基孔肯雅熱診斷和治療方案

1、基孔肯雅熱診斷和治療方案基孔肯雅熱（chikungunya fever ）是由基孔肯雅病毒 （chikungunya virus, CHIKV）引起，經(jīng)伊蚊傳播，以發(fā)熱、皮疹及關節(jié)疼痛為主要特征的急性傳染病。1952年首次在坦桑尼亞證實了基孔肯雅熱流行，1956年分離到病毒。本病主要流行于非洲和東南亞地區(qū)，近年在印度洋地區(qū)造成了大規(guī) 模流行。一、病原學CHIKV屬于披膜病毒科甲病毒屬的Semliki forest （ SF）抗原復合群。病毒直徑約70nm，有包膜，含有3個結(jié)構蛋白（衣殼蛋白C包膜蛋白E1和E2）和4個非結(jié)構蛋白（nsP1、 nsP2、nsP3和nsP4）。CHIKV的基因組為不

2、分節(jié)段的正鏈 RNA長度約為1112 kb。病毒基因組編碼順序為 5'- NS1 -NS2- NS NS4- C- E3- E2- E1-3'。通過病毒部分 E1 基因的系統(tǒng)發(fā)生分析可將CHIKV分為3個組：第1組包含了全部西非的分離株，第 2組是亞洲分離株，東、中、南部非 洲的分離株構成了第 3組。CHIKV可在 Vero、C6/36、BHK-21 和 HeLa等細胞中繁殖 并產(chǎn)生細胞病變。對血細胞如原代淋巴細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞及單核細胞等不敏感。CHIKV可感染非人靈長類、乳鼠等動物。CHIKV對理化因素的抵抗力較弱，對酸、熱、脂溶劑、 去污劑、漂白粉、酚、70%酒

3、精和甲醛敏感。二、流行病學（一）傳染源。人和非人靈長類動物是 CHIKV的主要宿主。急性期患者、 隱性感染者和感染病毒的非人靈長類動物是本病的主要傳 染源。1. 患者：基孔肯雅熱急性期患者是主要傳染源。人患 該病時，在發(fā)病后 25天可產(chǎn)生高滴度病毒血癥，有較強 的傳染性。2. 隱性感染者：是 CHIKV的重要傳染源。3. 非人靈長類動物：在叢林型疫源地，亦為本病的主 要傳染源。已證實非洲綠猴、狒狒、紅尾猴、黑猩猩、長臂猿、獼猴和蝙蝠可自然或?qū)嶒灨腥綜HIKV并能產(chǎn)生病毒血癥。（二）傳播途徑。埃及伊蚊（Aedes aegypti）和白紋伊蚊（Ae.albopictus ） 是本病的主要傳播媒介。

4、主要通過感染病毒的伊蚊叮咬而傳 播。實驗室可能通過氣溶膠傳播，目前尚無直接人傳人的報 道。（三）人群易感性人對CHIKV普遍易感，感染后可表現(xiàn)為顯性感染或隱性 感染。（四）流行特征。1. 地區(qū)分布：基孔肯雅熱主要分布于非洲、南亞和東 南亞地區(qū)。在非洲主要流行的國家為坦桑尼亞、南非、津巴 布韋、扎伊爾、塞加爾、安哥拉、尼日利亞、烏干達、羅得 西亞、科摩羅、毛里求斯、馬達加斯加、馬約特島、塞舌爾 及法屬留尼旺島等國家和地區(qū)。在亞洲有印度、斯里蘭卡、 緬甸、越南、泰國、老撾、柬埔寨、菲律賓和馬來西亞等。 2005 - 2007年本病在印度洋島嶼、印度和東南亞地區(qū)廣泛流 行，導致數(shù)百萬人患病。2. 人

5、群分布：任何年齡均可感染發(fā)病，但新老疫區(qū)有 差異。在新疫區(qū)或輸入性流行區(qū)，所有年齡組均可發(fā)?。辉?非洲和東南亞等長期流行地區(qū)，兒童發(fā)病較多。無性別、職 業(yè)和種族差異。3. 季節(jié)分布：本病主要流行季節(jié)為夏、秋季，熱帶地 區(qū)一年四季均可流行。季節(jié)分布主要與媒介的活動有關。4. 輸入性：凡有伊蚊存在地區(qū)，當伊蚊達到一定密度 且自然條件適合時，如有 CHIKV傳入，就可能引起流行或暴 發(fā)。三、發(fā)病機制與病理改變（一）發(fā)病機制?；卓涎艧岬陌l(fā)病機制目前尚不清楚，近年來的研究有如下看法。1. 病毒直接侵犯：人被感染CHIKV的蚊子叮咬，約2天后即可發(fā)病。發(fā)病后第12天是高病毒血癥期，第34天病毒載量下降，

