凍干工藝原理

1、凍干工藝原理 第一節(jié) 冷凍枯燥的原理一、凍干的概念、目的及應(yīng)用冷凍枯燥就是把含有大量水分的物質(zhì)， 預(yù)先進(jìn)行降溫凍結(jié)成固體。然后在真 空的條件下使水蒸汽直接從固體中升華出來， 而物質(zhì)本身留在凍結(jié)的冰架子中，從而使 得枯燥制品不失原有的固體骨架結(jié)構(gòu)，保持物料原有的形態(tài) , 且制品復(fù)水性極好。利用冷凍枯燥目的是為了貯存潮濕的物質(zhì)， 通常是含有微生物組織的水溶液， 或不 含微生物組織的水溶液。產(chǎn)品在凍結(jié)之后置于一個(gè)低水氣壓下，這時(shí)包含冰的升華，直 接由固態(tài)在不發(fā)生熔化的情況下變成汽態(tài)。與其他枯燥方式相比防止了化學(xué)、物理和酶 的變化， 從而確保了制品物性在保存時(shí)不易改變。 實(shí)際需要的低水汽壓是靠真空的狀

2、況 下到達(dá)的。真空冷凍枯燥技術(shù)主要應(yīng)用于：(1) 熱穩(wěn)定性差的生物制品，生化類制品，血液制品，基因工程類制品等藥物凍干；(2) 為保持生物組織結(jié)構(gòu)和活性，外科手術(shù)用的皮層、骨骼、角膜、心瓣膜等生物組 織的處理；(3) 以保持食物色、香、味和營(yíng)養(yǎng)成分以及能迅速復(fù)水的咖啡、調(diào)料、肉類、海產(chǎn)品、 果蔬的凍干；(4) 在微膠囊制備、藥品控釋材料等方面的應(yīng)用。 以保持生鮮物質(zhì)不變性的人參、 蜂皇漿、龜鱉等保健品及中草藥制劑的加工；(5) 超微細(xì)粉末功能材料如：光導(dǎo)纖維、超導(dǎo)材料、微波介質(zhì)材料、磁粉以及能加速 反響工程的催化劑的處理等。二、冷凍枯燥的原理及優(yōu)點(diǎn)1、 水的狀態(tài)平衡圖物質(zhì)有固、液、汽三態(tài)，物質(zhì)

3、的狀態(tài)與其溫度和壓力有關(guān)。圖1-1 示出水 H2O的狀態(tài)平衡圖。圖中 OA OB OC三條曲線分別表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽 兩相共存時(shí)其壓力和溫度之間的關(guān)系。分別稱為溶化線、沸騰線和升華線。此三條曲線 將圖面分為I、口、川三個(gè)區(qū)域，分別稱為固相區(qū)、液相區(qū)和氣相區(qū)。箭頭1、2、3分別表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升華成水蒸汽的過程。曲線OB的頂端有一點(diǎn)K, 其溫度為374C，稱為臨界點(diǎn)。假設(shè)水蒸汽的溫度高于其臨界溫度374C時(shí)，無論怎樣加大壓力，水蒸汽也不能變成水。三曲線的交點(diǎn)O,為固、液、汽三相其存的狀態(tài)，稱為三相點(diǎn)，其溫度為 0.01 C，壓力為610Pa。在三相點(diǎn)以下，不存在

4、液相。假設(shè)將冰面的壓力保持低于 610Pa,且給冰加熱，冰就會(huì)不經(jīng)液相直接變成汽相， 這一過程稱為升華。真空冷凍枯燥是先將濕料凍結(jié)到共晶點(diǎn)溫度以下 ,使水分變成固態(tài)的冰 , 然后在較 高的真空度下 , 使冰直接升華為水蒸氣 , 再用真空系統(tǒng)中的水汽凝結(jié)器將水蒸氣冷凝 ,從 而獲得枯燥制品的技術(shù)。 枯燥過程是水的物態(tài)變化和移動(dòng)的過程。這種變化和移動(dòng)發(fā)生 在低溫低壓下。因此，真空冷凍枯燥的根本原理就是低溫低壓下傳質(zhì)傳熱的機(jī)理。2、 冷凍枯燥的優(yōu)點(diǎn)冷凍枯燥與常規(guī)的曬干、烘干、煮干、噴霧枯燥及真空枯燥相比，有許多突出的優(yōu)點(diǎn)：1冷凍枯燥在低溫下進(jìn)行，因此在對(duì)于許多熱敏性的物質(zhì)特別適用。如蛋白質(zhì)、 微生物

