病生課件——發(fā)熱

1、第六章第六章 發(fā)熱發(fā)熱(Fever)本章主要講授：本章主要講授：發(fā)熱概念發(fā)熱概念內(nèi)源性致熱原內(nèi)源性致熱原發(fā)熱的體溫調(diào)節(jié)機制發(fā)熱的體溫調(diào)節(jié)機制發(fā)熱時的代謝與功能的改變發(fā)熱時的代謝與功能的改變重點：重點： 發(fā)熱發(fā)熱 內(nèi)生性致熱原（概念及種類）內(nèi)生性致熱原（概念及種類） 發(fā)熱的機制（過程）發(fā)熱的機制（過程） 發(fā)熱的時相發(fā)熱的時相難點：發(fā)熱中樞的調(diào)節(jié)介質(zhì)難點：發(fā)熱中樞的調(diào)節(jié)介質(zhì) 正常成人體溫維持在正常成人體溫維持在37.037.0左右。左右。 波動幅度一般不超過波動幅度一般不超過11。 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述Homeostasis (36 37） Activates heat-loss center

2、in hypothalamus Skin blood vessels constrict Skeletal muscles activated, shivering begins Skin blood vessels dilate Sweat glands activated Imbalance Imbalance Body temperature decreases Hot stimulus Blood warmer than set point Cold stimulus Blood cooler than set point Body temperature increases 調(diào)定點調(diào)

3、定點(set point) 在視前區(qū)下丘腦前部在視前區(qū)下丘腦前部（preoptic anterior hypothalamuspreoptic anterior hypothalamus，POAHPOAH） 與恒溫器相類似的調(diào)定點。與恒溫器相類似的調(diào)定點。對體溫信息有調(diào)節(jié)整合功能的部位對體溫信息有調(diào)節(jié)整合功能的部位體溫升高體溫升高=發(fā)熱發(fā)熱？生理性體溫升高：劇烈運動、月經(jīng)前期、生理性體溫升高：劇烈運動、月經(jīng)前期、 精神緊張精神緊張 病理性體溫升高：病理性體溫升高： 發(fā)熱（發(fā)熱（調(diào)節(jié)性體溫升高調(diào)節(jié)性體溫升高 ） 由于致熱原的作用，使體溫調(diào)定點上由于致熱原的作用，使體溫調(diào)定點上移而引起調(diào)節(jié)性體溫升

4、高（超過移而引起調(diào)節(jié)性體溫升高（超過0.50.5）。）。體溫主動升高。體溫主動升高。 過熱（過熱（非調(diào)節(jié)性體溫升高非調(diào)節(jié)性體溫升高） 體溫調(diào)定點不變，而是體溫調(diào)解功體溫調(diào)定點不變，而是體溫調(diào)解功能障礙、散熱功能障礙或產(chǎn)熱功能異常，能障礙、散熱功能障礙或產(chǎn)熱功能異常，體溫調(diào)節(jié)機構(gòu)不能將體溫控制在調(diào)定點相體溫調(diào)節(jié)機構(gòu)不能將體溫控制在調(diào)定點相適應(yīng)的水平，體溫被動升高。適應(yīng)的水平，體溫被動升高。過過 熱熱發(fā)發(fā) 熱熱病因病因無致熱原無致熱原有致熱原有致熱原發(fā)病機制發(fā)病機制調(diào)定點無變化，散熱調(diào)定點無變化，散熱障礙障礙調(diào)定點上移調(diào)定點上移防治原則防治原則物理降溫物理降溫針對致熱原針對致熱原表表5-1 5-1

