胸腺肽聯(lián)合含鉑類化療方案治療老年惡性腫瘤患者的臨床觀察

1、胸腺肽聯(lián)合含鉑類化療方案治療老年惡性腫瘤患者的臨床觀察      關鍵字：腫瘤 惡性腫瘤 胸腺肽聯(lián)合化療摘要：目的 探討小劑量胸腺肽老年腫瘤患者化療毒副反應和生活質量的影響。方法 對比胸腺肽聯(lián)合含鉑類方案化療(胸腺肽組)和單化療組(對照組)化療過程中的毒副反應、生活質量對比。結果 總共63例患者完成4周期化療，胸腺肽組和對照組發(fā)生的毒副反應基本相類似，均為輕-中度骨髓抑制和胃納降低及輕中度惡心嘔吐等。胸腺肽組患者惡心嘔吐的發(fā)生率反而較對照組降低(p<0.05);骨髓抑制、腹瀉、肝腎功能損害及口腔炎、皮疹的發(fā)生率均大致相當。胸腺肽

2、組患者乏力、納差、體重下降等癥狀有所改善，胸腺肽組和對照組kps提高率分別為34.4%和19.4%(p<0.01);兩組kps下降率分別為12.5%和29.0%，有顯著性差異(p<0.01)。結論 小劑量胸腺肽聯(lián)合化療能夠改善老年患者生活質量，減輕惡心嘔吐等毒副反應。 3 討 論臨床上有許多惡性腫瘤的治療策略中包括免疫治療，包括腎癌、惡性黑色素瘤等，并且以白介素-2、干擾素等免疫治療已取得一定療效。近年來，對腫瘤化療病人免疫功能的調節(jié)已越來越得到重視，許多細胞因子的應用在體外實驗中能夠增強機體t細胞增殖、分化過程，促進nk細胞殺傷腫瘤細胞能力，例如干擾素、白介素或lak細

3、胞等免疫手段，但是應用于人體研究中療效卻不盡人意(3)。近年來，一些研究表明，中等劑量胸腺肽聯(lián)合干擾素及大劑量胸腺肽連續(xù)應用2周能夠改善化療中腫瘤患者的免疫功能(4-5)。而胸腺肽在激活機體細胞免疫、包括nk細胞活性等方面已得到體外實驗的證實。而免疫功能的提高有利于改善骨髓造血功能，調整內(nèi)分泌功能，從而改善化療引起的貧血、粒細胞減少和納差、精神疲倦等副反應。本研究發(fā)現(xiàn)胸腺肽聯(lián)合化療的應用對骨髓抑制有所改善但沒有顯著差異，或許增加病例數(shù)或延長化療期能夠得到更有說服力的結果。在臨床應用方面，胸腺肽不同劑量對機體免疫功能的調節(jié)不盡相同，目前的研究證實，較低劑量胸腺肽產(chǎn)生免疫促進作用，而較高劑量則產(chǎn)生

4、免疫抑制作用(6)。這就是本研究采用小劑量胸腺肽治療的理論基礎，在預期得到治療作用的同時減輕毒副反應。胸腺肽是由胸腺組織上皮細胞分泌的一類多肽激素，作為一種免疫調節(jié)劑它的生物學功能主要表現(xiàn)在誘導t淋巴細胞分化、成熟，增強成熟t淋巴細胞對抗原的反應，維持機體的免疫平衡狀態(tài);另外，胸腺肽能夠促進淋巴細胞表達高親和的il-2受體，增強nk細胞功能及內(nèi)分泌調節(jié)作用(6)。而影響胸腺肽分泌及活性的最主要因素就是機體的衰老導致免疫系統(tǒng)的不同部分發(fā)生變化，其中主要因為胸腺萎縮胸腺激素生成減少，t細胞免疫功能減低(7)。所以老年腫瘤患者存在機體免疫功能低下的生理基礎。本研究發(fā)現(xiàn)化療同時應用小劑量胸腺肽對老年腫

5、瘤患者生活質量改善較明顯，原因可能是在小劑量胸腺肽的使用替代了萎縮的胸腺功能，使得機體免疫功能得到調節(jié)。如果在化療前提早1-2周連續(xù)應用小劑量胸腺肽，是否能夠達到更理想的療效，有待繼續(xù)研究。臨床上應用的注射用胸腺肽針劑是一種多肽混合制劑，主要成分是胸腺肽(1及其他小分子多肽，以健康小牛血清為原料提取而成，為異種蛋白，故進入人體后易于產(chǎn)生抗原抗體反應誘發(fā)過敏反應。而本研究中胸腺肽組中34例患者中有一例在注射胸腺肽后全身產(chǎn)生皮疹，終止胸腺肽治療，其余患者均對胸腺肽耐受良好。由于胸腺肽生產(chǎn)工藝簡單，各廠家產(chǎn)品質量參差不齊，一般胸腺肽制劑雖然可達到國家標準，但成分和活性卻有差別，這也是導致過敏反應的原