5、之類，不會(huì)發(fā)生變性或失去生物活力。2在凍干過程中，微生物的生長(zhǎng)和酶的作用無法進(jìn)行。因此能保持原來的性狀。3在低溫下枯燥時(shí)，物質(zhì)中的一些揮發(fā)性成份和受熱變性的營(yíng)養(yǎng)成分損失很小， 適合一些化學(xué)制品、藥品和食品的枯燥。4由于在凍結(jié)的狀態(tài)下進(jìn)行枯燥，因此制品的體積、形狀幾乎不變，保持了原來 的結(jié)構(gòu)，不會(huì)發(fā)生濃縮現(xiàn)象。枯燥后的物質(zhì)疏松多孔，呈海綿狀，加水后溶解 迅速而完全，幾乎立即恢復(fù)原來的性狀。5在真空下進(jìn)行枯燥，物料處于高度缺氧狀態(tài)下，容易氧化的物質(zhì)得到了保護(hù)。6枯燥能排除 95-99%以上的水份，使枯燥后產(chǎn)品能長(zhǎng)期保存而不變質(zhì)。第二節(jié) 冷凍枯燥的一般過程需要凍干的物品需配制成一定濃度的液體，為了能

6、保證枯燥后有一定的形狀，一般凍干產(chǎn)品應(yīng)配制成含固體物質(zhì)濃度在4%- 25%之間的稀溶液，以濃度為 10%-15%最正確。這種溶液中的水， 大局部是以分子的形式存在于溶液中的自由水； 少局部是以分子 吸附在固體物質(zhì)晶格間隙中或以氫鍵方式結(jié)合在一些極性基團(tuán)上的結(jié)合水。 固定于生物 體和細(xì)胞中的水，大局部是可以凍結(jié)和升華的自由水，還有一局部不能凍結(jié)、很難除去 的結(jié)合水。 凍干就是在低溫、 真空環(huán)境中除卻物質(zhì)中的自由水和一局部的吸附于固體晶 格間隙中的結(jié)合水。因此，冷凍枯燥過程一般分三步進(jìn)行，即預(yù)凍結(jié)、升華枯燥或稱 第一階段枯燥、解析枯燥或稱第二階段枯燥。一、預(yù)凍結(jié)預(yù)凍就是將溶液中的自由水固化，賦予干

7、后產(chǎn)品與枯燥前相同的形態(tài)，防止抽 空枯燥時(shí)起泡、 濃縮和溶質(zhì)移動(dòng)等不可逆變化發(fā)生，盡量減少由溫度引起的物質(zhì)可溶性 減少和生命特性的變化。1 、 預(yù)凍的方法溶液的預(yù)凍方法有兩種：凍干箱內(nèi)預(yù)凍法和箱外預(yù)凍法。箱內(nèi)預(yù)凍法是直接把產(chǎn)品放置在凍干機(jī)內(nèi)的多層擱板上， 由凍干機(jī)的冷凍機(jī)來進(jìn)行 冷凍， 大量的小瓶和安瓶進(jìn)行凍干時(shí)為了進(jìn)箱和出箱方便，一般把小瓶或安瓶分放在假 設(shè)干金屬盤內(nèi)，再裝進(jìn)箱子，為了改善熱傳遞。有些金屬盤制成可抽活底式，進(jìn)箱時(shí)把 底抽走，讓小瓶直接與凍干箱的金屬板接觸；對(duì)于不可抽底的盤子，要求盤底平整，以 獲得產(chǎn)品的均一性。 采用旋凍法的大血漿瓶要事先凍好后加上導(dǎo)熱用的金屬架后再進(jìn)箱 進(jìn)行

8、冷凍。箱外預(yù)凍法有二種方法。 有些小型凍干機(jī)沒有進(jìn)行預(yù)凍產(chǎn)品的裝置， 只能利用低溫 冰箱或酒精加干冰來進(jìn)行預(yù)凍。 另一種是專用的旋凍器， 它可把大瓶的產(chǎn)品邊旋轉(zhuǎn)邊冷 凍成殼狀結(jié)構(gòu)，然后再進(jìn)入凍干箱內(nèi)。還有一種特殊的離心式預(yù)凍法， 離心式凍干機(jī)就采用此法。 利用在真空下液體迅速 蒸發(fā)，吸收本身的熱量而凍結(jié)。 旋轉(zhuǎn)的離心力防止產(chǎn)品的氣體逸出， 使產(chǎn)品能“平靜地 凍結(jié)成一定的形狀。轉(zhuǎn)速一般為 800 轉(zhuǎn)/ 分左右。2、 預(yù)凍的過程：水溶液溫度降到一定時(shí)，根據(jù)溶液共晶濃度，濃度淡溶液里開始結(jié)冰，這個(gè) 溫度就叫結(jié)冰點(diǎn)。 一般來說結(jié)冰點(diǎn)受濃度的支配與濃度一起下降。溶液溫度低于結(jié)冰點(diǎn) 時(shí)，溶液中的一局部會(huì)結(jié)