5、 過熱和發(fā)熱的比較過熱和發(fā)熱的比較第二節(jié)第二節(jié) 發(fā)熱的病因與發(fā)病機制發(fā)熱的病因與發(fā)病機制 (Causes and Pathogenesis)物質(zhì)物質(zhì)1物質(zhì)物質(zhì)2發(fā)熱發(fā)熱+-一、發(fā)熱激活物一、發(fā)熱激活物 作用于產(chǎn)生致熱原細胞，使其產(chǎn)生和釋作用于產(chǎn)生致熱原細胞，使其產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原放內(nèi)生致熱原（endogenous pyrogen, EP），），在中樞介質(zhì)的作用下，使體溫調(diào)定點上移，在中樞介質(zhì)的作用下，使體溫調(diào)定點上移，引起機體產(chǎn)熱增加和散熱減少，從而使體溫引起機體產(chǎn)熱增加和散熱減少，從而使體溫升高。升高。 （一）外致熱原（一）外致熱原(exogenous pyrogen) 來自體外的發(fā)熱激活

6、物來自體外的發(fā)熱激活物 包括：包括：1 1、細菌、細菌 革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、分枝桿菌革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、分枝桿菌 2 2、病毒、病毒3 3、真菌、真菌4 4、螺旋體、螺旋體5 5、寄生蟲、寄生蟲 其它微生物其它微生物 （1 1）革蘭陽性菌）革蘭陽性菌 肺炎球菌、金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌肺炎球菌、金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌等。等。 致熱方式：致熱方式： 全菌體被細胞吞噬全菌體被細胞吞噬 外毒素：（白喉桿菌外毒素：（白喉桿菌 白喉毒素）白喉毒素） （葡萄球菌（葡萄球菌腸毒素）腸毒素） （鏈球菌（鏈球菌致熱外毒素）致熱外毒素） 肽聚糖：細胞壁骨架橋，類似肽聚糖：細胞壁骨架橋，類似LPS

7、 （分枝桿菌）（分枝桿菌）（2 2）革蘭陰性菌）革蘭陰性菌 大腸桿菌（大腸桿菌（E.Coli）、傷寒桿菌、志賀氏菌、）、傷寒桿菌、志賀氏菌、腦膜炎球菌、淋球菌等。腦膜炎球菌、淋球菌等。 脂多糖（脂多糖（lipopolysaccharide，LPS） 內(nèi)毒素（內(nèi)毒素（endotoxin，ET）：）： O特異側(cè)鏈特異側(cè)鏈 核心多糖核心多糖 脂脂 質(zhì)質(zhì)A A(Lipid A): : 致熱性和毒性的主致熱性和毒性的主要成分要成分(3) (3) 病毒病毒 流感病毒、麻疹病毒、柯薩奇病毒、冠狀流感病毒、麻疹病毒、柯薩奇病毒、冠狀病毒等。病毒等。 人類的致病病毒多數(shù)為包膜病毒。人類的致病病毒多數(shù)為包膜病毒。

8、 致熱物質(zhì)：致熱物質(zhì)： 包膜脂蛋白包膜脂蛋白 血凝素血凝素FeverFever病因與機制病因與機制（4 4）其它微生物）其它微生物 立克次體、衣原體、鉤端螺旋立克次體、衣原體、鉤端螺旋體等胞壁中脂多糖在體內(nèi)繁殖引起體等胞壁中脂多糖在體內(nèi)繁殖引起相應(yīng)的抗原表達或細胞自身抗原的相應(yīng)的抗原表達或細胞自身抗原的變異，啟動免疫反應(yīng)，進而致熱。變異，啟動免疫反應(yīng)，進而致熱。（二）、體內(nèi)產(chǎn)物（二）、體內(nèi)產(chǎn)物 1 1、抗原、抗原抗體復(fù)合物抗體復(fù)合物 見于自身免疫性疾病見于自身免疫性疾病 2 2、致熱性類固醇、致熱性類固醇 本膽烷醇酮本膽烷醇酮(etiocholanolone)(etiocholanolone)

