年產(chǎn)2000萬只胰島素可行性研究報(bào)告

1、年產(chǎn)2000萬只胰島素可行性研究報(bào)告目錄【引言】5第一章 項(xiàng)目總論6第一節(jié) 項(xiàng)目名稱及承辦單位 61.1.1 項(xiàng)目名稱61.1.2 項(xiàng)目承辦單位61.1.3 項(xiàng)目建設(shè)地點(diǎn)61.1.4 可行性研究報(bào)告編制單位6第二節(jié) 項(xiàng)目背景 61.2.1 行業(yè)背景81.2.2 行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀8第二章 胰島素市場(chǎng)需求與預(yù)測(cè)8第一節(jié) 胰島素的市場(chǎng)需求 82.1.1 胰島素市場(chǎng)近兩年快速增長(zhǎng)82.1.2 基因重組人胰島素快速增長(zhǎng)92.1.3 胰島素的需求以中效為主9第二節(jié) 胰島素的市場(chǎng)預(yù)測(cè) 92.2.1 市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)擴(kuò)大92.2.2 市場(chǎng)將繼續(xù)向外資品牌集中 112.2.3 胰島素產(chǎn)品的發(fā)展趨勢(shì) 11第三章 胰島素原

2、料及市場(chǎng)資源 11第一節(jié) 胰島素的原料來源11第二節(jié) 胰島素的市場(chǎng)資源情況113.2.1 我國(guó)胰島素生產(chǎn)現(xiàn)狀 113.2.2 主要胰島素生產(chǎn)公司簡(jiǎn)介 12第四章 建設(shè)規(guī)模及廠址選擇 14 第一節(jié) 建設(shè)規(guī)模14 4.1.1 生產(chǎn)線 14 4.1.2 產(chǎn)品方案 14第二節(jié) 廠址選擇方案144.2.1 地理位置 144.2.2 水源和水質(zhì) 144.2.3 交通運(yùn)輸 144.2.4 充足的電力保證 144.2.5 廢糟處理?xiàng)l件 14第五章 工程技術(shù)方案 15 第一節(jié) 胰島素概述15 5.1.1 胰島素產(chǎn)業(yè)概述 15 5.1.2 胰島素的功能 16 第二節(jié) 胰島素的生產(chǎn)工藝18 5.2.1 胰島素原料藥

3、生產(chǎn)工藝 19 5.2.2 胰島素注射液生產(chǎn)工藝 20 5.2.3 制水生產(chǎn)工藝 21第六章 車間設(shè)備與管道設(shè)計(jì) 23第一節(jié) 車間設(shè)備選擇的原則23第二節(jié) 注射劑車間設(shè)備的總體要求23第三節(jié) 胰島素車間設(shè)備及要求246.3.1 藥液配制設(shè)備 246.3.2 洗瓶設(shè)備 246.3.3 干熱滅菌箱(隧道烘箱) 246.3.4 灌裝封口設(shè)備 246.3.5 溫?zé)釡缇?256.3.6 其他設(shè)備 256.3.7 總裝機(jī)容量 25 第四節(jié) 管道材料的選擇25 6.4.1 管道材料的選擇 25 6.4.2 衛(wèi)生管道管件尺寸標(biāo)準(zhǔn)的選擇 26 第五節(jié) 管道設(shè)計(jì)原則26 6.5.1 表面光潔度 26 6.5.2

4、 死角、液袋 27 6.5.3 管道可放凈 27 6.5.4 管道清洗的要求 27 6.5.5 隔膜閥排空角度 27 6.5.6 排放距離 27第七章 物料衡算與能量衡算 27 第一節(jié) 卡式瓶胰島素物料衡算29 第二節(jié) 西林瓶胰島素物料衡算30第八章 勞動(dòng)組織及勞動(dòng)定員 31 第一節(jié) 組織機(jī)構(gòu)31 8.1.1 組織機(jī)構(gòu) 31 8.1.2 工作制度 31 第二節(jié) 組織定員31第九章 環(huán)境保護(hù)與工業(yè)衛(wèi)生 32 第一節(jié) 本項(xiàng)目執(zhí)行的相關(guān)環(huán)保標(biāo)準(zhǔn)32 第二節(jié) 概述32 9.1.2 廢氣 32 9.1.3 噪聲 32 9.1.4 固廢物 32 第三節(jié) 主要污染物的處理標(biāo)準(zhǔn)及措施32 9.3.1 廢水 3

5、2 9.3.2 廢氣 33 9.3.3 噪聲 33第十章 消防與安全 34第一節(jié) 消防34 第二節(jié) 生產(chǎn)安全34 10.2.1 生產(chǎn)設(shè)備中壓力容器事故34 10.2.2 電氣設(shè)備事故34 10.2.3 儲(chǔ)運(yùn)過程中發(fā)生的潛在危險(xiǎn)34第十一章 技術(shù)經(jīng)濟(jì)分析 35 第一節(jié) 產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)35 11.1.1 注射劑劑型選擇的必要性、合理性35 11.1.2 化學(xué)藥品注射劑規(guī)格的合理性、必要性35 11.1.3 化學(xué)藥品注射劑原、輔料質(zhì)量控制及來源36 11.1.4 處方研究37 11.1.5 制備工藝研究38 第二節(jié) 經(jīng)濟(jì)效益分析39 11.2.1 原料花費(fèi)39 11.2.2 電力和水力花費(fèi)40 11.

6、2.3 員工工資41 11.2.4 生產(chǎn)利潤(rùn)41第十二章 項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)分析 41 第一節(jié) 主要風(fēng)險(xiǎn)41 12.1.1 市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)41 11.1.2 技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)42 11.1.3 其他風(fēng)險(xiǎn)42 第二節(jié) 風(fēng)險(xiǎn)防范43第十三章 總結(jié) 43 第一節(jié) 市場(chǎng)策劃建議43第二節(jié) 對(duì)擬進(jìn)入者的建議44年產(chǎn)2000萬只胰島素可行性報(bào)告【引言】據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全世界糖尿病患者已接近1.2億，而我國(guó)目前糖尿病患者的總數(shù)已達(dá)到3000萬人，躍居世界第二位，其中數(shù)百萬患者長(zhǎng)期使用胰島素治療。如今我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展迅速，同時(shí)也帶來了巨大生活的壓力和健康問題，并且?guī)в幸欢ǖ倪z傳因素，數(shù)百萬患者需要長(zhǎng)期使用胰島素治療。胰島素是由胰島細(xì)胞受內(nèi)

7、源性或外源性物質(zhì)如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸等的刺激而分泌的一種蛋白質(zhì)激素。而目前臨床使用的胰島素有三種來源。1、動(dòng)物胰島素（從豬和牛的胰腺中提取，兩者藥效相同，但與人胰島素相比，豬胰島素中有1個(gè)氨基酸不同，牛胰島素中有3個(gè)氨基酸不同，因而易產(chǎn)生抗體）。2、半合成胰島素（將豬胰島素第30位丙氨酸，置換成與人胰島素相同的蘇氨酸，即為半合成人胰島素）。3、重組人工胰島素（利用生物工程技術(shù)，獲得的高純度的生物合成人胰島素，其氨基酸排列順序及生物活性與人體本身的胰島素完全相同）。可見第三種方法是目前最好的副作用最小，而且簡(jiǎn)單安全的方法。所以針對(duì)重組人工胰島素的制備做了以下研究。第一章 項(xiàng)目總論第一節(jié)