6、通常第5天消失。病毒通過其包膜上的 E1、 E2蛋白與巨噬細胞、上皮細胞、皮細胞、成纖維細胞、室管壁膜細胞、小腦膜細胞等細胞上的受體結(jié)合，然后通過網(wǎng)格 蛋白(calthrin) 介導的細胞吞作用進入細胞，并在細胞復 制，導致細胞壞死和凋亡。病毒還可通過胎盤感染胎兒，導致流產(chǎn)或胎兒死亡。動物實驗證明病毒易侵犯新生小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝、脾及結(jié)締組織。2. 免疫機制：有研究發(fā)現(xiàn)，患者病后26天血清中一些細胞因子濃度增高，如干擾素誘導蛋白-10(CXCL-10)、白細胞介素-8(IL-8)、單核細胞化學趨化蛋白-1 ( MCP-1)和 干擾素 誘導的單核因子(MIG/CXCL9)等，而且以 CXCL

7、-10 增高為主?；颊哐逯懈蓴_素、腫瘤壞死因子及Th2細胞因子，如IL-1 、IL-6、IL-10和IL-12的濃度保持在正 常圍。在恢復期，CXCL-10和MCP-1的濃度下降，由于CXCL-10 的功能是在細胞免疫反應中對Th1細胞起化學趨化作用，因此病情嚴重程度及進展可能與其濃度持續(xù)在高水平相關。另外，動物實驗證明，干擾素起著主要的抗病毒作用。（二）病理改變。1. 骨骼?。褐饕腥境衫w維細胞，在肌外膜檢測到大量的病毒，肌束膜和肌膜有少量的病毒，而且肌外膜可見巨 噬細胞浸潤；在肌纖維基底層可見小單核細胞。在感染CHIKV的新生小鼠中可見嚴重的壞死性肌炎，表現(xiàn)為嚴重的肌纖維 壞死、淋巴細胞

8、和單核巨噬細胞浸潤。2 .關節(jié)：關節(jié)囊成纖維細胞可見病毒抗原。3 .皮膚：深真皮層的成纖維細胞可見病毒抗原。4 .中樞神經(jīng)系統(tǒng)：小鼠實驗顯示，脈絡叢上皮細胞嚴 重的空泡變性，脈絡叢上皮細胞、室管壁膜細胞和小腦膜細 胞有大量的病毒，但腦實質(zhì)及構成血腦屏障的微血管上皮細 胞未見明顯改變。5 .肝臟：免疫標記及透射電鏡顯示，在病毒感染小鼠的肝竇毛細血管上皮細胞、巨噬細胞和Kupffer細胞可見病毒抗原及出芽。6.脾臟：在紅髓中觀察到病毒抗原。四、臨床表現(xiàn)本病的潛伏期為212天，通常為37天。（一）急性期。1. 發(fā)熱：病人常突然起病，寒戰(zhàn)、發(fā)熱，體溫可達39C, 伴有頭痛、惡心、嘔吐、食欲減退，淋巴結(jié)

9、腫大。一般發(fā)熱 17天即可退熱，有的病人約3天后再次出現(xiàn)較輕微發(fā)熱（雙 峰熱），持續(xù)35天恢復正常。有些患者可有結(jié)膜充血和 輕度畏光的結(jié)膜炎表現(xiàn)。2. 皮疹：80 %的患者在發(fā)病后 25天，軀干、四肢的伸展側(cè)、手掌和足底出現(xiàn)皮疹，為斑疹、丘疹或紫癜，疹間皮膚多為正常，部分患者伴有瘙癢感。數(shù)天后消退，可伴 有輕微脫屑。3. 關節(jié)疼痛： 發(fā)熱同時，多個關節(jié)和脊椎出現(xiàn)疼痛、關節(jié)腫脹，可伴有全身性肌痛。關節(jié)痛多為游走性，隨運動 加劇，晨間較重。病情發(fā)展迅速，往往在數(shù)分鐘或數(shù)小時關 節(jié)功能喪失，不能活動。主要累及小關節(jié)，如手、腕、踝和 趾關節(jié)等，也可能涉及膝和肩等大關節(jié)，腕關節(jié)受壓引起的劇烈疼痛是本病的

10、特點。關節(jié)積液少見。X線檢查正常。4 .其他： 極少數(shù)患者可出現(xiàn)腦膜腦炎、肝功能損傷、 心肌炎及皮膚黏膜出血。（二）恢復期。急性期后，絕大多數(shù)患者的關節(jié)疼痛及僵硬狀態(tài)可完全 恢復。部分患者持續(xù)性關節(jié)疼痛和僵硬可達數(shù)周至數(shù)月，甚 至3年以上。個別患者留有關節(jié)功能受損等后遺癥。五、實驗室檢查（一）一般檢查。1. 血常規(guī)檢查：白細胞計數(shù)多為正常，少數(shù)患者白細胞總數(shù)及淋巴細胞減少、血小板輕度降低。2. 生化檢查：部分患者血清 ALT、AST肌酸激酶（CK） 升高。3. 腦脊液檢查：腦膜腦炎患者腦脊液檢查符合病毒性損傷的改變。（二）血清學檢查。1. 血清特異性IgM抗體：采用ELISA、免疫層析等方法

