帕博利珠單抗注射液說明書

1、帕博利珠單抗注射液通用名稱：帕博利珠單抗注射液 商品名稱：可瑞達Keytruda 英文名稱：PembrolizumabInjection 漢語拼音：PabolizhuAnkangZhusheye成份活性成份：帕博利珠單抗 輔料：L組氨酸，蔗糖，聚山梨酯80，注射用水性狀應為液體，基本不含可見顆粒。適應癥博利珠單抗適用于經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。 該適應癥在中國是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率結果給予的有條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性臨床試驗能否證實中國患者的長期臨床獲益。規(guī)格100mg/4ml用法用量本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗醫(yī)生的指導下用藥。

2、推薦劑量：帕博利珠單抗的推薦給藥方案為2mg/kg劑量靜脈輸注30分鐘以上，每3周給藥一次，直至出現(xiàn)疾病進展或不可接受的毒性。已觀察到接受帕博利珠單抗治療腫瘤的非典型反應（例如，治療最初幾個月內(nèi)腫瘤出現(xiàn)暫時增大或出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮?。?。 如果患者臨床癥狀穩(wěn)定，即使有疾病進展的初步證據(jù)，但基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應用本品治療，直至證實疾病進展。 根據(jù)個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或停藥。不建議増加或減少劑量。有關永久停藥或暫停給藥的指南，請見表1所述。有關免疫相關性不良反應管理的詳細指南，請參見注意事項。 既往出現(xiàn)過免相關性心肌炎的患者重新開始帕博利珠單抗的安全性尚

3、不明確。 除非表1中另有規(guī)定，否則對于4級或3級復發(fā)性不良反應，帕博利珠單抗應永久停藥。 特殊人群 帕博利珠單抗在兒童人群（18歲）中的安全性和有效性尚不明確。無相關數(shù)據(jù)。 老年人群 老年（65歲）與年輕患者（65歲）在安全性或有效性上未出現(xiàn)總體的差異。無需在這一人群中進行劑量調(diào)整。 腎功能不全 輕度或中度督功能不全患者無需判量調(diào)整。帕博利珠單抗尚未在重度腎功能不全患者中進行研究（參見注意事項和藥代動力學）。 肝功能不全 輕度肝功能受損患者無需劑量調(diào)整。帕博利珠單抗尚未在中度或重度肝功能不全患者中進行研究（參見注意事項和藥代動力學）。 眼黑色素瘤 帕博利珠單抗在眼黑色素瘤患者上的安全性和有效性

4、數(shù)據(jù)有限（參見臨床試驗）。 給藥方法 帕博利珠單抗必須通過靜脈輸注30分鐘以上。帕博利珠單抗不得通過靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。 給藥前藥品的稀釋指導如下 溶液制備和輸液 請勿搖晃藥瓶。 使用前將藥瓶恢復至室溫（25或以下）。 令稀釋前，藥瓶可從冰箱取出（溫度在25或以下）最長放置24小時。 給藥前應目測注射用藥是否存在懸浮顆粒和變色的情況。濃縮液是一種無色至輕微乳白色、無色至微黃色溶液。如果觀察到可見顆粒，應丟棄藥瓶。 令抽取所需體積最多4mL（100mg）濃縮液，轉(zhuǎn)移到含有9mg/mL（09）気化鈉或50mgmL（5）葡萄糖的靜脈輸液袋中，制備最終濃度范圍為1至10mg/mL的稀釋液。

5、每個小瓶過量灌裝0.25ml（每個小瓶的總內(nèi)容物為4.25ml），以確保能回收4m濃縮液。將稀釋液輕輕翻轉(zhuǎn)混勻。 從微生物學的角度，本品一經(jīng)稀釋必須立即使用。不得冷凍。稀釋溶液如不能立即使用，在28條件下，理化穩(wěn)定性為24小時。該24小時包括室溫下（25或以下）最長保存6小時。冷藏后，藥瓶和/或靜脈輸液裝必須在使用前恢復至室溫。使用內(nèi)置或外加一個無菌、無熱原、低蛋白結合的0.25um過濾器的輸液管線進行靜脈輸注，輸液時間應大于30分鐘。 請勿使用同一輸液管與其他藥物同時給藥。 令帕博利珠單抗僅供一次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用藥物。 應根據(jù)當?shù)匾髮θ魏挝词褂玫尼t(yī)藥產(chǎn)品或廢物進行處置