8、項(xiàng)目名稱及承辦單位1.1.1 項(xiàng)目名稱擬建設(shè)年產(chǎn)2000萬只胰島素生產(chǎn)車間1.1.2 項(xiàng)目承辦單位Xx生物藥物制品公司1.1.3 項(xiàng)目建設(shè)地點(diǎn)河南省鄭州市高新區(qū)1.1.4 可行性研究報(bào)告編制單位Xx生物藥物制品公司第二節(jié) 項(xiàng)目背景 1.2.1 行業(yè)背景胰島素是由胰臟內(nèi)的胰島細(xì)胞受內(nèi)源性或外源性物質(zhì)如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一種蛋白質(zhì)激素。胰島素是機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素，同時(shí)促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成。外源性胰島素主要用來糖尿病治療。胰島素于1921年由加拿大人F.G.班廷和C.H.貝斯特首先發(fā)現(xiàn)。1922年開始用于臨床，使過去不治的糖尿病患者得到挽救。中國(guó)科學(xué)院

9、腎病檢測(cè)研究所主治直至80年代初，用于臨床的胰島素幾乎都是從豬、牛胰臟中提取的。不同動(dòng)物的胰島素組成均有所差異，豬的與人的胰島素結(jié)構(gòu)最為相似，只有B鏈羧基端的一個(gè)氨基酸不同。80年代初已成功地運(yùn)用遺傳工程技術(shù)由微生物大量生產(chǎn)人的胰島素，并已用于臨床。1955年英國(guó)F.桑格小組測(cè)定了牛胰島素的全部氨基酸序列，開辟了人類認(rèn)識(shí)蛋白質(zhì)分子化學(xué)結(jié)構(gòu)的道路。1965年9月17日，中國(guó)科學(xué)家人工合成了具有全部生物活力的結(jié)晶牛胰島素，它是第一個(gè)在實(shí)驗(yàn)室中用人工方法合成的蛋白質(zhì)，稍后美國(guó)和聯(lián)邦德國(guó)的科學(xué)家也完成了類似的工作。70年代初期，英國(guó)和中國(guó)的科學(xué)家又成功地用X射線衍射方法測(cè)定了豬胰島素的立體結(jié)構(gòu)。這些工

10、作為深入研究胰島素分子結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系奠定了基礎(chǔ)。人們用化學(xué)全合成和半合成方法制備類似物，研究其結(jié)構(gòu)改變對(duì)生物功能的影響；進(jìn)行不同種屬胰島素的比較研究；研究異常胰島素分子病，即由于胰島素基因的突變使胰島素分子中個(gè)別氨基酸改變而產(chǎn)生的一種分子病。這些研究對(duì)于闡明某些糖尿病的病因也具有重要的實(shí)際意義。第一代胰島素-動(dòng)物胰島素1921年弗雷德里克班丁（Frederick Banting）與約翰麥克勞德（John Macleod）合作首次成功提取到了胰島素，不同種族哺乳動(dòng)物（人、牛、羊、豬等）的胰島素分子的氨基酸序列和結(jié)構(gòu)稍有差異，其中豬胰島素與人的最為接近。動(dòng)物胰島素是最早應(yīng)用于糖尿病治療的胰島素注射

11、制劑，一般是豬胰島素，豬胰島素與人胰島素存在1至4個(gè)氨基酸的不同，因此容易發(fā)生免疫反應(yīng)，注射部位皮下脂肪萎縮或增生，胰島素過敏反應(yīng)，并且由于其免疫原性高，容易反復(fù)發(fā)生高血糖和低血糖，容易出現(xiàn)胰島素抵抗。第二代胰島素-人胰島素20世紀(jì)80年代，人們通過基因工程（重組DNA）(轉(zhuǎn)基因）酵母（啤酒酵母.畢赤酵母或漢遜酵母）或重組中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞（CHO）表達(dá)出高純度的合成人胰島素，其結(jié)構(gòu)和人體自身分泌的胰島素一樣。對(duì)比動(dòng)物胰島素，人胰島素較少發(fā)生過敏反應(yīng)或者胰島素抵抗，所以皮下脂肪萎縮的現(xiàn)象也隨之減少；由于人胰島素抗體少，所以注射量比動(dòng)物胰島素平均減少30%；人胰島素的穩(wěn)定性高于動(dòng)物胰島素，常溫25

12、左右常溫可保存人胰島素4周。在起效時(shí)間、峰值時(shí)間、作用持續(xù)時(shí)間上不能模擬生理性人胰島素分泌模式。需在餐前30分鐘注射、有較高的夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)。第三代胰島素-胰島素類似物20世紀(jì)90年代末,在對(duì)人胰島素結(jié)構(gòu)和成分的深入研究中發(fā)現(xiàn),對(duì)肽鏈進(jìn)行修飾:利用基因工程技術(shù),改變胰島素肽鏈上某些部位的氨基酸組合;改變等電點(diǎn);增加六聚體強(qiáng)度;以鈷離子替代鋅離子;在分子中增加脂肪酸鏈,加大與白蛋白的結(jié)合,均有可能改變其理化和生物學(xué)特征,從而可研制出更適合人體生理需要的胰島素類似物(insulinsimilitude)。胰島素類似物可緊臨餐使用，也稱為餐時(shí)胰島素或速效胰島素。1.2.2 行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀近幾年，隨著我

13、國(guó)人們生活環(huán)境的變化和飲食結(jié)構(gòu)的改變，糖尿病發(fā)生率有不斷攀升的趨勢(shì)，引起了人們的廣泛關(guān)注，醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)2013年顯示：全球約有3.82億成年人患有糖尿病,我國(guó)有9240萬的糖尿病患者，這一數(shù)字已經(jīng)超過全國(guó)人口的9%，成為世界上患糖尿病的第一大國(guó)，但是在2002年僅有2%。圖1表示的近幾年我國(guó)糖尿病或者的數(shù)量。作為目前最有效的治療方案，患者對(duì)胰島素的需求量一直在增長(zhǎng)。胰島素是最有效的糖尿病治療藥物之一，近幾年來已占全球降血糖藥物市場(chǎng)10%以上,且有擴(kuò)大的趨勢(shì)。對(duì)于型糖尿病(約占所有糖尿病的10%)患者而言,胰島素是唯一的治療藥物。此外,還有30-40%的型糖尿病患者最終需要使用胰島素。根據(jù)IMS

