非小細(xì)胞肺癌放射治療中劑量、體積因素分析

1、非小細(xì)胞肺癌放射治療中劑量、體積因素分析【關(guān)鍵詞】 非小細(xì)胞肺癌；放射治療；劑量；體積0 引言 幾十年來，放射治療已被常規(guī)應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療中，其中包括單純放射治療，輔助手術(shù)放療及放化療結(jié)合。病理證實NSCLC單純放射治療的2年局部控制率約為10%，5年生存率約為5%10%1。一些隨機分組實驗表明NSCLC接受聯(lián)合化療，其5年生存率仍低于15%。隨著計算機及相應(yīng)軟件的開發(fā)和應(yīng)用，放射治療的精確度達(dá)到了毫米水平，提高了整個放射治療的質(zhì)量，使之既能給腫瘤靶區(qū)足夠的放射劑量，又能較好地保護(hù)周圍正常組織和重要器官2。但從最近臨床實踐工作中發(fā)現(xiàn)，局部未控復(fù)發(fā)仍是NSCLC治療失敗的主

2、要原因之一；放療劑量的提高和毒性反應(yīng)的大小仍然是NSCLC放射治療中的一對主要矛盾。1 照射劑量與照射體積 根據(jù)放射生物學(xué)研究結(jié)果，根除支氣管上皮癌實體腫瘤的放射線劑量應(yīng)達(dá)100Gy。很顯然從臨床實際出發(fā)做到這點難度很大，因為在提高靶區(qū)劑量的同時，不可避免地帶來正常組織副反應(yīng)及并發(fā)癥的增加。三維立體適形及調(diào)強放射治療在腫瘤局部控制及保護(hù)周圍正常組織方面表現(xiàn)出了顯著的潛能。NSCLC局部控制率較低主要是由于照射劑量不足引起，因此改善局部控制率必須提高腫瘤局部照射劑量，同時又要保證正常組織接受劑量在最大耐受量范圍內(nèi)。正常組織器官耐受劑量大小與其受照射的體積密切相關(guān)，受照體積應(yīng)該盡可能小，特別是肺組

3、織這種并行器官，體積因素非常重要。在相同處方劑量時，降低正常肺組織受照射體積可降低肺毒性反應(yīng)。腫瘤的大小是決定正常組織器官照射體積大小的直接因素。Bradley3關(guān)于NSCLC預(yù)后因素的報道中，提出腫瘤體積（GTV）是最重要的。他選擇1991年到1998年207例不宜手術(shù)經(jīng)三維適形放射治療的NSCLC病人，平均照射劑量70Gy，中位隨診期24個月。分析影響NSCLC預(yù)后的因素，包括年齡、性別、臨床分期、T分期、N分期、GTV等中心處方劑量等。多變量分析表明GTV與生存率、局部控制率具有最顯著的相關(guān)性（P=0.002），隨著腫瘤體積的增大，整體生存率逐漸降低。 WernerWasik4報道22例

4、接受胸部放射治療的局部晚期NSCLC病人，平均照射劑量62.4Gy。從病人治療前及治療后隨診的107層CT掃描圖像中獲得腫瘤最大直徑、相關(guān)面積及腫瘤體積的變化情況。隨訪2年，腫瘤大小與相應(yīng)的局部控制率，見表1。結(jié)果認(rèn)為原發(fā)瘤較小者（由腫瘤最大徑，最大面積，體積的測量得出）其局部控制率和生存率明顯高于原發(fā)瘤較大者，測量這三項指標(biāo)中的任意一項都可以作為判斷NSCLC放射治療療效的可靠標(biāo)準(zhǔn)。表1 腫瘤大小與相應(yīng)的局部控制率（略）Willner5回顧分析19891996年收治的135例接受放射治療的NSCLC病人，對其治療前、治療后CT顯示的腫瘤體積數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。包括192個獨立病灶，即135個原發(fā)瘤

5、、56個相關(guān)淋巴結(jié)及1個其他肺內(nèi)腫瘤，平均劑量59.5Gy（3080Gy），1、2年局部控制率分別為50%、37%。腫瘤體積50cm3、(50200)cm3之間及200cm3時2年局部控制率分別為51%、22%、10%（P=0.02）；147個腫瘤體積100cm3的病人接受60Gy的高劑量照射，其局部控制率明顯提高，1年局控率70%、2年局控率51%；45個腫瘤體積100cm3的病人中只有2例腫瘤控制時間超過2年，因此，在NSCLC中腫瘤體積是一個重要的影響局部控制的預(yù)后因素。對于小腫瘤（體積100cm3，即直徑6cm）病人給予70Gy的劑量，長期控制是有可能的，這一結(jié)論也支持對NSCLC病人

