胸腺肽聯(lián)合含鉑類化療方案治療老年惡性腫瘤患者的臨床觀察

1、胸腺肽聯(lián)合含鉑類化療方案治療老年惡性腫瘤患者的臨床觀察      關(guān)鍵字：腫瘤 惡性腫瘤 胸腺肽聯(lián)合化療摘要：目的 探討小劑量胸腺肽老年腫瘤患者化療毒副反應(yīng)和生活質(zhì)量的影響。方法 對比胸腺肽聯(lián)合含鉑類方案化療(胸腺肽組)和單化療組(對照組)化療過程中的毒副反應(yīng)、生活質(zhì)量對比。結(jié)果 總共63例患者完成4周期化療，胸腺肽組和對照組發(fā)生的毒副反應(yīng)基本相類似，均為輕-中度骨髓抑制和胃納降低及輕中度惡心嘔吐等。胸腺肽組患者惡心嘔吐的發(fā)生率反而較對照組降低(p<0.05);骨髓抑制、腹瀉、肝腎功能損害及口腔炎、皮疹的發(fā)生率均大致相當(dāng)。胸腺肽

2、組患者乏力、納差、體重下降等癥狀有所改善，胸腺肽組和對照組kps提高率分別為34.4%和19.4%(p<0.01);兩組kps下降率分別為12.5%和29.0%，有顯著性差異(p<0.01)。結(jié)論 小劑量胸腺肽聯(lián)合化療能夠改善老年患者生活質(zhì)量，減輕惡心嘔吐等毒副反應(yīng)。 3 討 論臨床上有許多惡性腫瘤的治療策略中包括免疫治療，包括腎癌、惡性黑色素瘤等，并且以白介素-2、干擾素等免疫治療已取得一定療效。近年來，對腫瘤化療病人免疫功能的調(diào)節(jié)已越來越得到重視，許多細(xì)胞因子的應(yīng)用在體外實驗中能夠增強機體t細(xì)胞增殖、分化過程，促進(jìn)nk細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞能力，例如干擾素、白介素或lak細(xì)

3、胞等免疫手段，但是應(yīng)用于人體研究中療效卻不盡人意(3)。近年來，一些研究表明，中等劑量胸腺肽聯(lián)合干擾素及大劑量胸腺肽連續(xù)應(yīng)用2周能夠改善化療中腫瘤患者的免疫功能(4-5)。而胸腺肽在激活機體細(xì)胞免疫、包括nk細(xì)胞活性等方面已得到體外實驗的證實。而免疫功能的提高有利于改善骨髓造血功能，調(diào)整內(nèi)分泌功能，從而改善化療引起的貧血、粒細(xì)胞減少和納差、精神疲倦等副反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)胸腺肽聯(lián)合化療的應(yīng)用對骨髓抑制有所改善但沒有顯著差異，或許增加病例數(shù)或延長化療期能夠得到更有說服力的結(jié)果。在臨床應(yīng)用方面，胸腺肽不同劑量對機體免疫功能的調(diào)節(jié)不盡相同，目前的研究證實，較低劑量胸腺肽產(chǎn)生免疫促進(jìn)作用，而較高劑量則產(chǎn)生

4、免疫抑制作用(6)。這就是本研究采用小劑量胸腺肽治療的理論基礎(chǔ)，在預(yù)期得到治療作用的同時減輕毒副反應(yīng)。胸腺肽是由胸腺組織上皮細(xì)胞分泌的一類多肽激素，作為一種免疫調(diào)節(jié)劑它的生物學(xué)功能主要表現(xiàn)在誘導(dǎo)t淋巴細(xì)胞分化、成熟，增強成熟t淋巴細(xì)胞對抗原的反應(yīng)，維持機體的免疫平衡狀態(tài);另外，胸腺肽能夠促進(jìn)淋巴細(xì)胞表達(dá)高親和的il-2受體，增強nk細(xì)胞功能及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用(6)。而影響胸腺肽分泌及活性的最主要因素就是機體的衰老導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的不同部分發(fā)生變化，其中主要因為胸腺萎縮胸腺激素生成減少，t細(xì)胞免疫功能減低(7)。所以老年腫瘤患者存在機體免疫功能低下的生理基礎(chǔ)。本研究發(fā)現(xiàn)化療同時應(yīng)用小劑量胸腺肽對老年腫

5、瘤患者生活質(zhì)量改善較明顯，原因可能是在小劑量胸腺肽的使用替代了萎縮的胸腺功能，使得機體免疫功能得到調(diào)節(jié)。如果在化療前提早1-2周連續(xù)應(yīng)用小劑量胸腺肽，是否能夠達(dá)到更理想的療效，有待繼續(xù)研究。臨床上應(yīng)用的注射用胸腺肽針劑是一種多肽混合制劑，主要成分是胸腺肽(1及其他小分子多肽，以健康小牛血清為原料提取而成，為異種蛋白，故進(jìn)入人體后易于產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)誘發(fā)過敏反應(yīng)。而本研究中胸腺肽組中34例患者中有一例在注射胸腺肽后全身產(chǎn)生皮疹，終止胸腺肽治療，其余患者均對胸腺肽耐受良好。由于胸腺肽生產(chǎn)工藝簡單，各廠家產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊，一般胸腺肽制劑雖然可達(dá)到國家標(biāo)準(zhǔn)，但成分和活性卻有差別，這也是導(dǎo)致過敏反應(yīng)的原