14、Health預(yù)測(cè),未來10年世界胰島素市場(chǎng)將以年均10%以上的速度增長(zhǎng),中國(guó)胰島素市場(chǎng)將維持年均30%的增長(zhǎng)。第二章 胰島素市場(chǎng)需求與預(yù)測(cè)第一節(jié) 胰島素的市場(chǎng)需求2.1.1 胰島素市場(chǎng)近兩年快速增長(zhǎng)全國(guó)14大城市樣本醫(yī)院胰島素購(gòu)藥金額近兩年快速增長(zhǎng), 1999、2000、2001年的增長(zhǎng)率分別為-1.7%、78.2%和9.9%, 年均增長(zhǎng)率為24.4%, 高于我國(guó)同期抗糖尿病藥總市場(chǎng)19%的平均增長(zhǎng)率。北京、上海、廣州三大主要城市胰島素分季度市場(chǎng)走勢(shì):到2000年1季度為止, 三地胰島素市場(chǎng)規(guī)模相近, 銷售走勢(shì)都很平穩(wěn);到2000年第2季度, 三地市場(chǎng)均迅速攀升,尤以北京市場(chǎng)增幅最大。隨后,

15、上海和廣州兩地的市場(chǎng)進(jìn)入新的平穩(wěn)階段, 而北京的市場(chǎng)波動(dòng)較大, 再次于2000年第4季度大幅攀升, 隨后才步入平穩(wěn)。這主要原因是當(dāng)時(shí)正處于醫(yī)保制度改革階段, 患者搶購(gòu)藥品。同為一類城市級(jí)市場(chǎng), 北京胰島素市場(chǎng)規(guī)模卻明顯增大, 其中原因耐人尋味。在缺乏一手資料支持情況下, 筆者仔細(xì)分析后認(rèn)為, 北京市場(chǎng)的特殊原因在于“諾和靈”系列產(chǎn)品的國(guó)產(chǎn)化, 其合資企業(yè)天津諾和生物技術(shù)有限公司在產(chǎn)品上市的同時(shí)加大了北京市場(chǎng)的推廣銷售力度(該公司的營(yíng)銷總部設(shè)在北京), 使市場(chǎng)份額快速上升。2.1.2 基因重組人胰島素快速增長(zhǎng)人體補(bǔ)充的胰島素按來源分為動(dòng)物胰島素(牛、豬胰臟生化提取)和基因重組人胰島素?；蛑亟M人

16、胰島素1999、2000、2001年增長(zhǎng)幅度分別為-13.2%、242.3%和29.4%, 這幾年平均增長(zhǎng)率為56.6%;而動(dòng)物胰島素市場(chǎng)同期的增長(zhǎng)速度分別為3.9%、13.4%和-13.4%, 年平均增長(zhǎng)率為0.7%, 同時(shí)基因重組人胰島素所占的比例越來越大, 由1998年的32%增長(zhǎng)到2001年的64%。由于基因重組人胰島素價(jià)格為動(dòng)物胰島素的3倍左右, 使得胰島素市場(chǎng)總金額迅速上升。所以, 基因重組人胰島素的快速增長(zhǎng)是胰島素市場(chǎng)不斷擴(kuò)大的主要原因。相對(duì)動(dòng)物胰島素而言, 重組人基因胰島素有許多優(yōu)點(diǎn)。動(dòng)物胰島素大多用豬或牛的胰腺提取, 其結(jié)構(gòu)與人胰島素不完全一致。例如, 豬胰島素B鏈第30位是

17、丙氨酸, 而人胰島素是蘇氨酸。而基因重組人胰島素是由DNA基因重組技術(shù)制造的, 對(duì)非致病的大腸桿菌或酵母菌導(dǎo)入人體胰島素基因轉(zhuǎn)化而成, 與人體胰島素的結(jié)構(gòu)、生物化學(xué)特性完全相同, 并且不含動(dòng)物蛋白雜質(zhì)。因此, 基因重組人胰島素活性更高, 過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)更少, 安全性更高, 長(zhǎng)期使用不易產(chǎn)生抗體。有了以上的眾多優(yōu)勢(shì), 另外, 基因重組人胰島素毫無疑問地成為臨床醫(yī)師的當(dāng)然之選, 進(jìn)而成為胰島素治療的主流?；蛑亟M人胰島素成本低定價(jià)高, 其生產(chǎn)廠商的大力臨床推廣更是一個(gè)非常重要的原因。2.1.3 胰島素的需求以中效為主市場(chǎng)銷售最好的是中效胰島素, 增長(zhǎng)最快, 容量最大，由諾和諾德、禮來、通化東寶

18、、徐州生化生產(chǎn)提供。位居第二的短效胰島素市場(chǎng)吸引了包括諾和諾德、禮來、上海第一生化在內(nèi)的更多的競(jìng)爭(zhēng)者參與。與此同時(shí), 徐州生化和上海第一生化卻同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)市場(chǎng)份額很小的長(zhǎng)效胰島素市場(chǎng)。第二節(jié) 胰島素的市場(chǎng)預(yù)測(cè)2.2.1 市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)擴(kuò)大隨著人口老齡化、飲食失調(diào)、運(yùn)動(dòng)減少和肥胖人數(shù)的持續(xù)增多, 無論在發(fā)達(dá)國(guó)家或是發(fā)展中國(guó)家, 糖尿病的發(fā)病率將越來越高。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì), 糖尿病的發(fā)病率已超過世界人口增長(zhǎng)速度的兩倍, 1985年全世界有3000萬糖尿病人,到1997年增加至1.35億, 現(xiàn)在全球糖尿病病人約有1.5億。僅美國(guó), 糖尿病患者就達(dá)1630萬人, 并以人口增長(zhǎng)率的5倍速度增長(zhǎng)。據(jù)糖尿病流行病學(xué)專

19、家預(yù)測(cè), 到2025年全球糖尿病患者將達(dá)到3億, 其中75%在印度、中國(guó)等發(fā)展中國(guó)家, 這主要是肥胖人口的比例的增加和平均壽命的延長(zhǎng)等原因造成的。有資料顯示, 1979 年我國(guó)成人的糖尿病發(fā)病率不足1%, 目前已上升到2.5% 3.25%。1994年全國(guó)普查結(jié)果表明, 我國(guó)糖尿病患病率已超過2.5%, 目前全國(guó)糖尿病已超過3000萬人, 并且每年還在以78萬人的幅度遞增, 其中半數(shù)以上的病人不知道自己已患病?？傮w上, 北方城市發(fā)病率高于南方。上海地區(qū)目前發(fā)病率超過4%, 估計(jì)患病人口約50萬人。另據(jù)1998年進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，與1993年相比, 我國(guó)1998年糖尿病患病率，城市上升53%