6、提高局部放療劑量有利于局部控制率的提高和長期生存的改善。 眾所周知，NSCLC區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較多見，分析396例NSCLC根治切除術(shù)后臨床病理資料，發(fā)現(xiàn)沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者158例僅占39.9%，因此，淋巴引流區(qū)預(yù)防性照射曾廣泛用于NSCLC放療中，此時照射體積明顯大于單純腫瘤局部照射。Hayakawa K等6分析36例不宜手術(shù)的外周型期NSCLC病人的放療結(jié)果，并對選擇性局部淋巴引流區(qū)照射進(jìn)行分析，全組病人照射總劑量為(6081)Gy，10例病人接受選擇性局部淋巴結(jié)照射，總劑量40Gy。全組3、5年疾病專項生存率為56%、39%；未接受局部淋巴結(jié)照射者的3、5年疾病專項生存率為53%、40%；

7、接受局部淋巴結(jié)照射者的3、5年疾病專項生存率為64%、39%，沒有顯著差別。并發(fā)現(xiàn)區(qū)域性復(fù)發(fā)率很低，僅有2例，故淋巴引流區(qū)預(yù)防性照射不推薦使用。因此，小靶體積適形放療提高劑量，有可能得到較高的局部控制率和生存率。盡管各實驗組取得參數(shù)不盡相同，研究方向也略有差別，但就腫瘤體積與預(yù)后關(guān)系方面得出的結(jié)論基本是一致的。2 照射劑量 文獻(xiàn)報道病變局部高劑量照射是提高非手術(shù)治療NSCLC局控率和無瘤生存率的主要手段。肺癌放射治療劑量大小受兩個因素限制，即受照射的正常肺組織有效體積和估計發(fā)生副反應(yīng)的危險。多數(shù)研究表明常規(guī)分割照射總劑量最少達(dá)到65.5Gy才有可能控制NSCLC，而給予高劑量（80Gy）照射將

8、帶來過高的并發(fā)癥發(fā)生率7，三維適形放療利用多葉光柵形成不規(guī)則射野從而有效地保護(hù)正常組織，降低正常組織受照射率，以提高靶區(qū)照射劑量。近來有報道顯示，通過結(jié)合受照射組織有效體積，某些病人接受放射治療總劑量可高出常規(guī)放療劑量的50%。Robertson報道48例NSCLC病人經(jīng)適形放療，起始劑量從63Gy逐步遞增至84Gy，每天2.1Gy（經(jīng)肺密度校正），僅照射可見腫瘤，按照RTOG毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，以大于3級放射性肺炎為劑量限制，最高遞增劑量已達(dá)到92.4Gy。隨訪6個月，30例可評估病人未見放射性肺炎發(fā)生8。ICRU提出的NSCLC參考劑量范圍為(6083.4)Gy，平均劑量為70Gy，明顯高于RT

9、OG 7301建議的常規(guī)放療技術(shù)給予照射劑量60Gy。 Sibley9報告37例NSCLC患者經(jīng)三維適形放療，其中a期18例，b期19例，每日照射(1.82.0)Gy，中位總劑量66Gy，中位生存期19.5月，1、2年生存率分別為75%和37%。Armstrong10報道45例NSCLC患者，其中/期6例，a期19例，b期20例，每日1次，每次1.8Gy，總劑量70.2Gy，全組中位生存期15.7月，2年生存率39%，4.9年（59個月）生存率為12%，局部控制率54%。Graham11報道99例NSCLC患者經(jīng)三維適形常規(guī)分割照射，總劑量74Gy，中位生存期20.3月，1、2、3年生存率分別

