清洗方法驗(yàn)證方案

1、配制灌裝系統(tǒng)清洗消毒方法驗(yàn)證方案江蘇漢晨藥業(yè)有限公司年月日技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)題目:配制灌裝系統(tǒng)清洗消毒方法驗(yàn)證制訂部門：制造部參與部門：制造部、質(zhì)量部、液體制劑車間、化驗(yàn)室驗(yàn)證方案制訂部門姓名日期制造部驗(yàn)證方案審核部門姓名日期質(zhì)量部驗(yàn)證方案批準(zhǔn)部門姓名日期質(zhì)量部概述1 .驗(yàn)證目的2 .驗(yàn)證范圍3 .驗(yàn)證小組成員4 .清洗消毒方法5 .參照物的選擇和限度6 .關(guān)于取樣及取樣方法驗(yàn)證7 .合格標(biāo)準(zhǔn)8 、驗(yàn)證結(jié)論驗(yàn)證結(jié)論及討論概述滴眼液配制灌裝系統(tǒng)，主要生產(chǎn)品種有硫酸鋅尿囊素滴眼液，妥布霉素滴眼液，鹽酸洛美沙星滴眼液，氧氟沙星滴眼液，左氧氟沙星滴眼液，為了避免和杜絕污染及交叉污染，切實(shí)可行的清洗消毒方法是必不

2、可少的，因此應(yīng)對(duì)該系統(tǒng)的清洗消毒方法進(jìn)行驗(yàn)證及確認(rèn)，確實(shí)證明清洗消毒方法可行，可以避免污染及交叉污染。1 .驗(yàn)證目的目的確保清洗消毒方法安全、有效，能生產(chǎn)出符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。2 .驗(yàn)證范圍本文件適用于配制灌裝系統(tǒng)的清洗驗(yàn)證3 .人員和職責(zé)驗(yàn)證小組人員:成員分工姓名所在部門職務(wù)、職稱責(zé)任驗(yàn)證小組責(zé)任3.1、 驗(yàn)證小組組長(zhǎng)：負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案起草，組織實(shí)施驗(yàn)證的全過程，驗(yàn)證結(jié)束寫出驗(yàn)證報(bào)告。3.2、 驗(yàn)證小組組員：分別負(fù)責(zé)本方案中具體工作。3.3、 實(shí)驗(yàn)室、實(shí)驗(yàn)員：QC!化室及必須的檢測(cè)儀器為本項(xiàng)目驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室4、清洗消毒方法1.1 配料罐及輸藥管路的清洗消毒方法1.1.1 車間配料工段在每天配料之前

3、，應(yīng)打開高壓清洗球閥用注射用水沖洗配料罐與管道系統(tǒng)10min。1.1.2 同品種生產(chǎn)清場(chǎng)時(shí)，應(yīng)打開高壓清洗球閥用注射用水沖洗配料罐與管道系統(tǒng)15min。1.1.3 換品種生產(chǎn)或三天以上休假時(shí)：先打開注射用水閥，開循環(huán)和高壓清洗球閥，用注射用水沖洗配料罐與管道系統(tǒng)10min,放空配料罐。在配料罐中配制0.1%鹽酸溶液（單劑量配料罐100L,多劑量配料罐300L）,開循環(huán)和高壓清洗球閥，用0.1%鹽酸溶液沖洗配料罐與管道系統(tǒng)10min,放少量酸液沖洗灌裝桶，然后放空配料罐，用注射用水沖洗配料罐與管道系統(tǒng)15min,放空配料罐。1.1.4 消毒1.1.4.1 灌裝管道：向配料罐中加入500L注射用水

4、，煮沸，由管道末端放出。每班生產(chǎn)后消毒一次。1.1.4.2 配料罐及配料灌裝管道：打開純蒸汽閥，按滅菌管道分別打開出水閥和回流閥向管道送純蒸汽滅菌。各使用點(diǎn)不斷循環(huán)沖汽，使儲(chǔ)罐溫度達(dá)到100c保溫60min即可。每月消毒一次。5 .參照產(chǎn)品與限度5.1 參照物的選擇5.1.1 選取參照物從兩方面出發(fā)：品種活性成分的物理性質(zhì)及日治療最低劑量（MTDD）,5.1.2滴眼液配制灌裝系統(tǒng)生產(chǎn)品種相關(guān)信息如下品名主要活性成分溶解性最低日治療量（mg）最高日使用量（ml）硫酸鋅尿囊素滴眼液硫酸鋅尿襄系極易溶溶于熱水0.50.9安布毒素滴安布毒素易溶0.60.6眼液鹽酸洛美沙星滴眼液鹽酸洛美沙星微溶0.99