6、。不良反應國外臨床試驗 安全性特征總結 帕博利珠單抗最常發(fā)生免疫相關不良反應。其中大部分（包括重度反應）會在給予適當?shù)乃幬镏委熁蛲Ｓ门敛├閱慰购?緩解（見下文“選定不良反應描述”）。 臨床研究中，已在3，830例晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌、經(jīng)典猴奇金淋巴痛及尿路上皮癌患者中評價了帕博利珠單抗4 個劑量（2mg/kg每3周1次，200mg每3周1次，或10mg/kg每2周1次或每3周1次）單藥治療的安全性。最常見（10）的 不良反應是：疲勞（21），瘙癢（16），皮疹（13），腹瀉（12）和惡心（10）。所報告的大多數(shù)不良反應的嚴重程度為1級或2級。最嚴重的不良反應為免疫相關不良反應和重度輸液

7、相關反應（參見注意事項）。 不良反應匯總 表2列出了帕博利珠單抗臨床研究中（3，830例受試者）觀察到的以及上市后使用報告的不良反應。按照系統(tǒng)器官分類和 發(fā)生頻奉列出這些反應。發(fā)生頻率定義如下：十分常見（10），常見（110，含1），偶見（011，含01），罕見（00101，含001），十分軍見（001），未知（無法從已獲得的數(shù)據(jù)估算發(fā)生頻率）。在每個發(fā)生頻率分組內(nèi)，按嚴重程度從高到低依次列出這些不良反應。 特定不良反應描述 以下免疫相關不良反應的數(shù)據(jù)基于在臨床研究中接受過3種劑量(2mg/kg每3周1次，或10mg/kg每2周1次或每3周1次)帕博利珠單抗治療的患者。針對這些不良反應的處理指

8、南(詳見(注意事項)。 免疫相關不良反應 免疫相關性肺炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有139例(3.6)患者發(fā)生肺炎，2、3、4、5級病例分別有56例(1.5)、38例(1.0)、9例(0.2)和5例(0.1)。至肺炎發(fā)生的中位時間為3.7個月(范圍2天至21.3個月)。中位持續(xù)時間為2.1個月(范圍1天至17.2+個月)。肺炎導致60例(1.6)患者終止帕博利珠單抗治療。81例患者肺炎痊愈，1例患者留下后遺癥。 免疫相關性結腸炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有71例(1.9)患者發(fā)生結腸炎，2、3、4級病例分別有15例(0.4)、44例(1.1)和3例(0.1)。至結腸炎發(fā)生的

9、中位時間為3.6個月(范圍7天至16.2個月)。中位持續(xù)時間為1.3個月(范圍1天至8.7XxX個月)。結腸炎導致18例(0.5)患者終止帕博利珠單抗治療。61例患者結腸炎痊愈。 免疫相關性肝炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有23例(0.6)患者發(fā)生肝炎，2、3、4級病例分別有4例(0.1)、16例(0.4)和2例(0.1)。至肝炎發(fā)生的中位時間為1.3個月(范圍8天至21.4個月)。中位持續(xù)時間為1.5個月(范圍8天至20.9XxX個月)。肝炎導致7例(0.2)患者終止帕博利珠單抗治療。19例患者肝炎痊愈。 免疫相關性腎炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有15例(0.4)發(fā)生腎炎，

10、2、3、4級病例分別有3例(0.1)、10例(0.3)和1例(0.1)。至腎炎發(fā)生的中位時間為4.9個月(范圍12天至12.8個月)。中位持續(xù)時間為1.8個月(范圍10天至10.5個月以上)。腎炎導致7例(0.2)患者終止帕博利珠單抗治療。9例患者腎炎痊愈。 免疫相關性內(nèi)分泌疾病 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有21例(0.5)患者發(fā)生垂體炎，2、3、4級病例分別有6例(0.2)、12例(0.3)和1例(0.1)。至垂體炎發(fā)生的中位時間為3.7個月(范圍1天至17.7個月)。中位持續(xù)時間為3.3個月(范圍4天至12.7XxX個月)。垂體炎導致6例(0.2)患者停止帕博利珠單抗治療。10例患

11、者垂體炎痊愈，2例患者留下后遺癥。 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有135例(3.5)患者發(fā)生甲狀腺功能亢進，2級或3級病例分別有32例(0.8)和4例(0.1)。至甲狀腺功能亢進發(fā)生的中位時間為1.4個月(范圍1天至21.9個月)。中位持續(xù)時間為2.1個月(范圍10天至15.5XxX個月)。甲狀腺功能亢進導致2例(0.1)患者停止帕博利珠單抗治療。104例(77)患者甲狀腺功能亢進癥痊愈，1例患者留下后遺癥。 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有345例(9.0)患者發(fā)生甲狀腺功能減退，2級或3級病例分別有251例(6.6)和4例(0.1)。至甲狀腺功能減退發(fā)生的中位時間為3.5個月(范