20、, 農(nóng)村竟上升128%。因?yàn)橐葝u素迄今仍是抗糖尿病病率高于南方。上海地區(qū)目前發(fā)病率超過4%, 估計(jì)患病人口約50萬人。另據(jù)1998年進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示,與1993年相比, 我國(guó)1998 年糖尿病患病率, 城市上升53%, 農(nóng)村竟上升128%。因?yàn)橐葝u素迄今仍是抗糖尿病最有效的藥物之一，越來越多的糖尿病患者將不得不使用胰島素以提高生活質(zhì)量, 這將帶動(dòng)這個(gè)市場(chǎng)不斷增長(zhǎng)。估計(jì)全國(guó)胰島素市場(chǎng)規(guī)模在4億元左右。未來幾年隨著國(guó)內(nèi)基因重組人胰島素的大規(guī)模上市促銷和居民經(jīng)濟(jì)消費(fèi)水平的提高,預(yù)計(jì)胰島素市場(chǎng)將以10% 20%的幅速度增長(zhǎng)。2.2.2 市場(chǎng)將繼續(xù)向外資品牌集中隨著外資企業(yè)的本土化、新技術(shù)產(chǎn)品的引

21、進(jìn)以及市場(chǎng)開發(fā)成本的降低等, 外資的重組人胰島素將進(jìn)一步擠壓已經(jīng)衰退的動(dòng)物胰島素市場(chǎng)份額。國(guó)產(chǎn)的動(dòng)物胰島素將逐步退出大中城市,轉(zhuǎn)向小城市及農(nóng)村市場(chǎng)。集有多種優(yōu)勢(shì)的外資企業(yè)將在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)繼續(xù)占據(jù)主導(dǎo)地位, 并不斷擴(kuò)大市場(chǎng)占有率, 這應(yīng)引起國(guó)內(nèi)眾多相關(guān)廠商的高度關(guān)注。2.2.3 胰島素產(chǎn)品的發(fā)展趨勢(shì)短期內(nèi)重組人胰島素將繼續(xù)取代動(dòng)物胰島素；400U/10ml×1和300U/3ml×1仍為胰島素的主流規(guī)格;中效胰島素仍最受歡迎。從長(zhǎng)遠(yuǎn)角度來看, 非注射型胰島素將替代傳統(tǒng)型的注射劑型。不少病人因長(zhǎng)期自我注射胰島素致使身上扎滿了針眼, 然而吸入型胰島素的出現(xiàn)將使這些痛苦成為過去。國(guó)

22、外有關(guān)公司已開發(fā)上市2種干粉吸入式胰島素新制劑:(1)速效胰島素干粉吸入劑Humalog(美國(guó)禮來公司開發(fā)上市, 2000年銷售額達(dá)3.5億美元);(2)長(zhǎng)效胰島素干粉吸入劑Humulin, 由安萬特(Aventis)公司、Inhale治療劑公司和輝瑞公司共同開發(fā)的吸入型人胰島素(Exubera)將完成第三階段的臨床試驗(yàn), 旨在提供無侵入途徑使用胰島素并期望在2002年初上市。Generox公司的口服胰島素, 是氣霧釋放進(jìn)入口中的液體配方, 目前也處于第三階段的試驗(yàn)中。因此我預(yù)計(jì)在不遠(yuǎn)的將來, 形形色色的非注射型精確釋藥人胰島素將成為降糖領(lǐng)域的暢銷商品, 而傳統(tǒng)的注射劑將逐步淡出歷史舞臺(tái);與此

23、同時(shí), 傳統(tǒng)的口服降糖藥物也將因?yàn)榀熜б约案?、腎毒性的原因而失去部分市場(chǎng)?？傊? 隨著吸入型胰島素的出現(xiàn), 看似波瀾不驚的降血糖藥物市場(chǎng)正孕育著一次革命。第三章 胰島素原料及市場(chǎng)資源第一節(jié) 胰島素的原料來源目前臨床使用的胰島素有三種來源：1、動(dòng)物胰島素（從豬和牛的胰腺中提取，兩者藥效相同，但與人胰島素相比，豬胰島素中有1個(gè)氨基酸不同，牛胰島素中有3個(gè)氨基酸不同，因而易產(chǎn)生抗體）。2、半合成胰島素（將豬胰島素第30位丙氨酸，置換成與人胰島素相同的蘇氨酸，即為半合成人胰島素）。3、重組人工胰島素（利用生物工程技術(shù)，獲得的高純度的生物合成人胰島素，其氨基酸排列順序及生物活性與人體本身的胰島素完全相同

24、）。第二節(jié) 胰島素的市場(chǎng)資源情況對(duì)于第一種方法來說，動(dòng)物胰島素的來源主要來源與動(dòng)物的胰腺，特別是豬和牛的胰腺。3.2.1 我國(guó)胰島素生產(chǎn)現(xiàn)狀我國(guó)糖尿病患者人數(shù)眾多，胰島素市場(chǎng)已成為糖尿病用藥領(lǐng)域里增速最快的市場(chǎng)，2011 年，我國(guó)主要胰島素和胰島素類似物銷售額為 9.2 億元，年增長(zhǎng)率保持在 20%左右。單組份胰島素一直占據(jù)胰島素制劑市場(chǎng)的主導(dǎo)地位，2011 年的銷售金額為 3.57 億元，但由于近幾年來胰島素類似物如甘精胰島素和門冬胰島素的崛起，單組份胰島素的市場(chǎng)份額呈逐年下降趨勢(shì)，由 2007 年的 18.49%下降到 2011年的14.72%。從企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)來看，單組份胰島素主要由外資企

25、業(yè)壟斷生產(chǎn)，他們占據(jù)了 95%以上的市場(chǎng)份額，2011 年，諾和諾德占 75.03%，禮來占 21.19%，我國(guó)企業(yè)通化東寶只占 3.47%。胰島素類似物雖然起步較晚，但近幾年增長(zhǎng)勢(shì)頭良好，將會(huì)成為未來十年的主流產(chǎn)品。2011 年，國(guó)內(nèi)上市的胰島素類似物主要有甘精胰島素、地特胰島素、門冬胰島素和賴浦胰島素。甘精胰島素由賽諾菲-安萬特公司研制，商品名來得時(shí)，本品可提供穩(wěn)定的胰島素濃度，有效減少夜間低血糖。2007年，甘精胰島素在中國(guó)的銷售金額只有 3.34 千萬元，2011年則達(dá)到 1.8 億元，占中國(guó)胰島素市場(chǎng)份額的 7.38%；該品種國(guó)內(nèi)市場(chǎng)基本由原研廠占領(lǐng)北京的甘李藥業(yè)也在生產(chǎn)，占市場(chǎng)的

26、13.46%。同時(shí)，諾和諾德的地特胰島素已于2009年成功上市，2011 年的銷售金額為1.17千萬元，同比增長(zhǎng)200%，表現(xiàn)相當(dāng)不錯(cuò)。門冬胰島素 30 是首個(gè)在中國(guó)上市的預(yù)混胰島素類似物，其快慢結(jié)合的特點(diǎn)更好地控制餐后低血糖，由諾和諾德獨(dú)家生產(chǎn)，2010年已有6.09%的市場(chǎng)份額，2011年的銷售金額為1.48億元，市場(chǎng)前景良好。而幾乎由禮來公司壟斷的賴浦胰島素雖然在 2007年一度達(dá)到180%的增長(zhǎng)率，但之后增長(zhǎng)勢(shì)頭緩慢，到2011年的銷售金額仍只有4.2千萬元。3.2.2 主要胰島素生產(chǎn)公司簡(jiǎn)介我國(guó)胰島素市場(chǎng)中，外資企業(yè)占據(jù)絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，諾和諾德、 禮來和賽諾菲-安萬特三家外資企業(yè)的市場(chǎng)份額