5、0.4氧氟沙星滴眼液氧氟沙星微溶0.90.5左氧氟沙星滴眼液左氧氟沙星微溶1.46455.1.3 參照物的確定：根據(jù)上圖所示對(duì)參照物進(jìn)行選擇：鹽酸洛美沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星均為溶解物質(zhì)，且都有一定過敏性，同時(shí)氧氟沙星的日治療量最小，生物活性最強(qiáng)，所以選擇氧氟沙星為清洗參照物A。5.2 殘留物限度的標(biāo)準(zhǔn)5.2.1 按化學(xué)殘留計(jì)算：最終沖淋水殘留物濃度限度低于10Xl0-6g/ml5.2.2 表面擦拭取樣，表面殘留物限度5.2.2.1 計(jì)算公式：L=10B/SA(B為最小批量，SA為系統(tǒng)總表面積)B為650L;SA為192890cm2L=10X650/192890X10(安全因子)(mg/cm

6、2)=3.4叱g/cm25.2.3 按生物活性計(jì)算：左氧氟沙星的日最高使用量最大，所以選擇左氧氟沙星滴眼液作為B產(chǎn)品允許殘留物總量=103MTDD/U*Dd/F(mg)其中Dd為日最大使用數(shù)，U為最小批量，安全系數(shù)F取100L=10-3MTDD/U*Dd/S/F(mg/cm2)=10-3*0.9/5*v/sf兩相比較，最終確定以為標(biāo)準(zhǔn)5.2.4 目檢法目檢最終沖淋水應(yīng)無污物，符合純化水標(biāo)準(zhǔn)。6 .取樣方法及驗(yàn)證6.2 最終沖淋水的取樣方法及取樣部位6.2.1 取樣部位編號(hào)位置1配料罐過濾出口2配料罐回流口3取樣口6.1.2取樣方法:在清洗進(jìn)行到最終淋洗將結(jié)束時(shí)按取樣部位進(jìn)行取樣，用普通取樣瓶去

7、兩瓶各500ml淋洗水，用無菌取樣瓶取兩瓶各500ml淋洗水。取微生物樣品時(shí)注意避免取樣造成污染。樣品應(yīng)及時(shí)貼上標(biāo)簽、標(biāo)明取樣日期、取樣位置、產(chǎn)品名稱、批號(hào)。6.2.2 取樣工具：普通取樣瓶、無菌取樣瓶。6.2.3 取樣次數(shù)：每個(gè)取樣部位：各取兩瓶進(jìn)行化學(xué)檢驗(yàn)，各取兩瓶進(jìn)行微生物檢驗(yàn)。6.2.4 將驗(yàn)證結(jié)果填入表格中取樣點(diǎn)編號(hào)及位置化學(xué)殘留物檢驗(yàn)低于10X10-6g/ml微生物檢驗(yàn)?zāi)繖z1.配料罐過濾出口2.配料罐回流口3.取樣口檢驗(yàn)人：復(fù)核人:6.3 擦拭取樣的方法：6.3.1 取樣部位編號(hào)位置1配料罐頂部2過濾套筒3儲(chǔ)藥罐4灌裝機(jī)表面6.3.2 取樣方法：6.3.2.1 化學(xué)檢驗(yàn)擦拭取樣方法

8、：將脫脂棉簽、試管放在濕熱滅菌器內(nèi)經(jīng)121C、滅菌40分鐘后備用。將藥簽頭按在取樣表面上，用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一邊。擦拭過程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面25cm2。翻轉(zhuǎn)藥簽，讓藥簽的另一面也進(jìn)行擦拭。但與前次擦拭移動(dòng)方向垂直。擦拭完后，將藥簽放入試管，并密封。精密加入流動(dòng)相（根據(jù)殘留物選擇）10mL,蓋上瓶塞，輕搖，放置10min,作為供視品溶液。6.3.2.1.1 選取3個(gè)不同的取樣面。6.3.2.2 微生物檢驗(yàn)取樣方法：制備培養(yǎng)基備用。將取樣瓶經(jīng)250c2小時(shí)烘干滅菌，放涼備用。將脫脂棉簽、試管、生理鹽水放在濕熱滅菌器內(nèi)經(jīng)121C、滅菌40分鐘后備用