9、、石膽酸、石膽酸 3 3、致炎物、致炎物 尿酸鹽結(jié)晶、硅酸鹽結(jié)晶尿酸鹽結(jié)晶、硅酸鹽結(jié)晶 二、內(nèi)生致熱原二、內(nèi)生致熱原 （Endogenous Pyrogen, EP） 在發(fā)熱激活物的作用下，體內(nèi)某些細胞在發(fā)熱激活物的作用下，體內(nèi)某些細胞產(chǎn)生和釋放的能引起體溫升高的物質(zhì)。產(chǎn)生和釋放的能引起體溫升高的物質(zhì)。 LP LP（leukocyte pyrogenleukocyte pyrogen）: :白細胞致熱原白細胞致熱原 （一）（一）EPEP種類種類1 1、IL-1IL-12 2、TNFTNF3 3、IFNIFN4 4、IL-6IL-65 5、其他：、其他：IL-2IL-2、MIP-1MIP-1、C

10、NTFCNTF、IL-8IL-8、ETET1. 1. 白細胞介素白細胞介素-1 -1（interleukin-1, IL-1) 在發(fā)熱激活物的作用下，由在發(fā)熱激活物的作用下，由單核、巨噬細單核、巨噬細胞胞等產(chǎn)生的多肽類物質(zhì)。其受體廣泛分布于腦等產(chǎn)生的多肽類物質(zhì)。其受體廣泛分布于腦內(nèi)。致熱性內(nèi)。致熱性 強。不耐熱，強。不耐熱，70 70 30min即可破壞即可破壞其致熱活性，其致熱活性，可被水楊酸鈉阻斷可被水楊酸鈉阻斷。 2. 2. 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子 （tumor necrosis factor, TNF） 由由巨噬細胞巨噬細胞分泌的一種小分子蛋白。分泌的一種小分子蛋白。 TNF-主要由

11、單核巨噬細胞分泌；主要由單核巨噬細胞分泌；TNF-主要由活化的主要由活化的T淋巴細胞分泌，兩者有相似致熱淋巴細胞分泌，兩者有相似致熱性。小劑量呈單峰熱，大劑量呈雙峰熱；性。小劑量呈單峰熱，大劑量呈雙峰熱；TNF在體內(nèi)外均能在體內(nèi)外均能刺激刺激IL-1的產(chǎn)生的產(chǎn)生。不耐熱，。不耐熱，70 70 3030min失活。失活。PGEPGEIL-1IL-13. 3. 干擾素干擾素（interferon, IFN） 由由T- -淋巴細胞、成纖維細胞、淋巴細胞、成纖維細胞、NK細胞細胞等分等分泌的一種具有抗病毒、抗腫瘤的蛋白質(zhì)，是細泌的一種具有抗病毒、抗腫瘤的蛋白質(zhì)，是細胞對病毒感染的反應(yīng)產(chǎn)物，有多種亞型，

12、與發(fā)胞對病毒感染的反應(yīng)產(chǎn)物，有多種亞型，與發(fā)熱有關(guān)的是熱有關(guān)的是IFN 、IFN , ,分子量為分子量為15151717KD 。反復(fù)注射可產(chǎn)生耐受性。可能是。反復(fù)注射可產(chǎn)生耐受性。可能是病毒病毒感染引起發(fā)熱的重要感染引起發(fā)熱的重要EP。 PEG4.4.白細胞介素（白細胞介素（Interleukin-6, IL-6) ) 由由單核單核- -巨噬細胞、淋巴細胞、內(nèi)皮細胞和巨噬細胞、淋巴細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞成纖維細胞等分泌的細胞因子等分泌的細胞因子，ET、病毒、病毒、IL1，TNF等可誘生，靜脈或腦內(nèi)注射，可等可誘生，靜脈或腦內(nèi)注射，可引起動物發(fā)熱。但作用比引起動物發(fā)熱。但作用比IL-1和和T