27、約為 95%，國(guó) 內(nèi)企業(yè)只占 5%左右，其中通化東寶約占 2%的份額。 諾和諾德公司針對(duì)糖尿病市場(chǎng)的產(chǎn)品線最為完整，包括 口服降糖藥物、重組人胰島素和胰島素類似物。諾和諾德公司 占據(jù)中國(guó)胰島素市場(chǎng) 75%的份額，其領(lǐng)導(dǎo)者的地位不可撼動(dòng)，同時(shí)，諾和諾德公司還擁有最前沿的研發(fā)技術(shù)，2009 年 8 月，新產(chǎn)品長(zhǎng)效胰島素類似物諾和平（地特胰島素）在中國(guó)上市，相信諾和諾德公司在未來相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)都將保持其在糖尿病藥物領(lǐng)域里的影響力和領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。與國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品相比，諾和諾德不具備價(jià)格優(yōu)勢(shì)。禮來公司同樣在胰島素領(lǐng)域擁有悠久的歷史和持續(xù)研發(fā)的能力，擁有重組人胰島素和胰島素類似物的產(chǎn)品組合。1923年，世界

28、第一個(gè)動(dòng)物胰島素因蘇林由禮來公司生產(chǎn)，1982 年，禮來公司又生產(chǎn)出世界上第一個(gè)人胰島素優(yōu)必林，2011 年，其拳頭產(chǎn)品優(yōu)泌林和優(yōu)泌樂的全球銷售金額為 3616.4 百萬美元，占據(jù)領(lǐng)先地位。2009 年 5 月，禮來公司的 GLP-1 類似物艾塞那肽注射液（百泌達(dá)）在中國(guó)上市，該產(chǎn)品彌補(bǔ)了禮來公司沒有口服降糖藥物的缺陷。GLP-1 類似物為合成肽，有類似腸促胰島激素的作用，自上市以來，艾塞那肽的銷售金額逐年攀升，2011 年同比增長(zhǎng) 101%，應(yīng)用前景十分樂觀。但是，禮來公司在中國(guó)市場(chǎng)的影響力和銷售力都遠(yuǎn)小于其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手諾和諾德；由于其產(chǎn)品涉及疾病領(lǐng)域面廣，造成資金分散，所以糖尿病藥物產(chǎn)品不夠豐

29、富，這決定了禮來不可能像諾和諾德一樣滿足市場(chǎng)上各類患者的各類需求。 賽諾菲-安萬特公司是歐盟最大的制藥企業(yè)，現(xiàn)已成為世界第三大制藥巨頭。與禮來公司相似，賽諾菲-安萬特公司在糖尿病藥物領(lǐng)域的產(chǎn)品只有兩種：第三代磺脲類口服降糖藥亞莫利（格列美脲）和長(zhǎng)效胰島素類似物來得時(shí)（甘精胰島素），產(chǎn)品線比較單一。不過，亞莫利 2011 年的年銷售金額達(dá) 1.4 億元人民幣，名列磺酰脲類產(chǎn)品的榜首；而來得時(shí)更是在 2011 年進(jìn)入了全球處方藥銷售 20 強(qiáng)，在中國(guó)的銷售額為 1.8 億元人民幣，勢(shì)頭強(qiáng)勁，在中國(guó)糖尿病藥品領(lǐng)域占據(jù)一席之地。通化東寶公司是國(guó)內(nèi)生產(chǎn)胰島素的領(lǐng)軍企業(yè)。1998 年，通化東寶公司在國(guó)內(nèi)第

30、一家研制出基因重組人胰島素甘舒霖，而通化東寶的控股子公司甘李藥業(yè)，已成功研制出國(guó)內(nèi)首個(gè)賴浦胰島素速秀霖和甘精胰島素長(zhǎng)秀霖，目前通化東寶已擁有全系列胰島素產(chǎn)品。通化東寶的優(yōu)勢(shì)在于擁有國(guó)家的大力支持，政府給予了通化東寶資金上的支持；其次，通化東寶擁有明顯的價(jià)格優(yōu)勢(shì)。但是，通化東寶在胰島素市場(chǎng)的后續(xù)研發(fā)能力還遠(yuǎn)不及知名的外資企業(yè)，雖然價(jià)格占優(yōu)勢(shì)，但是由于質(zhì)量問題，始終不是醫(yī)生的首選，目前通化東寶的市場(chǎng)占有率仍只有 3.5%左右。第四章 建設(shè)規(guī)模及廠址選擇第一節(jié) 建設(shè)規(guī)模4.1.1 生產(chǎn)線擬建設(shè)年產(chǎn)2000萬只胰島素生產(chǎn)線。4.1.2 產(chǎn)品方案以基因工程制備胰島素法為主，并結(jié)合我國(guó)目前常用的減壓濃縮法

31、積極開拓胰島素市場(chǎng)，力爭(zhēng)得到國(guó)家的批準(zhǔn)，納入國(guó)家胰島素生產(chǎn)計(jì)劃。 第二節(jié) 廠址選擇方案4.2.1 地理位置工廠應(yīng)接近原料的產(chǎn)地或轉(zhuǎn)運(yùn)地，應(yīng)選擇在靠近原料產(chǎn)地或運(yùn)輸方便的周邊，便于組織原料。4.2.2 水源和水質(zhì) 水源和水質(zhì)必須有保證，胰島素的工業(yè)生產(chǎn)是需要用水的，應(yīng)有充足和水源保證。4.2.3 交通運(yùn)輸 交通運(yùn)輸方便，應(yīng)選擇陸路或水路交通較便利的地方，便于原料和設(shè)備的進(jìn)廠，也便于生產(chǎn)的產(chǎn)品運(yùn)出去銷售。4.2.4 充足的電力保證 必須有充足的電力保證，胰島素中有發(fā)酵這一環(huán)節(jié)，其特點(diǎn)是連續(xù)生產(chǎn)，要求供電不能停止，否則會(huì)影響生產(chǎn)，造成不必要的損失。此外，胰島素的生產(chǎn)其實(shí)階段涉及PCR，這對(duì)溫度的要求

32、是很嚴(yán)格的，需要保證溫度。在我國(guó)的減壓濃縮法中有多個(gè)操作步驟涉及溫度的變化，在這些步驟中需要嚴(yán)格控制反應(yīng)的溫度，只有這樣，才能保證最后生產(chǎn)出高效高質(zhì)量的產(chǎn)品。4.2.5 廢糟處理?xiàng)l件有較好的廢糟處理?xiàng)l件，應(yīng)用環(huán)保治理措施后，還要準(zhǔn)備處理后的糟液的去向。綜上所述，本項(xiàng)目廠址選擇在鄭州市高新技術(shù)開發(fā)區(qū)，面積100000平方米左右。公路，便于物料輸送；供電及供熱也很方便。周邊環(huán)境適于建廠，項(xiàng)目布局可完全達(dá)到現(xiàn)代工業(yè)生產(chǎn)要求。周邊環(huán)境適于建廠?？蛇x擇西四環(huán)靠近連霍高速和黃河的地方建廠。第五章 工程技術(shù)方案第一節(jié) 胰島素概述5.1.1 胰島素產(chǎn)業(yè)概述胰島素合成的控制基因在第11對(duì)染色體短臂上?；蛘t