9、晶析出，剩下的溶液濃度將會(huì)上升，就這樣結(jié)冰點(diǎn)下降，接著 繼續(xù)冷卻，冰結(jié)晶隨著冷卻而增加，剩下的溶液濃度隨之而增大。可是溫度降到某一點(diǎn) 時(shí)剩下的溶液就全部?jī)鼋Y(jié)，這時(shí)的凍結(jié)物里混雜著冰晶體，這時(shí)的溫度就是共晶點(diǎn)。溶液需過冷到冰點(diǎn)以后，其內(nèi)產(chǎn)生晶核以后，自由水才會(huì)開始以冰的形式結(jié)晶，同 時(shí)放出結(jié)晶熱使其溫度上升到冰點(diǎn)，隨著晶體的生長(zhǎng)，溶液濃度的增加，當(dāng)濃度到達(dá)共 晶濃度，溫度下降到共晶點(diǎn)以下時(shí)，溶液就會(huì)全部?jī)鼋Y(jié)。溶液結(jié)晶的晶粒數(shù)量和大小除了與溶液本身的性質(zhì)有關(guān)以外， 還與晶核生成速率和 晶體生長(zhǎng)速率有關(guān)。 而晶核生成速率和晶體生長(zhǎng)速率這兩個(gè)因素又是隨溫度和壓強(qiáng)的變 化而變化的，因此，我們可以通過控制

10、溫度和壓強(qiáng)來控制溶液結(jié)晶的晶粒數(shù)量和大小。 一般來說，冷卻速度越快，過冷溫度越低，所形成的晶核數(shù)量越多，晶體來不及生長(zhǎng)就 被凍結(jié)，此時(shí)所形成的晶粒數(shù)量越多，晶粒越細(xì)；反之晶粒數(shù)量越少，晶粒越大。晶體的形狀也與凍結(jié)溫度有關(guān)。在 0oC 附近開始凍結(jié)時(shí)，冰晶呈六角對(duì)稱形，在六 個(gè)主軸方向向前生長(zhǎng)，同時(shí)，還會(huì)出現(xiàn)假設(shè)干副軸，所有冰晶連接起來，在溶液中形成 一個(gè)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。隨著過冷度的增加，冰晶將逐漸喪失容量識(shí)別的六角對(duì)稱形式，加之成 核數(shù)多，凍結(jié)速度快 , 可能形成一種不規(guī)那么的樹枝型，它們有任意數(shù)目的軸向柱狀體， 而不象六方晶型那樣只有六條。生物體液如血液血漿、肌肉漿液、玻璃體液等結(jié)冰 形成的結(jié)晶單

11、元， 往往與單一成分的水溶液形成的冰晶類型相似。結(jié)晶類型主要取決于 冷卻速度和體液濃度，例如血漿、肌肉漿液等在正常濃度下結(jié)冰時(shí)，在較高零下溫度、 慢冷卻速度下形成六方結(jié)晶單元，快速冷卻至低溫時(shí)形成不規(guī)那么樹枝狀晶體。細(xì)胞懸浮液如紅血球、白血球、精子、細(xì)菌等懸浮于蒸餾水、血漿或其他懸浮介 質(zhì)中，在高零下溫度緩慢結(jié)冰時(shí)，懸浮液中大量的冰生長(zhǎng)，將細(xì)胞擠在兩冰柱之間的 狹窄管道中， 管道內(nèi)的懸浮介質(zhì)因水析出結(jié)冰而溶質(zhì)濃縮，細(xì)胞內(nèi)的水通過細(xì)胞膜滲透 出細(xì)胞，又造成細(xì)胞內(nèi)溶質(zhì)的濃縮。與此同時(shí)，胞外冰的生長(zhǎng)，還將迫使細(xì)胞物質(zhì)體積 縮小、變形。但此時(shí)細(xì)胞內(nèi)不結(jié)冰。當(dāng)在低溫下快速結(jié)冰時(shí)，那么細(xì)胞內(nèi)將形成胞內(nèi)冰。

12、 冰的大小、形狀和分布與冷卻速度、保護(hù)劑的存在與否、保護(hù)劑的性質(zhì)以及細(xì)胞內(nèi)水的 含量有關(guān)，一般說來，冷卻速度越快、溫度越低，細(xì)胞內(nèi)形成的冰越多。懸浮液中添加 非滲透性保護(hù)劑，可以使快速結(jié)冰時(shí)細(xì)胞內(nèi)形成的冰數(shù)目減少。溶液結(jié)晶的形式對(duì)凍干速率有直接的影響。 冰晶升華后留下的空隙是后續(xù)冰晶升華 時(shí)水蒸氣的逸出通道， 大而連續(xù)的六方晶體升華后形成的空隙通道大， 水蒸汽逸出的阻 力小，因而制品枯燥速度快，反之樹枝形和不連續(xù)的球狀冰晶通道小或不連續(xù)，水蒸汽 靠擴(kuò)散或滲透才能逸出，因而枯燥速度慢。因此僅從枯燥速率來考慮，慢凍為好。此外，凍結(jié)的速率還與凍結(jié)設(shè)備的種類、能力和傳熱介質(zhì)等有關(guān)。 預(yù)凍會(huì)對(duì)細(xì)胞和生命