13、NF弱。弱。其他其他IL-2巨噬細胞炎癥蛋白巨噬細胞炎癥蛋白-1（MIP-1）睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子IL-8內(nèi)皮素內(nèi)皮素產(chǎn)生產(chǎn)生EPEP的細胞：的細胞： 單核細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、單核細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、淋巴細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、腎小球膜細淋巴細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、腎小球膜細胞以及腫瘤細胞。胞以及腫瘤細胞。（二）（二）EPEP的產(chǎn)生的產(chǎn)生EPEP和釋放和釋放 p產(chǎn)生方式產(chǎn)生方式發(fā)熱發(fā)熱激活物激活物EPEP細胞細胞CD14、TLR、IL-1、NF-kB三、三、 發(fā)熱時的體溫調(diào)節(jié)機制發(fā)熱時的體溫調(diào)節(jié)機制（一）（一） 體溫調(diào)節(jié)中樞體溫調(diào)節(jié)中樞正調(diào)節(jié)中樞正調(diào)節(jié)中樞：POAH（熱敏神經(jīng)元

14、，冷敏神經(jīng)元（熱敏神經(jīng)元，冷敏神經(jīng)元）負調(diào)節(jié)中樞負調(diào)節(jié)中樞：中杏仁核中杏仁核（medial amydaloid nucleus， MAN） 腹中膈腹中膈（ventral septal area，VSA） 弓狀核弓狀核 ( (Preoptic anterior hypothalamus) )（二）（二） EP信號進入體溫調(diào)節(jié)中樞的途徑信號進入體溫調(diào)節(jié)中樞的途徑（1 1）通過下丘腦終板血管器作用于體溫調(diào)節(jié)中樞）通過下丘腦終板血管器作用于體溫調(diào)節(jié)中樞 (organum vasculosum laminae terminalis, OVLT)（2 2）通過血腦屏障直接進入中樞（飽和轉(zhuǎn)運）通過血腦屏障直

15、接進入中樞（飽和轉(zhuǎn)運） （3 3）通過迷走神經(jīng)）通過迷走神經(jīng) ( (肝巨噬細胞周圍）肝巨噬細胞周圍）圖圖5-2. EP5-2. EP作用的部位示意圖作用的部位示意圖終板血管器終板血管器肝臟肝臟迷走迷走神經(jīng)神經(jīng)（三）發(fā)熱中樞的調(diào)節(jié)介質(zhì)及作用（三）發(fā)熱中樞的調(diào)節(jié)介質(zhì)及作用 1、正調(diào)節(jié)介質(zhì)、正調(diào)節(jié)介質(zhì) 前列腺素前列腺素（prostagladine E, PG) ) 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRHCRH）：）： 雙向調(diào)節(jié)雙向調(diào)節(jié) 環(huán)磷酸腺苷環(huán)磷酸腺苷（cAMP） Na Na+ +/Ca/Ca2+2+ 比值：比值： 升高，升高，cAMPcAMP 一氧化氮一氧化氮（nitric

16、 oxide, NO）：）： 作用于發(fā)熱中樞、作用于發(fā)熱中樞、 促進產(chǎn)熱活動加強、促進產(chǎn)熱活動加強、 抑制發(fā)熱負調(diào)節(jié)節(jié)制的合成和釋放抑制發(fā)熱負調(diào)節(jié)節(jié)制的合成和釋放、負調(diào)節(jié)介質(zhì)、負調(diào)節(jié)介質(zhì) 精氨酸加壓素精氨酸加壓素（AVP）：）： 下丘腦神經(jīng)元產(chǎn)生的神經(jīng)垂體肽類，加強散熱下丘腦神經(jīng)元產(chǎn)生的神經(jīng)垂體肽類，加強散熱（2525）、減少產(chǎn)熱（）、減少產(chǎn)熱（4 4 ） - -黑素細胞刺激素黑素細胞刺激素（ -MSH）: : 腺垂體分泌的多肽激素腺垂體分泌的多肽激素，促進散熱促進散熱 膜連蛋白膜連蛋白A1A1（脂皮質(zhì)蛋白（脂皮質(zhì)蛋白-1 -1，lipocortin-1） 鈣依賴性磷脂結(jié)合蛋白，與糖皮質(zhì)激素鈣