33、生成的胰島素結(jié)構(gòu)是正常的；若基因突變則生成的胰島素結(jié)構(gòu)是不正常的，為變異胰島素。在細(xì)胞的細(xì)胞核中，第11對(duì)染色體短臂上胰島素基因區(qū)DNA向mRNA轉(zhuǎn)錄，mRNA從細(xì)胞核移向細(xì)胞漿的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，轉(zhuǎn)譯成由105個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的前胰島素原。前胰島素原經(jīng)過蛋白水解作用除其前肽，生成86個(gè)氨基酸組成的長(zhǎng)肽鏈胰島素原（45343345）。胰島素原隨細(xì)胞漿中的微泡進(jìn)入高爾基體，經(jīng)蛋白水解酶的作用，切去75、55、6075三個(gè)精氨酸連接的鏈，斷鏈生成沒有作用的C肽，同時(shí)生成胰島素，分泌到B細(xì)胞外，進(jìn)入血液循環(huán)中。未經(jīng)過蛋白酶水解的胰島素原，一小部分隨著胰島素進(jìn)入血液循環(huán)，胰島素原的生物活性僅有胰島素的5%。不同

34、種族動(dòng)物（人、牛、羊、豬等）的胰島素功能大體相同，成分稍有差異。胰島素由A、B兩個(gè)肽鏈組成。人胰島素(Insulin Human)A鏈有11種21個(gè)氨基酸，B鏈有15種30個(gè)氨基酸，共16種51個(gè)氨基酸組成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四個(gè)半胱氨酸中的巰基形成兩個(gè)二硫鍵，使A、B兩鏈連接起來。此外A鏈中A6(Cys)與A11(Cys)之間也存在一個(gè)二硫鍵。而目前臨床使用的胰島素有三種來源：1、動(dòng)物胰島素（從豬和牛的胰腺中提取，兩者藥效相同，但與人胰島素相比，豬胰島素中有1個(gè)氨基酸不同，牛胰島素中有3個(gè)氨基酸不同，因而易產(chǎn)生抗體）。2、半合成胰島素（將豬

35、胰島素第30位丙氨酸，置換成與人胰島素相同的蘇氨酸，即為半合成人胰島素）。3、重組人工胰島素（利用生物工程技術(shù)，獲得的高純度的生物合成人胰島素，其氨基酸排列順序及生物活性與人體本身的胰島素完全相同）?？梢姷谌N方法是目前最好的副作用最小，而且簡(jiǎn)單安全的方法。目前：全球最大的胰島素生產(chǎn)廠是諾和諾德公司人胰島素系列諾和靈（諾和靈R、諾和靈N、諾和靈30R，諾和靈50R），胰島素類似物系列諾和銳，諾和銳30，將要上市的諾和平還有禮來公司的優(yōu)泌樂系列，優(yōu)泌琳系列。國(guó)內(nèi)有通話東寶，甘李藥業(yè)。動(dòng)物胰島素最大的是徐州萬邦。諾和諾德的歷史最早可追溯至1923年。近90年來，諾和諾德不斷運(yùn)用先進(jìn)的生物技術(shù)完善胰

36、島素研究和生產(chǎn)手段，取得突破性進(jìn)展，成為這一領(lǐng)域的先驅(qū)。諾和諾德率先推出長(zhǎng)效胰島素，預(yù)混胰島素，高純胰島素，人體胰島素和胰島素注射筆。人胰島素系列諾和靈 諾和針 諾和英 以及注射胰島素產(chǎn)品諾和筆三和諾和筆四（可回調(diào)注射量）、兒童專用胰島素注射筆（可注射0.5個(gè)單位）、還有最新的諾和筆5（帶液晶屏數(shù)字顯示）等；新一代速效胰島素注射液 諾和銳；促胰島素分泌劑 諾和龍；人胰高血糖素 諾和生。禮來公司是糖尿病研究領(lǐng)域的先驅(qū)。早在1923年，我們就商品化生產(chǎn)了世界上第一支動(dòng)物胰島素產(chǎn)品因蘇林-Iletin。1982年禮來又獲得另一次突破,推出了世界上第一個(gè)由基因工程生產(chǎn)的重組人體胰島素優(yōu)泌林Humuli

37、n。1996年又推出了世界上第一個(gè)超短效人胰島素類似物優(yōu)泌樂Humalog。1997年禮來公司在中國(guó)上市了優(yōu)泌林(Humulin)，優(yōu)泌林是禮來公司于1982年在世界上推出的第一支運(yùn)用人工基因重組技術(shù)(rhDNA)生產(chǎn)的人胰島素。優(yōu)泌林與人體胰腺分泌的胰島素結(jié)構(gòu)完全相同，在化學(xué)及生物特性上亦完全相同；而且優(yōu)泌林絕不含動(dòng)物胰臟雜質(zhì)，極大地避免了使用動(dòng)物胰島素引起的副作用。近二十年的臨床使用經(jīng)驗(yàn)證明，優(yōu)泌林具有可靠的療效及安全性。優(yōu)泌林有三種規(guī)格：常規(guī)優(yōu)泌林、中效優(yōu)泌林和優(yōu)泌林70/30。優(yōu)泌林可用于所有需要胰島素治療的糖尿病患者。5.1.2 胰島素的功能一、藥理作用治療糖尿病、消耗性疾病。促進(jìn)血

38、循環(huán)中葡萄糖進(jìn)入肝細(xì)胞、肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及其他組織細(xì)胞合成糖原使血糖降低，促進(jìn)脂肪及蛋白質(zhì)的合成。二、生理作用胰島素的主要生理作用是調(diào)節(jié)代謝過程。對(duì)糖代謝：促進(jìn)組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)糖原合成，抑制糖異生，使血糖降低；對(duì)脂肪代謝；促進(jìn)脂肪酸合成和脂肪貯存，減少脂肪分解；對(duì)蛋白質(zhì)；促進(jìn)氨基酸進(jìn)入細(xì)胞，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的各個(gè)環(huán)節(jié)以增加蛋白質(zhì)合成。總的作用是促進(jìn)合成代謝。胰島素是機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素，也是唯一同時(shí)促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的激素。作用機(jī)理屬于受體酪氨酸激酶機(jī)制。三、調(diào)節(jié)糖代謝胰島素能促進(jìn)全身組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用，并抑制糖原的分解和糖原異生，因此，胰島素有降低血糖的

