胃腸道腫瘤與細(xì)胞凋亡間的關(guān)系

1、胃腸道腫瘤與細(xì)胞凋亡間的關(guān)系    細(xì)胞凋亡與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及臨床治療有密切的關(guān)系,而胃腸道腫瘤是我國最常見的腫瘤之一，腫瘤細(xì)胞的某些基因表達(dá)與細(xì)胞凋亡狀況有密切相關(guān)，如bcl2家族蛋白、p抑癌因子及cmyc基因fas抗原等.研究還發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡與組織分裂、細(xì)胞分化及腫瘤臨床分期有密切相關(guān)，故細(xì)胞凋亡狀況可為胃腸道腫瘤的臨床研究和預(yù)后判斷提供參考依據(jù).【關(guān)鍵詞】 細(xì)胞凋亡 胃腸腫瘤 基因 4 小結(jié)細(xì)胞凋亡是通過特殊細(xì)胞表面受體與細(xì)胞內(nèi)bcl2，p53，cmyc等基因相互協(xié)調(diào)產(chǎn)生的結(jié)果13，胃癌與結(jié)腸癌的作用受體亦不相同，但凋亡發(fā)生的調(diào)控機(jī)制及與腫瘤的關(guān)系

2、尚未完全闡明.隨著細(xì)胞凋亡研究的深入，新的思路不斷被提出1417，將有利于細(xì)胞凋亡與腫瘤發(fā)生之間的關(guān)系研究的進(jìn)展.1 細(xì)胞凋亡與胃腸道良性疾病的關(guān)系動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，正常的胃黏膜上皮更新速度較快，鼠胃黏膜上皮可在35d內(nèi)完全更新，而壁細(xì)胞、主細(xì)胞及內(nèi)分泌細(xì)胞的更新速度則較慢1，2.正常的胃腸道黏膜存在細(xì)胞凋亡，從腺體的低部直到表面都可見到少量的凋亡小體，術(shù)后人胃黏膜病理檢查結(jié)果表明，正常胃黏膜內(nèi)凋亡細(xì)胞較少，而在胃炎和腸上皮化生的胃黏膜中凋亡細(xì)胞較多見.許岸高等3觀察正常胃黏膜、慢性胃炎和胃潰瘍的細(xì)胞凋亡狀態(tài)發(fā)現(xiàn)，在正常胃黏膜和幽門螺旋桿菌陰性的慢性胃炎的胃黏膜內(nèi)僅可見少量的凋亡細(xì)胞分散于淺表

3、胃黏膜，在黏膜底部罕見，兩種狀態(tài)下胃黏膜的凋亡指數(shù)相比較無顯著性差異.在幽門螺旋桿菌陽性的慢性胃炎和胃潰瘍的胃黏膜中則可見到較多的凋亡細(xì)胞，且胃潰瘍的凋亡指數(shù)顯著高于慢性胃炎.幽門螺旋桿菌菌陽性胃病的凋亡指數(shù)又明顯高于幽門螺旋桿菌陰性者，而幽門螺旋桿菌根除后凋亡指數(shù)則明顯下降，提示幽門螺旋桿菌感染可能對胃黏膜細(xì)胞凋亡的數(shù)量和部位產(chǎn)生影響，并通過增強(qiáng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而引起胃部炎癥或潰瘍.研究結(jié)果表明鼠胃黏膜下注射內(nèi)皮素誘導(dǎo)胃潰瘍，注射1h后胃黏膜內(nèi)即開始出現(xiàn)大量的表皮細(xì)胞凋亡，隨著這些凋亡細(xì)胞的脫落，48h后則可產(chǎn)生貫穿黏膜肌層的深潰瘍，提示內(nèi)皮素是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用而引發(fā)胃潰瘍的.細(xì)胞凋亡的增強(qiáng)

4、可能是萎縮性胃炎及消化性潰瘍形成的重要發(fā)病機(jī)制之一，但當(dāng)病理變化發(fā)展成為癌前病變及癌變時(shí)，細(xì)胞凋亡則明顯下降，其機(jī)制有待于進(jìn)一步研究.2 胃腸腫瘤與細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡狀況與胃腸腫瘤密切相關(guān).ishida等4采用tdt介導(dǎo)的末端平移標(biāo)記法(tunel)檢測到胃腸腫瘤存在細(xì)胞凋亡異?，F(xiàn)象，并認(rèn)為細(xì)胞凋亡異常在胃黏膜發(fā)生腸上皮化生等病理變化中起決定性作用，從而參與腫瘤形成.許岸高5的研究結(jié)果證實(shí)，在胃黏膜不典型增生、早期及進(jìn)展期胃癌的發(fā)展過程中細(xì)胞凋亡逐漸受到抑制.kasagi等6觀察不同分化程度的胃癌的細(xì)胞凋亡指數(shù)發(fā)現(xiàn)，高分化與低分化者細(xì)胞凋亡指數(shù)分別為10.9%(7.7%14.5%)，4.0%(2

