白種人；國(guó)人對(duì)受體阻滯劑較敏感，需降低使用劑量；國(guó)人對(duì)鈣拮抗劑的反應(yīng)性 較好。所以提倡通過析因設(shè)計(jì)的臨床研究確定最佳的劑量配比，尤其是創(chuàng)新組方的劑量配比。 3有關(guān)資料的技術(shù)要求： 1）、應(yīng)能說明組方的合理性，并適合中國(guó)高血壓患

13、者的用藥特點(diǎn)。 2）、對(duì)創(chuàng)新的組方，應(yīng)按三類新藥進(jìn)行拆方試驗(yàn)并進(jìn)行相應(yīng)的藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和臨床研究。臨床研究應(yīng)通過析因設(shè)計(jì)確證說明該組方是否適合中國(guó)高血壓患者的用藥特 點(diǎn)。 3）、對(duì)仿制國(guó)外已上市的產(chǎn)品的組方，無須再要求重復(fù)動(dòng)物試驗(yàn)，可直接進(jìn)行臨床研究。臨床研究應(yīng)完成隨機(jī)對(duì)照研究并說明該組方是否適合中國(guó)高血壓患者的用藥特點(diǎn)。 4）緩控釋制劑：應(yīng)按法規(guī)要求完成有關(guān)研究工作。臨床專家認(rèn)為復(fù)方制劑應(yīng)在藥學(xué)工藝上嚴(yán)格控制，否則臨床后果嚴(yán)重。復(fù)方緩控釋制劑應(yīng)做體內(nèi)外相關(guān)試驗(yàn)。 （四）關(guān)于本批各類治療高血壓復(fù)方藥物的評(píng)價(jià)。 （1）ACEI+利尿藥類： 根據(jù)臨床專家提供的用藥經(jīng)驗(yàn)及國(guó)際上通行的抗高

14、血壓低劑量配伍組方的原則，認(rèn)為在復(fù)方依那普利類中，依那普利配比量不應(yīng)超過10mg，氫氯噻嗪配比量不應(yīng)超過 12.5mg。 （2）受體阻滯劑+利尿藥類： 所報(bào)3個(gè)品種中受體阻滯劑的規(guī)格均偏高，宜不超過25mg。 （3）受體阻滯劑+鈣拮抗劑類： 硝苯地平/阿替洛爾緩釋劑品種中，臨床專家認(rèn)為硝苯地平10mg/阿替洛爾25mg較適合維持治療，其余產(chǎn)品中所含阿替洛爾均偏高，但部分藥學(xué)專家認(rèn)為硝苯地平10mg劑 量太小，難以維持療效。 （4）血管緊張素II受體阻滯劑+利尿藥類。 所報(bào)復(fù)方纈沙坦片的組方和劑量配比基本符合要求。 四、總結(jié)。 綜上所述，本次專家咨詢會(huì)在對(duì)治療高血壓復(fù)方藥物的認(rèn)識(shí)方面取得了突破。會(huì)議肯定了治療高血壓復(fù)方藥物研制、開發(fā)和使用的必要性；強(qiáng)調(diào)在放開的同時(shí)，必須加強(qiáng)管理，盡快制 定出相應(yīng)的技術(shù)要求；初步確定了治療高血壓復(fù)方藥物的一般要求；對(duì)本批治療高血壓復(fù)方藥物提出了基本審評(píng)意見，