39、作用。胰島素分泌過多時(shí)，血糖下降迅速，腦組織受影響最大，可出現(xiàn)驚厥、昏迷，甚至引起胰島素休克。相反，胰島素分泌不足或胰島素受體缺乏常導(dǎo)致血糖升高；若超過腎糖閾，則糖從尿中排出，引起糖尿；同時(shí)由于血液成份中改變(含有過量的葡萄糖), 亦導(dǎo)致高血壓、冠心病和視網(wǎng)膜血管病等病變。胰島素降血糖是多方面作用的結(jié)果：（1）促進(jìn)肌肉、脂肪組織等處的靶細(xì)胞細(xì)胞膜載體將血液中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞。（2）通過共價(jià)修飾增強(qiáng)磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP濃度，從而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。（3）通過激活丙酮酸脫氫酶磷酸酶而使丙酮酸脫氫酶激活，加速丙酮酸氧化為乙酰

40、輔酶A，加快糖的有氧氧化。（4）通過抑制PEP羧激酶的合成以及減少糖異生的原料，抑制糖異生。（5）抑制脂肪組織內(nèi)的激素敏感性脂肪酶，減緩脂肪動(dòng)員，使組織利用葡萄糖增加。四、調(diào)節(jié)脂肪代謝胰島素能促進(jìn)脂肪的合成與貯存，使血中游離脂肪酸減少，同時(shí)抑制脂肪的分解氧化。胰島素缺乏可造成脂肪代謝紊亂，脂肪貯存減少，分解加強(qiáng)，血脂升高，久之可引起動(dòng)脈硬化，進(jìn)而導(dǎo)致心腦血管的嚴(yán)重疾患；與此同時(shí)，胰島素缺乏會(huì)導(dǎo)致機(jī)體脂肪分解加強(qiáng)，生成大量酮體，出現(xiàn)酮癥酸中毒。五、調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)代謝胰島素一方面促進(jìn)細(xì)胞對(duì)氨基酸的攝取和蛋白質(zhì)的合成，一方面抑制蛋白質(zhì)的分解，因而有利于生長(zhǎng)。腺垂體生長(zhǎng)激素的促蛋白質(zhì)合成作用，必須有胰島素

41、的存在才能表現(xiàn)出來。因此，對(duì)于生長(zhǎng)來說，胰島素也是不可缺少的激素之一。六、其它功能胰島素可促進(jìn)鉀離子和鎂離子穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；可促進(jìn)脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。第二節(jié) 胰島素的生產(chǎn)工藝5.2.1 胰島素原料藥生產(chǎn)工藝胰島素原料藥的生產(chǎn)主要由發(fā)酵工序及細(xì)胞純化工序兩部分組成。一、發(fā)酵工序原輔料按處方經(jīng)過稱量后投入配料罐中，然后加入定量的純化水，加熱攪拌溶解后投入發(fā)酵罐，經(jīng)過滅菌冷卻后接入擴(kuò)培后菌種（大腸桿菌，經(jīng)搖瓶發(fā)酵過程），在適宜溫度條件下進(jìn)行發(fā)酵，經(jīng)過監(jiān)測(cè)，達(dá)到要求后放液至純化車間。發(fā)酵過程中所用的培養(yǎng)基均為液體培養(yǎng)基，培養(yǎng)基與菌種一起進(jìn)入下一

42、工序，該過程無非培養(yǎng)基排放。發(fā)酵工藝過程主要的污染物為容器設(shè)備沖洗廢水及發(fā)酵罐產(chǎn)生的異味。改發(fā)酵工藝所用原料以化學(xué)藥品為主，且經(jīng)過合理的配比， 避免了過量投放，因此發(fā)酵過程中產(chǎn)生的廢氣量及濃度均較低。發(fā)酵罐培養(yǎng)基配方：磷酸二氫鉀4.255kg/批；十二水磷酸二氫鈉1.311 kg/批；七水硫酸鎂12.006kg/批；酵母粉26.841kg/批；消泡劑1.38kg/批；氨水用量65kg/批；單硫酸卡那霉素0.05g/批；七水硫酸亞鐵0.575kg/批；二水硫酸鎂0.161kg/批；七水硫酸鋅0.23kg/批；二水鉬酸鈉0.046kg/批；二水氯化鈣2.431kg/批；流水氯化鈷0.04

43、6kg/批；二水氯化銅0.023kg/批；葡萄糖185.706kg/批。二、細(xì)胞純化工程從發(fā)酵車間送來的發(fā)酵液經(jīng)過離心機(jī)分離后得到菌絲體，經(jīng)破碎機(jī)破碎后，由離心機(jī)分離出包涵體，向包涵體中加入緩沖液（尿素+純化水）使包涵體溶解，然后進(jìn)行超濾濃縮處理，再依次經(jīng)過低壓、中壓及高壓三次層析、超濾濃縮處理，使目標(biāo)產(chǎn)品胰島素得以不斷凈化，凈化合格的胰島素最終通過結(jié)晶凍干形成粉末后，入庫(kù)存放（-20攝氏度）。在低壓層析過程中，投加的緩沖液中含有胰蛋白酶，近而完成了酶切工藝。酶切工藝：DNA是真黑生物的遺傳物質(zhì)，由脫氧核苷酸組成，它是雙鏈互補(bǔ)螺旋結(jié)構(gòu)，定向酶切技術(shù)就是用限制性內(nèi)切酶去切割DNA片段，由于酶具有

44、專一性，一種酶只能識(shí)別一種特定的脫氧核苷酸序列，所以可以用特定的這種酶去切割相應(yīng)的DNA片段，進(jìn)而達(dá)到定向切割的目的。該過程切割下來的DNA片段同液體一同進(jìn)入下一環(huán)節(jié)，因此該環(huán)節(jié)無廢棄物產(chǎn)生。細(xì)胞純化工序產(chǎn)生的污染物主要為離心過程產(chǎn)生的工藝廢水，以及低壓、中壓、高壓層析（超濾濃縮）過程中產(chǎn)生的尿素廢液（含沖柱廢水）、乙醇廢液（含沖柱廢水）及乙腈廢液（含沖柱廢水）。工藝廢水中含有未被微生物吸收的營(yíng)養(yǎng)成分，有機(jī)含量較高，在車間進(jìn)行殺菌處理后，通過專用管道排入公司配建的污水處理站進(jìn)行處理，出水水質(zhì)可以滿足GB21907-2008生物工程類制藥水污染物排放標(biāo)準(zhǔn)中2類標(biāo)準(zhǔn)；三股廢液進(jìn)廢液回收系統(tǒng)進(jìn)行回收

45、，回收過程產(chǎn)生的廢水筒本項(xiàng)目其他高濃度有機(jī)廢水一起進(jìn)污水處理站處理。所得產(chǎn)品可以自己進(jìn)一步加工成針劑出售，也可以作為原料賣于國(guó)內(nèi)外廠家生產(chǎn)。5.2.2 胰島素注射液生產(chǎn)工藝本項(xiàng)目每年共生產(chǎn)胰島素注射液2000萬只。其中卡式瓶包裝1500萬只/年，規(guī)格3ml，300iu，西林包裝500萬只/年，規(guī)格10ml，400iu。注射液生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的污染物主要包括：沖瓶（塞）廢水、廢包裝材料、不合格以及沖洗容器設(shè)備廢水等，胰島素注射液生產(chǎn)工藝流程及排污節(jié)點(diǎn)詳見CAD圖紙。5.2.3 制水生產(chǎn)工藝1、制純水工藝飲用水從水箱由泵打入機(jī)械濾過器，同時(shí)加藥裝置加藥以除去水中懸浮物，在經(jīng)過活性炭過濾器除去有機(jī)物、