9、。用棉簽蘸取生理鹽水，將棉簽頭在裝有生理鹽水的瓶壁上擠壓，擠去多余的生理鹽水，將棉簽頭稍用力壓在取樣點(diǎn)上，以蛇形方式擦拭取樣點(diǎn)約25cm2處，然后再用棉簽另一側(cè)以與上次垂直的方向再進(jìn)行擦拭，將擦拭后的棉簽剪入試管內(nèi)，加入10ml生理鹽水，輕搖試管，放置10min后將生理鹽水倒入事先準(zhǔn)備好的培養(yǎng)皿內(nèi)，進(jìn)行微生物檢驗(yàn)。同時(shí)做生理鹽水、棉簽、剪子、培養(yǎng)基的空白對(duì)照。檢查結(jié)果并記錄。6.3.2.2.1 至少選取3個(gè)不同的取樣面。6.3.3 將驗(yàn)證結(jié)果填入表格中化學(xué)殘留物檢驗(yàn)編號(hào)及取樣部位微生物檢驗(yàn)彳氐于2.8ng/cm21配料罐頂部2.過濾套筒3儲(chǔ)藥罐4.灌裝機(jī)表面6.3. 取樣回收率驗(yàn)證6.3.1

10、回收率驗(yàn)證的取樣人應(yīng)為6.3.2 回收率驗(yàn)證方法及步驟6.3.2.1 準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面材尺、為500mmx500mm,表面清洗驗(yàn)證時(shí)的取樣人質(zhì)相同的板材，即316L不銹鋼,應(yīng)平整光潔。6.3.2.2 在鋼板上劃出400mmx400mm的區(qū)域，每隔100mm劃線，形成16塊100mmX100mm的方塊，如圖所示6.3.2.3 配制含待檢測(cè)物濃度為0.016%的溶液，定量裝入噴霧器。6.3.2.4 將10ml溶液均勻地噴在400mmx400mm的區(qū)域內(nèi)6.3.2.5 計(jì)算單位面積的物質(zhì)量濃度為0.016%即0.00016g/ml,定量噴灑10ml,整個(gè)鋼板區(qū)域內(nèi)共噴灑0.00016g/mlx10

11、ml=0.0016g=1600仙g,該區(qū)域有16塊100mmX100mm的方塊，每平方厘米的物質(zhì)的量應(yīng)為：1600ng/16/10cmX10cm=1pg/cm2。6.3.2.6 用電吹風(fēng)溫和的將不銹鋼板吹干。6.3.2.7 取樣方法：將脫脂棉簽、試管放在濕熱滅菌器內(nèi)經(jīng)121C、滅菌40分鐘后備用。將藥簽頭按在取樣表面上，用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一邊。擦拭過程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面100cm2。翻轉(zhuǎn)藥簽，讓藥簽的另一面也進(jìn)行擦拭。但與前次擦拭移動(dòng)方向垂直。每擦一個(gè)方塊（100cm2）換一根脫脂棉簽，共擦6個(gè)方塊。6.3.2.8 擦拭完后，將藥簽放入試管，

12、并密封。精密加入流動(dòng)相（根據(jù)殘留物選擇）10mL,蓋上瓶塞，車5搖，放置10min,作為供視品溶液。6.3.2.9 送至化驗(yàn)室進(jìn)行檢驗(yàn)并計(jì)算回收率6.3.2.10 驗(yàn)證結(jié)果樣品編號(hào)檢驗(yàn)結(jié)果回收率1234567.合格標(biāo)準(zhǔn)7.1. 化學(xué)取樣合格標(biāo)準(zhǔn)7.1.1 最終淋洗水取樣的化學(xué)檢驗(yàn)：7.1.1.1 目測(cè)應(yīng)為無色無味無可見異物的澄明液體，符合中國(guó)藥典2010年版純化水標(biāo)準(zhǔn)。7.1.1.2 殘留物濃度低于10X10-6g/ml7.1.2 擦拭方法取樣的化學(xué)檢驗(yàn)表面殘留物限度應(yīng)符合規(guī)定。7.2. 微生物取樣合格標(biāo)準(zhǔn)7.2.1 最終淋洗水取樣的微生物檢驗(yàn)：應(yīng)符合中國(guó)藥典2010年版純化水標(biāo)準(zhǔn)并無微生物生長(zhǎng)。7.2.2 擦拭取樣方法的微生物檢驗(yàn)：應(yīng)符合中國(guó)藥典2010年版純化水標(biāo)準(zhǔn)并無微生物生長(zhǎng)。8、驗(yàn)證結(jié)論及討論驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證項(xiàng)目名稱滴眼液配制裝系統(tǒng)清洗消毒方法驗(yàn)證驗(yàn)證起至日期驗(yàn)證工作負(fù)責(zé)驗(yàn)證部門制造部人員參加部