13、產(chǎn)生一定的破壞作用，其機(jī)理是非常復(fù)雜的，一般認(rèn)為，預(yù)凍 過程中水結(jié)冰所產(chǎn)生的機(jī)械效應(yīng)和溶質(zhì)效應(yīng)是引起生化藥品在凍干過程中失活或變性 的重要因素。 機(jī)械效應(yīng)是指水結(jié)冰時(shí)體積增大，致使活性物質(zhì)活性部位中一些弱分子力 鍵受到破壞， 從而使活性損失； 溶質(zhì)效應(yīng)是指水結(jié)冰以后引起溶質(zhì)濃度上升以及由于各 種溶質(zhì)在各種溫度條件下溶解度變化不一致引起 pH 值的變化，導(dǎo)致活性物質(zhì)所處的環(huán) 境發(fā)生變化而造成失活或變性。對(duì)這種現(xiàn)象可采用以下措施解決：預(yù)凍采用速凍法， 先將擱板溫度降至-45OC再放入產(chǎn)品急速冷凍，形成細(xì)微冰晶，使其來不及產(chǎn)生機(jī)械 效應(yīng)。選用緩沖劑時(shí)要選用溶解度相當(dāng)?shù)木彌_配對(duì)鹽。參加產(chǎn)品保護(hù)劑。升華

14、階段時(shí)間的長(zhǎng)短與以下因素有關(guān)： 產(chǎn)品的品種： 共熔點(diǎn)溫度較高的產(chǎn)品容易枯燥，升華的時(shí)間短些；每瓶?jī)?nèi)的裝量正常的枯燥速率大約為1mm/h、總裝量、玻璃容器的形狀、規(guī)格；升華時(shí)提供的熱量；凍干機(jī)本身的性能、升華枯燥第一階段枯燥升華枯燥也稱為第一階段枯燥。將凍結(jié)后的產(chǎn)品置于密封的真空容器中加熱， 其冰晶就會(huì)升華成水蒸汽逸出而使產(chǎn)品脫水枯燥?？菰锸菑耐馔獗黹_始逐步向內(nèi)推移 的， 冰晶升華后殘留下的空隙變成此后升華水蒸汽的逸出通道。 已枯燥層和凍結(jié)局部的 分界面稱為升華界面。在生物制品枯燥中，升華界面約為每小時(shí) 1mm勺速度向下推進(jìn)。 當(dāng)全部冰晶除去時(shí)，第一階段枯燥就完成了，此時(shí)約除去全部水分的90%左

15、右。產(chǎn)品在升華枯燥時(shí)要吸收熱量， 一克冰全部變成水蒸汽大約需要吸收 670 卡左右的 熱量。因此升華階段必須對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行加熱。當(dāng)凍干箱內(nèi)的真空度降至10Pa可根據(jù)制品要求而定以下，就可以開始給制品加熱，為產(chǎn)品升華提供能量，且凍干箱內(nèi)的真空度 應(yīng)控制在 10-30Pa 之間最有利于熱量的傳遞，利于升華的進(jìn)行。第一階段升華枯燥是冷凍枯燥的關(guān)鍵階段， 大局部的水在這一階段被升華。 假設(shè)控 制不好，會(huì)直接影響產(chǎn)品的外觀質(zhì)量和凍干時(shí)間。假設(shè)擱板的溫度過高，擱板向產(chǎn)品提 供的熱量大于水分升華所吸收的熱量， 那么產(chǎn)品溫度持續(xù)上升，當(dāng)產(chǎn)品溫度超過其共熔點(diǎn) 時(shí)，那么產(chǎn)生噴瓶或瓶底變空的現(xiàn)象，影響產(chǎn)品的外觀質(zhì)量。賦

16、形劑的選擇和用量對(duì)凍干 生化藥品的外觀影響很大。由于各個(gè)產(chǎn)品的性質(zhì)不相同、配方各不同、離子濃度各不相 同，對(duì)賦形劑選擇和用量要求各不一樣，假設(shè)控制不好，凍干后的產(chǎn)品外觀成為不易溶 解的蜂窩狀或粉狀， 而不能成為結(jié)構(gòu)疏松、 易于溶解的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)， 影響藥品的外觀質(zhì)量。 但由于產(chǎn)品升華時(shí)，升華面不是固定的。而是在不斷的變化，并且隨著升華的進(jìn)行，凍 結(jié)產(chǎn)品越來越少。 因此造成對(duì)產(chǎn)品溫度測(cè)量的困難，利用溫度計(jì)來測(cè)量均會(huì)有一定的誤 差。 可以利用氣壓測(cè)量法來確定升華時(shí)產(chǎn)品的溫度，把凍干箱和冷凝器之間的閥門迅速 地關(guān)閉 1 2 秒的時(shí)間切不可太長(zhǎng)。然后又迅速翻開，在關(guān)閉的瞬間觀察凍干箱內(nèi) 的壓強(qiáng)升高情況，計(jì)