6、因之一(8)。1 材料與方法1.1 臨床資料2007年2月-2008年9月期間，我科住院及門診經(jīng)病理確診的60歲以上老年惡性腫瘤患者68例，男性40例，女性28例，中位年齡為67歲(6074歲)，其中胃癌16例，結(jié)腸癌24例，內(nèi)分泌腫瘤2例，卵巢癌9例，鼻咽癌10例，食道癌7例，兩組患者按病種分布情況見表1。腫瘤分期均為或期，均不可手術(shù)切除，患者入組時kps評分>=70分;下列情況排除入組：沒有控制的高血壓、糖尿病患者，近期發(fā)生過心肌梗塞，惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移，同時患有未控制的感染性疾病,病情需要同時聯(lián)合放射治療，患有第二種惡性腫瘤患者。所有患者均經(jīng)過詳細(xì)病史詢問，體格檢查，影像學(xué)及病理學(xué)確診

7、并根據(jù)tmn標(biāo)準(zhǔn)臨床分期其中局部晚期(期)24例，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者45例(期)?；熐熬?jīng)過對癥處理，糾正電解質(zhì)紊亂，控制由于腫瘤本身及腫瘤轉(zhuǎn)移引起的疼痛,入組前疼痛評分<=3分，化療前沒有臨床檢驗指標(biāo)指示的肝腎功能損害，骨髓造血功能正常。所有患者均接受含鉑類方案姑息性全量化療至少4程，紀(jì)錄化療過程中發(fā)生的毒副反應(yīng)，患者kps評分變化情況，當(dāng)4程化療結(jié)束后2周時評估各項指標(biāo)。1.2治療方法患者隨機分為兩組，a組為胸腺肽組，患者于化療前1天開始總共7天，肌注胸腺肽10mg，每日1次，連用7天;b組為單化療組，于化療同時不使用胸腺肽或其它免疫調(diào)節(jié)劑治療。所有化療方案均含鉑類，包括奧沙利鉑或奈

8、達(dá)鉑，按病情需要聯(lián)用紫杉醇或5-fu聯(lián)合化療，兩組用奧沙利鉑或奈達(dá)鉑的患者例數(shù)相同。1.3觀察指標(biāo)觀察并記錄毒副反應(yīng)發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度(包括惡心嘔吐、腹痛腹瀉、皮疹及口腔炎等)評定，根據(jù)毒性評分標(biāo)準(zhǔn)common toxicity criterion(ctc)對毒副反應(yīng)進(jìn)行分級評分。生活質(zhì)量評定:根據(jù)karnofsky performance statue ( kps) 進(jìn)行生活質(zhì)量評分，凡治療后kps指標(biāo)增加10分或以上為提高，減少10分或以上為降低，兩者之間為穩(wěn)定。每治療周期前復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能，每周期化療結(jié)束后3天復(fù)查血常規(guī)，血液學(xué)毒性按ctc分級。1.4 統(tǒng)計學(xué)處理采用spss2 結(jié)

9、 果68例患者中有63例至少完成4周期化療，其中胸腺肽組32例，對照組31例，1例因注射胸腺肽后出現(xiàn)皮疹，考慮過敏反應(yīng)退出研究，3例于2周期化療后腫瘤評估pd終止化療或轉(zhuǎn)換方案而退出本研究，1例由于資料收集不完整而未納入統(tǒng)計范圍。胸腺肽組和對照組發(fā)生的毒副反應(yīng)基本相類似，均為輕-中度骨髓抑制和胃納降低及輕中度惡心嘔吐等。胸腺肽組患者化療毒副反應(yīng)未明顯增加，兩組骨髓抑制包括白細(xì)胞下降、血紅蛋白下降及血小板降低比例大致相當(dāng)，胸腺肽組患者惡心嘔吐的發(fā)生率反而較對照組降低(p<0.05);腹瀉、肝腎功能損害及口腔炎、皮疹的發(fā)生率均大致相當(dāng)。胸腺肽組患者乏力、納差、體重下降等癥狀有所改善，kps評

10、分(生活質(zhì)量評分)提高超過10分者11例，穩(wěn)定者17例，下降者4例;而對照組kps提高10分者6例，穩(wěn)定者16例，下降者9例。胸腺肽組和對照組kps提高率分別為34.4%和19.4%(p<0.01);兩組kps下降率分別為12.5%和29.0%，有顯著性差異(p<0.01)。老年惡性腫瘤的治療十分棘手，在規(guī)范化療的同時需要顧及減輕毒副反應(yīng)，防止過度治療導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降和相應(yīng)生存縮短。由于老年患者各器官的基礎(chǔ)功能下降，對化療的耐受性較年輕患者明顯差，尤其是含鉑類化療方案所引起的消化道反應(yīng)和腎功能損害十分突出，所以這部分患者從化療收益率下降。其次，化療對患者的免疫功能產(chǎn)生抑制，使本

11、身免疫功能已較差的老年患者更容易產(chǎn)生免疫能力失調(diào)，骨髓功能受抑制。國內(nèi)外已有許多文獻(xiàn)報道，惡性腫瘤的發(fā)生、腫瘤進(jìn)展及治療反應(yīng)性、耐受性均與機體的免疫狀態(tài)有關(guān)，惡性腫瘤患者化療的毒副反應(yīng)同樣與機體免疫狀態(tài)有關(guān)(1，2)。參考文獻(xiàn)6 楊玲媛，謝青梅等，胸腺肽研究進(jìn)展。動物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2008，29(10)：57-602 曹廣文,杜平.現(xiàn)代癌癥生物治療m.北京:人民軍醫(yī)出版社,1995.11.7 aspinall r. age-associated thymic atrophy in the mouse is due to a deficiency affecting rearrangement of the tcr during intrathymic t cell developmentj.j immunol ,1997,158:3037-3045.3jansen rl ,slingerland r , goey sh , et al . interleukin-2 and interferon alpha in the treatment of patients with advanced nsclc j . j immunother ,1992 ,12