6、因之一(8)。1 材料與方法1.1 臨床資料2007年2月-2008年9月期間，我科住院及門診經(jīng)病理確診的60歲以上老年惡性腫瘤患者68例，男性40例，女性28例，中位年齡為67歲(6074歲)，其中胃癌16例，結腸癌24例，內(nèi)分泌腫瘤2例，卵巢癌9例，鼻咽癌10例，食道癌7例，兩組患者按病種分布情況見表1。腫瘤分期均為或期，均不可手術切除，患者入組時kps評分>=70分;下列情況排除入組：沒有控制的高血壓、糖尿病患者，近期發(fā)生過心肌梗塞，惡性腫瘤腦轉移，同時患有未控制的感染性疾病,病情需要同時聯(lián)合放射治療，患有第二種惡性腫瘤患者。所有患者均經(jīng)過詳細病史詢問，體格檢查，影像學及病理學確診

7、并根據(jù)tmn標準臨床分期其中局部晚期(期)24例，發(fā)生遠處轉移患者45例(期)。化療前均經(jīng)過對癥處理，糾正電解質紊亂，控制由于腫瘤本身及腫瘤轉移引起的疼痛,入組前疼痛評分<=3分，化療前沒有臨床檢驗指標指示的肝腎功能損害，骨髓造血功能正常。所有患者均接受含鉑類方案姑息性全量化療至少4程，紀錄化療過程中發(fā)生的毒副反應，患者kps評分變化情況，當4程化療結束后2周時評估各項指標。1.2治療方法患者隨機分為兩組，a組為胸腺肽組，患者于化療前1天開始總共7天，肌注胸腺肽10mg，每日1次，連用7天;b組為單化療組，于化療同時不使用胸腺肽或其它免疫調節(jié)劑治療。所有化療方案均含鉑類，包括奧沙利鉑或奈

8、達鉑，按病情需要聯(lián)用紫杉醇或5-fu聯(lián)合化療，兩組用奧沙利鉑或奈達鉑的患者例數(shù)相同。1.3觀察指標觀察并記錄毒副反應發(fā)生的頻率和嚴重程度(包括惡心嘔吐、腹痛腹瀉、皮疹及口腔炎等)評定，根據(jù)毒性評分標準common toxicity criterion(ctc)對毒副反應進行分級評分。生活質量評定:根據(jù)karnofsky performance statue ( kps) 進行生活質量評分，凡治療后kps指標增加10分或以上為提高，減少10分或以上為降低，兩者之間為穩(wěn)定。每治療周期前復查血常規(guī)和肝腎功能，每周期化療結束后3天復查血常規(guī)，血液學毒性按ctc分級。1.4 統(tǒng)計學處理采用spss2 結

9、 果68例患者中有63例至少完成4周期化療，其中胸腺肽組32例，對照組31例，1例因注射胸腺肽后出現(xiàn)皮疹，考慮過敏反應退出研究，3例于2周期化療后腫瘤評估pd終止化療或轉換方案而退出本研究，1例由于資料收集不完整而未納入統(tǒng)計范圍。胸腺肽組和對照組發(fā)生的毒副反應基本相類似，均為輕-中度骨髓抑制和胃納降低及輕中度惡心嘔吐等。胸腺肽組患者化療毒副反應未明顯增加，兩組骨髓抑制包括白細胞下降、血紅蛋白下降及血小板降低比例大致相當，胸腺肽組患者惡心嘔吐的發(fā)生率反而較對照組降低(p<0.05);腹瀉、肝腎功能損害及口腔炎、皮疹的發(fā)生率均大致相當。胸腺肽組患者乏力、納差、體重下降等癥狀有所改善，kps評

10、分(生活質量評分)提高超過10分者11例，穩(wěn)定者17例，下降者4例;而對照組kps提高10分者6例，穩(wěn)定者16例，下降者9例。胸腺肽組和對照組kps提高率分別為34.4%和19.4%(p<0.01);兩組kps下降率分別為12.5%和29.0%，有顯著性差異(p<0.01)。老年惡性腫瘤的治療十分棘手，在規(guī)范化療的同時需要顧及減輕毒副反應，防止過度治療導致患者生活質量下降和相應生存縮短。由于老年患者各器官的基礎功能下降，對化療的耐受性較年輕患者明顯差，尤其是含鉑類化療方案所引起的消化道反應和腎功能損害十分突出，所以這部分患者從化療收益率下降。其次，化療對患者的免疫功能產(chǎn)生抑制，使本

11、身免疫功能已較差的老年患者更容易產(chǎn)生免疫能力失調，骨髓功能受抑制。國內(nèi)外已有許多文獻報道，惡性腫瘤的發(fā)生、腫瘤進展及治療反應性、耐受性均與機體的免疫狀態(tài)有關，惡性腫瘤患者化療的毒副反應同樣與機體免疫狀態(tài)有關(1，2)。參考文獻6 楊玲媛，謝青梅等，胸腺肽研究進展。動物醫(yī)學進展，2008，29(10)：57-602 曹廣文,杜平.現(xiàn)代癌癥生物治療m.北京:人民軍醫(yī)出版社,1995.11.7 aspinall r. age-associated thymic atrophy in the mouse is due to a deficiency affecting rearrangement of the tcr during intrathymic t cell developmentj.j immunol ,1997,158:3037-3045.3jansen rl ,slingerland r , goey sh , et al . interleukin-2 and interferon alpha in the treatment of patients with advanced nsclc j . j immunother ,1992 ,12