17、下壓強(qiáng)升高到某一點(diǎn)的最高數(shù)值。從冰的不同溫度的飽和蒸汽壓曲 線或表上可以查出相應(yīng)數(shù)值， 這個(gè)溫度值就是升華時(shí)產(chǎn)品的溫度。產(chǎn)品的溫度也能通過 對(duì)升華產(chǎn)品的電阻的測(cè)量來推斷。如果測(cè)得產(chǎn)品的電阻大于共熔點(diǎn)時(shí)的電阻數(shù)值，那么說明產(chǎn)品的溫度低于共熔點(diǎn)的溫度；如果測(cè)得的電阻接近共熔點(diǎn)時(shí)的電阻數(shù)值，那么說明產(chǎn) 品溫度已接近或到達(dá)共熔點(diǎn)的溫度。第一階段枯燥結(jié)束可以通過以下現(xiàn)象判斷：a. 枯燥層和凍結(jié)層的交界面到達(dá)瓶底并消失。b. 產(chǎn)品溫度上升到接近產(chǎn)品共溶點(diǎn)的溫度。c. 凍干箱的壓力和冷凝器的壓力接近，且兩者間壓力差維持不變d. 當(dāng)關(guān)閉枯燥室與冷凝器之間的閥門時(shí)， 壓強(qiáng)上升速率與滲漏相壓器近 需要 預(yù)先檢查滲

18、漏的速率。e. 當(dāng)在多歧管上枯燥時(shí)，容器外表上的冰或水珠消失，其溫度到達(dá)環(huán)境溫度。 通常在此根底上還要延長(zhǎng) 30 分鐘到 1 小時(shí)的時(shí)間再轉(zhuǎn)到第二步枯燥，以保證沒有殘留的冰。三、解析枯燥第二階段枯燥10%左當(dāng)它解析枯燥也稱第二階段枯燥。在第一階段枯燥結(jié)束后，產(chǎn)品內(nèi)還存在右的水分吸附在枯燥物質(zhì)的毛細(xì)管壁和極性基團(tuán)上，這一局部的水是未被凍結(jié)的。 們到達(dá)一定含量，就為微生物的生長(zhǎng)繁殖和某些化學(xué)反響提供了條件。實(shí)驗(yàn)證明：即使 是單分子層吸附以下的低含水量，也可以成為某些化合物的溶液，產(chǎn)生與水溶液相同的 移動(dòng)性和反響性。 因此為了改善產(chǎn)品的貯存穩(wěn)定性， 延長(zhǎng)其保存期， 需要除去這些水分。 這就是解析枯燥

19、的目的。由于這一局部水分是通過范德華力、 氫鍵等弱分子力吸附在藥品上的結(jié)合水， 因此 要除去這局部水，需要克服分子間的力，需要更多的能量。此時(shí)可以把制品溫度加熱到 其允許的最高溫度以下產(chǎn)品的允許溫度視產(chǎn)品的品種而定，一般為25C -40C左右。病毒性產(chǎn)品為25C，細(xì)菌性產(chǎn)品為30C，血清、抗菌素等可高達(dá) 40C，維持一定的 時(shí)間由制品特點(diǎn)而定，使剩余水分含量到達(dá)預(yù)定值，整個(gè)凍干過程結(jié)束。如果制品共晶點(diǎn)較高，系統(tǒng)的真空度也能保持良好，凝結(jié)器的制冷能力充裕，那么也 可采用一定的升溫速度，將擱板溫度升高至允許的最高溫度，直至凍干結(jié)束，但也需保 證制品在大量升華時(shí)的溫度不得超過共晶點(diǎn)。在解析枯燥階段由

20、于產(chǎn)品內(nèi)逸出水份的減少， 冷凝器溫度的下降又引起系統(tǒng)內(nèi)水蒸氣壓力的下降，這樣往往使凍干箱的總壓力下降到低于10Pa,這就使凍干箱內(nèi)對(duì)流的熱傳遞幾乎消失。為了改進(jìn)凍干箱傳熱，使產(chǎn)品溫度較快地到達(dá)最高允許溫度，以縮短解 析枯燥階段時(shí)間，要對(duì)凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)進(jìn)行控制，控制的壓強(qiáng)范圍在1530Pa之間。產(chǎn)品溫度到達(dá)許可溫度之后， 為了進(jìn)一步降低產(chǎn)品內(nèi)的剩余水份含量， 需要恢復(fù)高 真空度，同時(shí)，冷凝器由于負(fù)荷減少也到達(dá)了極限低溫，這樣凍干箱和冷凝器之間水蒸 氣壓力差到達(dá)了最大值。這種狀況非常有利于產(chǎn)品內(nèi)剩余水份的逸出。由于凍干藥品中的殘留水分對(duì)凍干生化藥品的影響很大， 殘留水分過多， 生化活性 物質(zhì)容易失