46、余氯后，經(jīng)軟化器軟化，軟化水經(jīng)保安過濾器進(jìn)一步除去水中固體顆粒物及雜質(zhì)，送至加熱器，將水溫升至25，在送至反滲透裝置脫鹽后，送至全純化水貯罐，經(jīng)過純化水輸送泵送至車間各使用點(diǎn)，流經(jīng)各使用點(diǎn)的純化水，在回到純化水貯罐，如此反復(fù)循環(huán)，可以滿足GMP對(duì)純化水貯存條件的要求。制純水過程中產(chǎn)生的污染物主要為制水廢水及廢活性炭。制純水工藝流程及產(chǎn)排污節(jié)點(diǎn)見CAD圖紙制純水工藝流程及產(chǎn)排污節(jié)點(diǎn)。2、制注射用水工藝 純化水經(jīng)多效蒸餾水機(jī)制得注射用水，注射用水首先經(jīng)過045微孔過濾器，在經(jīng)過0.22終端過濾器后至實(shí)用點(diǎn)，70攝氏度以上循環(huán)使用，如需要常溫使用，注射用水至使用點(diǎn)后，經(jīng)過雙管板換熱器降至常溫后使用。

47、制注射用水過程中會(huì)產(chǎn)生一定量的制水廢水。第六章 車間設(shè)備與管道設(shè)計(jì)第一節(jié) 車間設(shè)備選擇的原則必須配合生產(chǎn)工藝流程來選擇生產(chǎn)設(shè)備，易于操作，方便維修，各設(shè)備之間能量與能力要相適應(yīng)，動(dòng)力消耗要小，效率要高。要選擇與國(guó)內(nèi)具有較高專業(yè)水準(zhǔn)的制造企業(yè)進(jìn)行合作，確保設(shè)備能高效投入運(yùn)行。根據(jù)的選的主原料，來制定環(huán)保治理設(shè)備的選型。第二節(jié) 注射劑車間設(shè)備的總體要求根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（98年修訂版）和藥品GMP認(rèn)證檢查項(xiàng)目（225條）中，對(duì)設(shè)備的要求，除了設(shè)備的設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)應(yīng)符合生產(chǎn)工藝的要求外，最重要的原則是設(shè)備應(yīng)能防止交叉污染，設(shè)備本身不影響產(chǎn)品質(zhì)量，并便于清潔和維護(hù)，設(shè)備的設(shè)計(jì)和選型，布局能使產(chǎn)生差錯(cuò)

48、的危險(xiǎn)減至最低限度。GMP對(duì)注射劑制藥設(shè)備總體要求如下： 1、設(shè)備的設(shè)計(jì)選型和安裝應(yīng)符合藥品生產(chǎn)及工藝要求。結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、表面 光潔，便于生產(chǎn)操作和維護(hù)保養(yǎng)，并能防止差錯(cuò)和交叉污染。 2、與藥品直接接觸的設(shè)備內(nèi)表面應(yīng)采用不與其反應(yīng)、不釋出微粒及不吸 收附物的材質(zhì),內(nèi)表面應(yīng)光滑平整、避免死角、易于清洗、消毒和滅菌。生產(chǎn)無菌藥品的設(shè)備、容器具等采用優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼，材質(zhì)選擇應(yīng)嚴(yán)格控制。 3、設(shè)備的傳動(dòng)部件要密封良好盡可能與工作室隔離，防止?jié)櫥?、冷卻 卻劑等泄漏對(duì)原料、半制成品、成品、包裝容器和材料的污染。 4、優(yōu)先選擇配備就地清洗（

49、CIP）、就地滅菌（SIP）的潔凈滅菌系統(tǒng)設(shè)備。一般清洗滅菌的設(shè)備應(yīng)易于拆裝。 5、注射劑的灌裝設(shè)備除應(yīng)處于相應(yīng)的潔凈室內(nèi)，應(yīng)按GMP要求局部采用100級(jí)層流潔凈空氣保護(hù)裝置。無菌潔凈室內(nèi)的設(shè)備應(yīng)滿足消毒或滅菌要求。 6、應(yīng)能滿足驗(yàn)證的要求，合理設(shè)置有關(guān)參數(shù)測(cè)試點(diǎn)。 7、設(shè)備上的儀表、計(jì)量裝置應(yīng)計(jì)數(shù)準(zhǔn)確，調(diào)節(jié)控制穩(wěn)定可靠。需要重點(diǎn) 控制計(jì)數(shù)部位出現(xiàn)不合格或性能故障時(shí)，應(yīng)有調(diào)整或顯示功能。 8、設(shè)備上的藥液、注射用水及凈化壓縮空氣管道應(yīng)避免死角、盲管，內(nèi)表面應(yīng)經(jīng)電化拋光、易清洗和滅菌，管道應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料的流向。其制備、儲(chǔ)存和分配設(shè)備結(jié)構(gòu)上以防止微

50、生物的滋生和污染。管路的連接采用快卸式連接，終端設(shè)過濾器。 9、設(shè)備應(yīng)不對(duì)裝置以外環(huán)境構(gòu)成污染，鑒于每類設(shè)備所產(chǎn)生污染的情況 況不同，應(yīng)采取防塵、防漏、隔熱、防噪音等措施。 10、涉及壓力容器的設(shè)備如多效蒸溜水機(jī)除要符合GMP要求外，還應(yīng)符合GB150-1998“鋼制壓力容器”的有關(guān)規(guī)定。第三節(jié) 胰島素車間設(shè)備及要求6.3.1 藥液配制設(shè)備1、設(shè)備需密閉2、計(jì)量裝置準(zhǔn)確,不對(duì)系統(tǒng)造成污染3、材質(zhì)穩(wěn)定4、系統(tǒng)清洗、消毒功能完善5、攪拌密封嚴(yán)密,攪拌均勻6、閥門、管道連接嚴(yán)密,無死角且裝卸方便6.3.2 洗瓶設(shè)備  1、輸送、運(yùn)行應(yīng)平穩(wěn)2、過濾系統(tǒng)應(yīng)可靠、易處理3、各洗瓶用水噴嘴應(yīng)一致,并應(yīng)對(duì)準(zhǔn)瓶口中心,且瓶?jī)?nèi)殘留水少4、有防止洗好瓶再次污染的措施5、具有不同規(guī)格瓶的調(diào)節(jié)功能6、具有與循環(huán)水泵的連鎖功能7、具直儀表顯示功能和聯(lián)動(dòng)匹配功能 6.3.3 干熱滅菌箱 (隧道烘箱)1、均勻性好