17、依賴性磷脂結(jié)合蛋白，與糖皮質(zhì)激素 的解熱作用有關(guān)，抑制的解熱作用有關(guān)，抑制IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8、CRHCRH 誘導(dǎo)的發(fā)熱誘導(dǎo)的發(fā)熱3、熱限熱限( (febrile ceiling) ) 發(fā)熱時，體溫升高很少超過發(fā)熱時，體溫升高很少超過4141c c，通常，通常達不到達不到4242c c，這種發(fā)熱時體溫上升的高度，這種發(fā)熱時體溫上升的高度被限制在一特定范圍內(nèi)的現(xiàn)象。熱限是機被限制在一特定范圍內(nèi)的現(xiàn)象。熱限是機體重要的自我保護機制，對于防止體溫無體重要的自我保護機制，對于防止體溫無限上升而危及生命具有重要的意義。限上升而危及生命具有重要的意義。圖圖5-1. 正、負調(diào)

18、節(jié)因素共同控制體溫正、負調(diào)節(jié)因素共同控制體溫“調(diào)定點調(diào)定點” EPEP正調(diào)節(jié)中樞正調(diào)節(jié)中樞正調(diào)節(jié)中樞正調(diào)節(jié)中樞POAHPOAH正調(diào)節(jié)中樞正調(diào)節(jié)中樞正調(diào)節(jié)中樞正調(diào)節(jié)中樞POAHPOAH負調(diào)節(jié)中樞負調(diào)節(jié)中樞負調(diào)節(jié)中樞負調(diào)節(jié)中樞VSA,MANVSA,MAN負調(diào)節(jié)中樞負調(diào)節(jié)中樞負調(diào)節(jié)中樞負調(diào)節(jié)中樞VSA,MANVSA,MAN新體溫新體溫新體溫新體溫調(diào)定點調(diào)定點調(diào)定點調(diào)定點新體溫新體溫新體溫調(diào)定點調(diào)定點調(diào)定點調(diào)定點PGEPGE2 2CRHCRH cAMPcAMP NaNa+ +/Ca/Ca2+2+NO NO AVPAVP - -MSHMSH 脂脂脂 皮質(zhì)蛋白皮質(zhì)蛋白皮質(zhì)蛋白（四）體溫調(diào)節(jié)的方式及發(fā)熱的時

19、相（四）體溫調(diào)節(jié)的方式及發(fā)熱的時相 . 體溫調(diào)節(jié)的方式體溫調(diào)節(jié)的方式 發(fā)熱激活物清除或被抑制，發(fā)熱激活物清除或被抑制，EPEP及增多及增多的介質(zhì)被降解，調(diào)定點迅速下降恢復(fù)到正常的介質(zhì)被降解，調(diào)定點迅速下降恢復(fù)到正常 ，體溫也逐漸下降恢復(fù)到正常。體溫也逐漸下降恢復(fù)到正常。 ）體溫上升期體溫上升期 ： 產(chǎn)熱產(chǎn)熱 散熱散熱 肌肉收縮（寒戰(zhàn)、雞皮疙瘩）；肌肉收縮（寒戰(zhàn)、雞皮疙瘩）； 血管收縮，血流減少（皮溫下降、發(fā)冷）；血管收縮，血流減少（皮溫下降、發(fā)冷）； ） 高溫持續(xù)期（稽留期）：高溫持續(xù)期（稽留期）： 產(chǎn)熱產(chǎn)熱 散熱散熱 寒戰(zhàn)停止，散熱增加（皮熱、出汗）寒戰(zhàn)停止，散熱增加（皮熱、出汗） 體溫維持

20、體溫維持 ）體溫下降期（退熱期）：）體溫下降期（退熱期）： 產(chǎn)熱產(chǎn)熱 散熱散熱 血管擴張，汗腺分泌增加，大汗，血管擴張，汗腺分泌增加，大汗， 散熱增加，產(chǎn)熱減少，體溫下降散熱增加，產(chǎn)熱減少，體溫下降 2、發(fā)熱的時相：發(fā)熱的時相：（三個（三個）I II III I I體溫上升期；體溫上升期；II II高溫持續(xù)期；高溫持續(xù)期；IIIIII體溫下降期；體溫下降期； 調(diào)定點動態(tài)曲線；體溫曲線。調(diào)定點動態(tài)曲線；體溫曲線。圖圖5-4 5-4 典型發(fā)熱過程的三個時相典型發(fā)熱過程的三個時相 一、物質(zhì)代謝的改變一、物質(zhì)代謝的改變第三節(jié)第三節(jié) 代謝與功能的改變代謝與功能的改變 （一）糖代謝（一）糖代謝 糖糖分解加