21、活，大大降低了穩(wěn)定性?？刂苾龈伤幤分械臍埩羲?，關(guān)鍵在于第二階段再 枯燥的控制。 在這一階段中， 溫度要選擇能允許的最高溫度； 真空度的控制盡可能提高， 有利于殘留水分的逸出；持續(xù)的時(shí)間越長(zhǎng)越好，一般過程需要 4-6 小時(shí)；對(duì)自動(dòng)化程度 較高的凍干機(jī)可采取壓力升高試驗(yàn)對(duì)殘留水分進(jìn)行控制， 保證凍干藥品的水分含量少于 3%。第三節(jié) 凍干曲線的制定生物制品的冷凍枯燥產(chǎn)品，需要有一定的物理形態(tài)、均一的顏色、合格的剩余水份 含量、良好的溶解性、高的存活率或效價(jià)，長(zhǎng)的保存期。因此，不僅要對(duì)配制過程和凍 干后的密封保存進(jìn)行控制。 更重要的是對(duì)冷凍枯燥過程的每一階段的各參數(shù)進(jìn)行全面的 控制，才能得到優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)

22、品。凍干曲線和時(shí)序就是進(jìn)行冷凍枯燥過程控制的根本依據(jù)。凍干曲線就是表示凍干過程中產(chǎn)品的溫度、壓力隨時(shí)間變化的關(guān)系曲線；凍干時(shí)序 是在凍干過程中不同時(shí)間， 各種設(shè)備的啟閉運(yùn)行情況。凍干加工中最重要的過程參數(shù)是 制品的溫度和枯燥箱內(nèi)的壓力。 對(duì)于某一具體的凍干機(jī)， 由于制品的溫度與擱板溫度或 箱內(nèi)空間溫度有一定依從關(guān)系， 許多設(shè)備又不能控制產(chǎn)品外表的壓力， 所以實(shí)踐中凍干 曲線往往用擱板溫度或箱內(nèi)空間溫度與時(shí)間的關(guān)系曲線來表示。為了監(jiān)測(cè)凍干過程 的主要參數(shù)，配自動(dòng)記錄儀的凍干機(jī)一般均自動(dòng)記錄下擱板的溫度、制品溫度、水汽凝 結(jié)器溫度、凍干箱壓力等四個(gè)參數(shù)和時(shí)間的曲線。這些曲線均為凍干曲線。比擬典型的

23、凍干曲線將擱板升溫分為兩個(gè)階段，在大量升華時(shí)擱板溫度保持較低，根據(jù)實(shí)際情況，一般可控制在-10C+10C之間。第二階段那么根據(jù)制品性質(zhì)將擱板溫度 適當(dāng)調(diào)高，此法適用于其熔點(diǎn)較低的制品。假設(shè)對(duì)制品的性能尚不清楚，機(jī)器性能較差 或其工作不夠穩(wěn)定時(shí)，用此法也比擬穩(wěn)妥。實(shí)際上，凍干曲線的形狀與產(chǎn)品的性能、裝量的多少、分裝容量的種類、設(shè)備條件 等許多因素有關(guān)。制定凍干曲線要考慮以下因素：產(chǎn)品的品種：有些產(chǎn)品受冷凍的影響較大，有些產(chǎn)品那么影響較??；一般細(xì)菌性的產(chǎn)品受冷凍的影響較大，病毒性的產(chǎn)品受冷凍的影響較小。 共熔點(diǎn)低的產(chǎn)品要求預(yù)凍的溫度低， 加熱時(shí)板層的溫度亦相應(yīng)要低 些；為了長(zhǎng)期保存產(chǎn)品，剩余水份含

24、量要求低的產(chǎn)品，凍干時(shí)間需長(zhǎng)些。剩余水份含量 要求高的產(chǎn)品，凍干時(shí)間可縮短；裝液量：總裝液量和每一容器內(nèi)產(chǎn)品裝液量的多少，裝液量多那么凍干時(shí)間長(zhǎng)；容器的品種：底部平整那么傳熱較好。底部不平或玻璃較厚那么傳熱較差，后者顯然凍干時(shí)間較長(zhǎng)；凍干機(jī)性能：生產(chǎn)廠家不同，凍干曲線也不完全一樣。生產(chǎn)中應(yīng)根據(jù)各自的具體條件，從試驗(yàn)中制定出最正確的凍干曲線。制定凍干曲線和凍干時(shí)序主要確定以下數(shù)據(jù) :預(yù)凍速率預(yù)凍速率的快慢， 對(duì)產(chǎn)品凍結(jié)中晶粒的大小、 活菌的存活率和升華的速率均有直接 的影響。一般來說，慢凍晶粒大，產(chǎn)品外觀粗糙、不容易損傷活菌，但升華速率快，而 速凍那么與此相反。通常凍干機(jī)是不能調(diào)節(jié)凍結(jié)速率的。如