11、檢測，捕獲法檢測IgM抗體的結(jié)果較為可靠。一般情況下，發(fā)病后第1天出現(xiàn)IgM抗體，第5天多數(shù)患者呈陽性。2. 血清特異性IgG抗體：采用ELISA、免疫熒光抗體測定（IFA）、免疫層析等方法檢測。一般情況下，發(fā)病后第2天出現(xiàn)IgG抗體，第5天多數(shù)患者呈陽性。（三）病原學檢查。1. 核酸檢測：采用 RT-PCR和Real-time PCR等核酸擴 增方法檢測。一般發(fā)病后 4天在多數(shù)患者的血清中可檢測到 病毒核酸。2. 病毒分離：采集發(fā)病 2天患者血清標本，用 Vero、C6/36、BHK-21和HeLa等敏感細胞進行病毒分離。六、診斷及鑒別診斷（一）診斷依據(jù)。1. 流行病學資料：生活在基孔肯雅熱

12、流行地區(qū)或12天有疫區(qū)旅行史，發(fā)病前 12天有蚊蟲叮咬史。2. 臨床表現(xiàn)：急性起病，以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，病程2 5天出現(xiàn)皮疹，多個關節(jié)劇烈疼痛。3. 實驗室檢查：（1）血清特異性IgM抗體陽性；（2） 恢復期血清特異性IgG抗體滴度比急性期有 4倍以上增高；（3）從患者標本中檢出基孔肯雅病毒RNA （ 4）從患者標本中分離到基孔肯雅病毒。（二）診斷標準。1. 疑似診斷：具有上述流行病學史和臨床表現(xiàn)；無流 行病學史者，但具有上述典型的臨床表現(xiàn)。2. 確定診斷：疑似診斷基礎上具備診斷依據(jù)中實驗室檢查任一項者。（三）鑒別診斷。1. 登革熱：基孔肯雅熱與登革熱的傳播媒介相同，流行區(qū)域基本相同，臨床表現(xiàn)亦

13、類似，與登革熱較難鑒別?；?肯雅熱發(fā)熱期較短，關節(jié)痛更為明顯且持續(xù)時間較長，出血傾向較輕。鑒別有賴于實驗室特異性檢測。2. O ' nyong-nyong 等甲病毒感染： O' nyong-nyong 病毒、Mayaro病毒等甲病毒感染引起的臨床表現(xiàn)和基孔肯雅 熱相似，不易根據(jù)臨床表現(xiàn)和一般實驗室檢查進行鑒別，需 要通過特異性檢測進行鑒別診斷。由于這些病毒之間存在抗原性交叉，對血清學檢測結(jié)果需要仔細分析。核酸檢測和病 毒分離是鑒別這些病毒感染的主要方法。3. 傳染性紅斑：由細小病毒 B19引起，首先出現(xiàn)顴部紅斑，伴口周蒼白，25天后出現(xiàn)軀干和四肢的斑丘疹。關 節(jié)受損表現(xiàn)為多關

14、節(jié)周圍炎，較多發(fā)生在近端指趾關節(jié)、掌 關節(jié)，可侵犯腕、膝和踝關節(jié)。細小病毒B19特異性抗體和核酸檢測陽性。4. 其他：本病還需與流感、麻疹、風疹、傳染性單核 細胞增多癥、風濕熱、細菌性關節(jié)炎等疾病相鑒別。七、治療本病無特效藥物治療，主要為對癥處理。（一）一般治療。發(fā)熱期應臥床休息， 不宜過早下地活動， 防止病情加重。 采取防蚊隔離措施。（二）對癥治療。1. 降溫：對于高熱病人應先采用物理降溫。有明顯出 血癥狀的患者，要避免酒精擦浴。可使用非甾體消炎藥 （NSAIDs），避免使用阿司匹林類藥物。2. 止痛：關節(jié)疼痛較為嚴重者，可使用鎮(zhèn)痛藥物。3. 腦膜腦炎的治療：治療要點主要為防治腦水腫?？?使

15、用甘露醇、速尿等藥物降低顱壓。4 .關節(jié)疼痛或活動障礙者可進行康復治療八、出院標準體溫恢復正常，隔離期已滿（病程大于5天）。九、預后本病為自限性疾病，一般預后良好。十、預防基孔肯雅熱的預防主要采取以下措施。（一）控制傳染源。盡量就地治療，以減少傳播機會。患者在病毒血癥期間， 應予以防蚊隔離。隔離期為發(fā)病后5天。 發(fā)現(xiàn)疑似和確診病例 應及時上報。（二）切斷傳播途徑。病室中應有蚊帳、紗窗、紗門等防蚊設備。消滅蚊蟲和 清除蚊蟲孳生地。（三）保護易感人群。目前尚無可供使用的疫苗。主要采取個人防蚊措施。附件2參考文獻1. Ross RW. The Newala epidemic. III. The vi

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