10、是54%、45%和23%。這些臨床結(jié)果均表明三維適形放療中位生存期15.720.3月，高于常規(guī)放療技術(shù)的10個月左右。Martel12在最近的一項有關(guān)NSCLC劑量遞增研究中表明，局部無進(jìn)展生存率是劑量的函數(shù)。使22.5年的局部無進(jìn)展生存率達(dá)到50%,劑量應(yīng)達(dá)到(7285)Gy。目前，他們正在對超過100Gy的劑量進(jìn)行分析。 近年隨著生物學(xué)發(fā)展，肺癌放射治療中改變分割方式的臨床實驗多種多樣。RTOG的研究結(jié)果認(rèn)為對不能手術(shù)的NSCLC，局部控制率和生存率依賴于常規(guī)分割放療的總劑量及治療前病人一般情況。放射劑量遞增實驗，采用改變分割方式來提高總劑量，約高于常規(guī)劑量60Gy的32%（選擇超分割照射

11、或加速照射），并允許可接受的正常組織器官毒性反應(yīng)。每次1.2Gy，每天2次，間隔6小時，照射劑量從60Gy遞增到79.2Gy，其中位生存期為14.8個月，2年生存率33%13。在NSCLC的常規(guī)放射治療中研究最多的是根治性超分割和姑息性超分割放射治療。大量的試驗分析表明：超分割治療能夠提高臨床NSCLC病人的治療效果，既降低局部復(fù)發(fā)率又能夠提高長期生存率。在姑息性治療中超分割放射治療可以作為常規(guī)治療方法。放射治療進(jìn)行到第45周時出現(xiàn)的加速再增殖現(xiàn)象在臨床上具有非常重要的意義。加速再增殖可以使克隆細(xì)胞的總數(shù)增加，并影響腫瘤控制率，尤其是在總療程延長的情況下。因此加速分割照射的方式受到廣泛重視，如

12、：CHART方案即同期小野加量分段加速照射的方案，其目的是在總劑量不變的情況下，縮短總治療時間。多數(shù)文獻(xiàn)報道，NSCLC增殖較快，細(xì)胞倍增時間為2.53.3天。整個放射治療過程要超過6周以上，每延長1天生存率即降低1.6%14。有實驗表明，增加單次照射劑量，用5周時間完成25次照射的方式，與常規(guī)放射治療相比可將腫瘤控制率提高10%15%，且晚期反應(yīng)與單次2Gy照射時相似15。King SC等報道臨床期試驗結(jié)果顯示，在增加總劑量的同時縮短總的治療時間，使用加速超分割治療的同期推進(jìn)技術(shù)，即每天2次，每周5天，每次間隔6小時。原發(fā)瘤和鄰近腫大淋巴結(jié)的總劑量為每46次73.6Gy，每次1.6Gy，平均

13、治療時間32天。全組中位生存期15.3個月，2年生存率46%。其中/期、a期、b期病人2年生存率分別為60%、55%、26%。18例病人經(jīng)連續(xù)氣管鏡檢查，2年局控率為71%。2年后肺毒性反應(yīng)發(fā)生率為20%。與常規(guī)放療和單純超分割放療相比，此種照射方式可以得到更高的等效生物效應(yīng)，急性期和晚期副反應(yīng)發(fā)生率在允許范圍內(nèi)，生存率、局控率和疾病無進(jìn)展期有初步提高16。3 結(jié)語 目前NSCLC仍是危及人類健康的一種重要疾病，發(fā)病人數(shù)逐年增多，治療方法包括手術(shù)、放療、化療及幾種方法的聯(lián)合應(yīng)用，而且放射治療在局部晚期NSCLC的治療中起著非常重要的作用，但放療后局部失敗率高達(dá)70%80%。Chen M17從1

14、9901996年，篩選256例期的NSCLC病人入組，接受根治性放療。用單變量和Cox回歸模型對影響局部控制的因素進(jìn)行評價，計算預(yù)后指數(shù)，全組病人中位局部無進(jìn)展生存期為9.7個月，1、3、5年的實際局部無進(jìn)展生存率分別為54%、24%、19%。單因素及多因素分析均表明，腫瘤體積小，短期內(nèi)高劑量放療的病人局部控制率均較好。僅考慮NSCLC局部控制率時，腫瘤體積和放療方法都是獨立的預(yù)后因素。隨著三維立體適形放射治療技術(shù)及調(diào)強技術(shù)的發(fā)展，正常組織器官照射體積得到盡量限制，有效地提高腫瘤照射劑量，縮短總的治療療程，NSCLC的治療效果有望得到進(jìn)一步改善。【參考文獻(xiàn)】 1 Mornex F, Girau

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