25、需凍結(jié)得快一些，那么先將枯燥 室箱預(yù)冷至較低溫度，再將制品入箱凍結(jié)。假設(shè)使枯燥箱與制品一起降溫，其凍結(jié) 速率較慢。預(yù)凍溫度根據(jù)預(yù)凍方法不同而略有差異。一般來說，擱板溫度應(yīng)低于制品共熔點(diǎn)5IOoCo預(yù)凍時(shí)間預(yù)凍所需的時(shí)間要根據(jù)不同的具體條件而定， 總的原那么是應(yīng)使產(chǎn)品的各局部完全凍 牢。一般來說，制品裝量多，分裝的容器底不平，托盤與擱板接觸傳熱不良，凍干機(jī)制 冷能力小，產(chǎn)品的過冷度小，擱板間的溫差大等均應(yīng)延長(zhǎng)預(yù)凍時(shí)間。反之預(yù)凍時(shí)間可以 縮短。通常擱板式凍干機(jī)，枯燥箱的擱板從室溫30oC降到-40oC約需24個(gè)小時(shí)，在制品樣品溫度降到預(yù)定的最低溫度后，還需在此溫度下保持 12小時(shí)，才能升華。水汽凝

26、結(jié)器的降溫時(shí)間與溫度在產(chǎn)品預(yù)凍結(jié)束前 30-50 分鐘視其制冷能力決定時(shí)間長(zhǎng)短 就應(yīng)使水汽凝結(jié) 器降溫。溫度降到-40oC左右，起動(dòng)真空泵抽真空，當(dāng)產(chǎn)品外表壓力降至10-20Pa以下, 起動(dòng)加熱循環(huán)泵，給產(chǎn)品供熱升華。抽真空時(shí)間預(yù)凍結(jié)束就是開始抽真空，要求在 0.5h左右的時(shí)間真空度能到達(dá) 10Pa；預(yù)凍結(jié)束 就是停止凍干箱冷凍機(jī)的運(yùn)轉(zhuǎn)， 通常在抽真空的同時(shí)或真空抽到規(guī)定要求時(shí)停止冷凍機(jī) 的運(yùn)轉(zhuǎn)。預(yù)凍結(jié)束的時(shí)間預(yù)凍結(jié)束就是停止凍干箱板層的降溫， 通常在抽真空的同時(shí)或真空抽到規(guī)定要 求時(shí)停止板層的降溫。開始加熱時(shí)間 一般認(rèn)為開始加熱的時(shí)間始于抽真空實(shí)際上抽真空開始，升華即已開始。開始 加熱是在真

27、空度到達(dá) 10Pa 之后，有些凍干機(jī)利用真空繼電器自動(dòng)接通加熱，即真空度 到達(dá)10Pa時(shí)，加熱便自動(dòng)開始；有些凍干機(jī)是在抽真空之后半小時(shí)開始加熱，這時(shí)真 空度已到達(dá)10Pa甚至更高。真空?qǐng)?bào)警工作時(shí)間 由于真空度對(duì)于升華是極其重要的，因此新式的凍干機(jī)均設(shè)有真空?qǐng)?bào)警裝置。真空 報(bào)警裝置的工作時(shí)間在加熱開始之時(shí)到校正漏孔使用之前，或從開始一直到凍干結(jié)束。 一旦在升華過程中真空度下降而發(fā)生真空?qǐng)?bào)警時(shí)， 一方面發(fā)出報(bào)警信號(hào)，一方面自動(dòng)切 斷凍干箱的加熱。 同時(shí)還啟動(dòng)凍干箱的冷凍機(jī)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行降溫， 以保護(hù)產(chǎn)品不致發(fā)生熔 化。真空控制的工作時(shí)間真空控制的目的是為了改進(jìn)凍干箱內(nèi)的熱量傳遞， 通常在第二階段枯燥

28、時(shí)使用，待 產(chǎn)品溫度到達(dá)最高許可溫度之后即可停止，繼續(xù)恢復(fù)真空狀態(tài)， 使用時(shí)間的長(zhǎng)短由產(chǎn)品 的品種、裝量和真空度的數(shù)值所決定。也可第一階段枯燥時(shí)使用。產(chǎn)品加熱的最高許可溫度板層加熱的最高許可溫度根據(jù)產(chǎn)品來決定， 在升華時(shí)板層的加熱溫度可以超過產(chǎn)品 的最高許可溫度因?yàn)檫@時(shí)產(chǎn)品仍停留在低溫階段， 提高板層溫度可促進(jìn)升華；但凍干后 期板層溫度需下降到與產(chǎn)品的最高許可溫度相一致。由于傳熱的溫差， 板層的溫度可比 產(chǎn)品的最高許可溫度略高少許。凍干的總時(shí)間 凍干的總時(shí)間是預(yù)凍時(shí)間，加上升華時(shí)間和第二階段工作的時(shí)間?？倳r(shí)間確定，凍 干結(jié)束時(shí)間也確定。凍干總時(shí)間根據(jù)產(chǎn)品的品種、瓶子的品種、裝箱方式、裝量、機(jī)器