5、.7%7.5%)，兩者間比較有顯著性差異(p<0.01)，提示分化差的胃癌細(xì)胞對細(xì)胞凋亡存在逃避機(jī)制，國內(nèi)亦有不少類似的報(bào)道7,8.胃腸癌細(xì)胞凋亡與它的生物學(xué)行為密切相關(guān)，例如在胃癌的lauren分型中，腸型胃癌與彌漫型胃癌相比較，前者的分化程度較高，與胃腸上皮化生關(guān)系密切，多見于男性和老年人，預(yù)后較好.國內(nèi)外的研究結(jié)果表明，腸型胃癌的細(xì)胞凋亡指數(shù)顯著高于彌漫型胃癌，兩者間存在不同的凋亡調(diào)控基因表達(dá)，有著不同的凋亡機(jī)制5.3 胃腸腫瘤細(xì)胞的凋亡與基因調(diào)控細(xì)胞凋亡的實(shí)質(zhì)是程序化的基因dna片段性斷裂，從而引起細(xì)胞死亡.大量的研究結(jié)果表明，許多癌基因、原癌基因和抑癌基因參與細(xì)胞凋亡過程的調(diào)控

6、9,10.胃腸癌的細(xì)胞凋亡主要受原癌基因bcl2、抑癌基因p53和癌基因cmyc的調(diào)控.目前認(rèn)為，細(xì)胞凋亡至少需要2個(gè)外來信號，第1個(gè)信號啟動凋亡的代謝事件，稱為能力信號，cmyc基因作為生長促進(jìn)基因在接受第1個(gè)信號后表達(dá)增高;第2個(gè)信號決定細(xì)胞是進(jìn)入復(fù)制還是凋亡，稱為進(jìn)展信號，bcl2和p53基因參與細(xì)胞第2個(gè)信號過程，以上3個(gè)基因的出現(xiàn)時(shí)間及精確表達(dá)量決定著細(xì)胞的命運(yùn)11.胃癌細(xì)胞中bcl2基因表達(dá)增強(qiáng)，且表達(dá)量與凋亡指數(shù)成反比，胃癌的形成與bcl2基因的高表達(dá)相關(guān)，且主要的作用階段可能在癌變的早期5.低分化型結(jié)腸癌細(xì)胞內(nèi)bcl2的表達(dá)較高，而在中分化型中表達(dá)減弱，提示低分化型結(jié)腸癌癌細(xì)胞

7、凋亡更活躍.bcl2不但可抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞存活，而且可拮抗p53和cmyc等抑癌基因所介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡.當(dāng)腫瘤細(xì)胞bc12基因表達(dá)增加時(shí)，癌細(xì)胞可對各種化學(xué)治療藥物及射線等所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抵抗作用.bcl2可加快dna修補(bǔ)速率，且可改變細(xì)胞周期動力學(xué)，故bcl2失調(diào)可阻止細(xì)胞凋亡，引起腫瘤出現(xiàn)耐藥性.p53基因是抗癌基因，屬于dna結(jié)合蛋白家族，對細(xì)胞生長主要起抑制作用，它的抗腫瘤作用機(jī)制主要是誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡.細(xì)胞凋亡依賴于功能正常的p53基因，而其缺乏的細(xì)胞不能被誘導(dǎo)凋亡.p53基因參與dna已破壞的細(xì)胞反應(yīng)，可使被破壞的細(xì)胞停頓于g1期，以修復(fù)dna，如不能修復(fù)，則激發(fā)細(xì)胞凋亡.

8、研究結(jié)果表明，p53基因的異常表達(dá)與胃癌細(xì)胞凋亡間存在著負(fù)相關(guān)，進(jìn)展期胃癌中的表達(dá)明顯高于早期胃癌，腸型胃癌明顯高于彌漫型胃癌7,8.cmyc基因在胃癌細(xì)胞中陽性表達(dá)率為62%.產(chǎn)物中具有促進(jìn)增殖及凋亡作用的部分在同一個(gè)cmyc蛋白功能區(qū)內(nèi)，cmyc基因表達(dá)只提供啟動細(xì)胞增殖和凋亡的信號，若缺乏生長因子則細(xì)胞進(jìn)入凋亡狀態(tài).研究結(jié)果表明，cmyc基因陽性表達(dá)細(xì)胞的凋亡指數(shù)(0.7)明顯高于陰性組(0.3)，可見cmyc基因的異常表達(dá)對胃癌細(xì)胞增生及凋亡起重要作用.bcl2，p53，cmyc基因三者間的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，且這3種基因的蛋白產(chǎn)物有可能分別與其他的基因和蛋白相互作用，形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，決定著細(xì)胞的生存或凋亡12.參考文獻(xiàn)：邵吉民，彭慧琴.胃癌細(xì)胞凋亡與p53蛋