21、強分解加強，糖原儲備減少，乳酸產(chǎn)生增，糖原儲備減少，乳酸產(chǎn)生增 加加 （肌肉酸痛）（肌肉酸痛） （二）脂肪代謝（二）脂肪代謝 脂肪脂肪分解加強分解加強，脂肪儲備不足，脂肪儲備不足 （三）蛋白質(zhì)代謝（三）蛋白質(zhì)代謝 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)分解加強分解加強，尿素增加，負氮平衡，尿素增加，負氮平衡 （四）水、電解質(zhì)代謝（四）水、電解質(zhì)代謝 脫水脫水，低鈉、低鉀低鈉、低鉀 二、生理功能改變二、生理功能改變 （一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng) 興奮：煩躁、頭痛、驚厥、抽搐、嗜睡興奮：煩躁、頭痛、驚厥、抽搐、嗜睡 （二）循環(huán)系統(tǒng)功能改變（二）循環(huán)系統(tǒng)功能改變 心率加快（心率加快（1 1/18/18次），心肌收縮力

22、增強次），心肌收縮力增強, , 血壓略升，誘發(fā)心衰，脫水導(dǎo)致循環(huán)衰竭血壓略升，誘發(fā)心衰，脫水導(dǎo)致循環(huán)衰竭（三）呼吸功能改變（三）呼吸功能改變 呼吸加快加強呼吸加快加強（四）消化功能改變（四）消化功能改變 食欲減退，口干，腹脹，便秘食欲減退，口干，腹脹，便秘三、防御功能改變?nèi)?、防御功能改?（一）抗感染能力的改變（一）抗感染能力的改變 某些致病菌被滅活，生長受抑制，某些致病菌被滅活，生長受抑制， 刺激某些免疫細胞功能增強（淋巴細胞等）刺激某些免疫細胞功能增強（淋巴細胞等）, , 某些免疫細胞受抑制（某些免疫細胞受抑制（NKNK） （二）對腫瘤細胞的影響（二）對腫瘤細胞的影響 發(fā)熱時產(chǎn)生的中樞調(diào)節(jié)

23、介質(zhì)（發(fā)熱時產(chǎn)生的中樞調(diào)節(jié)介質(zhì)（IL IL等）有抗腫瘤作等）有抗腫瘤作用，腫瘤細胞不耐熱，熱刺激熱休克蛋白產(chǎn)生抗瘤用，腫瘤細胞不耐熱，熱刺激熱休克蛋白產(chǎn)生抗瘤（三）急性期反應(yīng)（三）急性期反應(yīng) 急性期蛋白出現(xiàn)，血漿微量元素濃度改變（鐵、急性期蛋白出現(xiàn)，血漿微量元素濃度改變（鐵、鋅減少，銅增加），白細胞計數(shù)改變（增加）鋅減少，銅增加），白細胞計數(shù)改變（增加）第四節(jié)第四節(jié) 防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ)防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ) （一）治療原發(fā)?。ㄒ唬┲委熢l(fā)病 （二）（二） 一般性發(fā)熱的處理一般性發(fā)熱的處理 體溫不過高（低于體溫不過高（低于4040）不及于解熱，）不及于解熱， 補液體、電解質(zhì)、營養(yǎng)物質(zhì)、維生素補液體、電解質(zhì)、營養(yǎng)物質(zhì)、維生素（三）解熱（三）解熱 1 1、體溫大于、體溫大于4040， 2 2、心臟病患者，、心臟病患者， 3 3、妊娠期婦女、妊娠期婦女措施：藥物措施：藥物水楊酸