29、 性能等來決定，一般冷凍工作的時(shí)間較長(zhǎng)，在 1824h 左右，有些產(chǎn)品需要幾天的時(shí)間。 第四節(jié) 凍干過程中主要參數(shù)的控制凍干機(jī)影響枯燥過程的主要因素是升華界面的溫度 或供熱量 和水蒸汽逸出制品 的能力。前者主要由擱板的溫度和枯燥箱的壓力真空度所決定，而后者主要由升華 界面的溫度對(duì)應(yīng)的水蒸汽飽和壓力和箱內(nèi)的水蒸汽分壓所決定。因此，要使枯燥過 程具有“再現(xiàn)性，擱板的溫度、枯燥箱的壓力真空度和其水蒸汽分壓這三個(gè)參數(shù) 進(jìn)行“過程控制，才能使批與批間的制品具有相同的凍干條件和同樣的質(zhì)量下面從“過程再現(xiàn)的角度分別介紹目前所采用的擱板溫度，枯燥箱內(nèi)壓力 真空 度和水蒸汽分壓的控制。一、擱板溫度的控制 生物醫(yī)

30、藥冷凍枯燥機(jī)均用電加熱，利用控制電加熱的通斷，可以方便地控制加熱量 和溫度。一般采用兩種方式。1、 階梯式升溫 即將升溫階段分成假設(shè)干區(qū)段，在每區(qū)段開始時(shí)接通加熱器升溫。當(dāng)擱板介 質(zhì)溫度到達(dá)該段值上限時(shí)，切斷加熱器，保溫到該段時(shí)間結(jié)束，再轉(zhuǎn)入下區(qū)段的 升溫。此種方式中每區(qū)段擱板的升溫速率不進(jìn)行控制，但因制品升溫滯后于擱板的 升溫，因此制品的升溫速率與預(yù)定的接近。2、 跟蹤式升溫 根據(jù)制品要求的升溫速率，制定出擱板升溫速率曲線，將實(shí)測(cè)的擱板升溫速率與對(duì)應(yīng)時(shí)刻要求的升溫速率曲線相比擬，確定加熱器的通斷時(shí)間比例， 并不斷修正 這個(gè)比例使實(shí)際升溫曲線跟蹤要求的升溫曲線，這種方式能較準(zhǔn)確的進(jìn)行過程控 制

31、。二、箱內(nèi)壓力真空度的控制過去人們調(diào)控箱內(nèi)壓力的目的，主要在于提高箱內(nèi)壓力，可以提高升華界 面允許的最高溫度和供熱量， 從而可加快枯燥的速度。引入“過程再現(xiàn)性的觀點(diǎn) 以后，人們還要用能否獲得“相同的凍干條件來重新審視這些方法的優(yōu)劣。箱內(nèi) 壓力調(diào)控的方法主要有：1、 校下漏孔法 這是目前多數(shù)生物、 醫(yī)藥凍干機(jī)所采用的方法，它是基于提高枯燥塔速率而提 出來的。其方法是將無菌空氣或氣體，下同引入枯燥箱和冷阱，在冷阱的冷凝 外表上形成一層空氣膜，因而水蒸汽的凝結(jié)阻力增大，冷阱壓力提高，同時(shí)使枯燥 箱的壓力也相應(yīng)提睪。這種方法提高了枯燥箱的全壓， 改善了傳熱條件和提高了升華界面的最高允許溫度，而水蒸汽分

32、壓稍低，有得水蒸汽的逸出，因此可以提高升華速率。但是： 熱傳導(dǎo)真空計(jì)的標(biāo)度與氣體成份有關(guān)，空氣進(jìn)入箱內(nèi)后，其氣體成分不斷變化，特別是解吸枯燥階段與升華階段箱內(nèi)氣體成分差異較大，引起較大的測(cè) 此種方法是利用降低冷阱的冷凝效率來提高箱內(nèi)壓力的， 在開始升華階段有 大量的水蒸汽需要捕捉，冷阱效率的降低無疑阻礙了升華速率的進(jìn)一步提 高，因此實(shí)際使用中多用于升華后期和解吸枯燥初期。 此外這種方法在冷阱入口假設(shè)氣流速度大， 冷凝面上聚集的空氣膜不斷被沖 走，因而水蒸汽容易被捕捉凝結(jié)：而在氣流后段空氣比例越來越多，凝結(jié)阻 力越來越大，因而結(jié)冰較少。這種凝結(jié)外表結(jié)冰的不均勻，甚至可能造成冷 阱入口處的氣道阻塞。2. 調(diào)節(jié)真空泵能力法它也是基于提高枯燥速率而采用的。 其方法是降低真空泵的抽氣能力或關(guān)閉真 空泵，使漏入的和從制品中揮發(fā)出來的不凝性氣體逐步聚集在冷阱中，以降低冷凝 效率，從而提高了冷阱的壓力和枯燥箱的壓力。這種方法提高了箱內(nèi)全壓，改善