12、圍1天至18.9個月)。未達到中位持續(xù)時間(范圍2天至29.9XxX個月)。1例患者(10mg/天潑尼松或等效藥物)的3級毒性)史。臨床試驗中有需要系統(tǒng)治療的活動性感染患者被排除。基線時腎臟(肌酐1.5xULN)或肝臟(膽紅素1.5xULN,ALT、AST2.5xULN,無肝轉(zhuǎn)移)臨床顯著異常的患者也被排除出臨床試驗，因此，在重度腎功能不全和中度至重度肝功能不全患者中信息有限。 輸液相關反應 在接受帕博利珠單抗治療的患者中有重度的輸液相關反應報告，包括超敏和過敏反應(參見不良反應)。對于重度的輸液反應，必須停止輸液并永久停用帕博利珠單抗(參見用法用量)。出現(xiàn)輕度或中度輸液反應的患者在密切監(jiān)測下

13、可繼續(xù)接受帕博利珠單抗治療;可考慮用解熱鎮(zhèn)痛類抗炎藥和抗組胺藥預防。 多發(fā)性骨髓瘤 對于多發(fā)性骨髓瘤患者，在沙利度胺類似物和地塞米松的基礎，上加用帕博利珠單抗治療后，死亡率增加。 在多發(fā)性骨髓瘤患者的兩項隨機臨床試驗中，在沙利度胺類似物加地塞米松的基礎上加用帕博利珠單抗后(PD-1或PD-L1阻斷抗體沒有獲批該適應癥)，導致死亡率增加。除對照臨床試驗外，不推薦采用PD-1或PD-L1阻斷抗體聯(lián)合沙利度胺類似物和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者。 胚胎毒性 基于其作用機理，在妊娠期間使用本品可能會對胎兒造成傷害。動物模型通過誘導母體對胎兒組織的免疫耐受將PD-1/PD-L1信號傳導途徑與維持妊娠聯(lián)系

14、起來。如果在妊娠期間應用了這一藥物，應向患者告知對胎兒的潛在危害。建議育齡女性在帕博利珠單抗治療期間采用高效避孕方法，并在最后一-次帕博利珠單抗用藥后4個月內(nèi)持續(xù)避孕。 配伍禁忌 在沒有進行配伍性研究的情況下，本品不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。本品不應與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。 對駕駛和操作機器能力的影響 帕博利珠單抗可能對駕駛和操作機器的能力有輕微影響。有帕博利珠單抗給藥后出現(xiàn)疲勞的報告(參見不良反應)。孕婦及哺乳期婦女用藥育齡期婦女 育齡婦女在接受帕博利珠單抗治療期間，以及最后一次帕博利珠單抗給藥后至少4個月內(nèi)應采取有效避孕措施。 妊娠期 尚無孕婦使用帕博利珠單抗的相關信息。通過保

15、持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD1PDL1通路的主要功能之 阻斷妊娠嚙齒類動物模型的PDL1信號通路可破壞母體對胎仔的耐愛性，導致胎仔丟失增加。妊娠期間給予帕博利珠單抗有潛在的風險，包括流產(chǎn)或死胎的比例増加。已知人免疫球蛋自G4（IgG4）能館穿過胎盤屏障；因此，作為一種IgG4，帕利珠單抗可能從母體傳播給發(fā)育中的胎兒。除非孕婦的臨床疾病需要使用帕博利珠單抗進行治療，妊娠期間不得使用帕博利珠單抗。 哺乳期 尚不清楚本品是否在人乳汁分泌。由于許多抗體可在人乳汁中分泌，不能排除本品對新生兒嬰兒的風險。應權衡哺乳對胎兒的獲益以及本品治療對女性患者的獲益，再決定是停止哺乳，還是停止帕博利珠單抗治

16、療。 生育力 尚無關于帕博利珠單抗對于生育力潛在影響的臨床數(shù)據(jù)。尚未開展帕博利珠單抗的生育力研究。猴1個月和3個月重復給藥毒性試驗中，帕博利珠單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動物尚未性成熟。兒童患者帕博利珠單抗在兒童患者（18歲）中的安全性和有效性尚不明確。老年患者老年（65歲）與年輕患者（65歲）在安全性或有效性上未出現(xiàn)總體的差異。無需在這一人群中進行劑量調(diào)整。藥物相互作用帕博利珠單抗尚未進行正式藥代動力學藥物相互作用研究。由于帕博利珠單抗通過分解代謝從血液循環(huán)中清除，預計不會 發(fā)生代謝性藥物一藥物相互作用。 在使用本品之前應避免使用全身性皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑，因為這

17、些藥物可能會影響本品的藥效學活性及療效。但在本 身品開始給藥后，可使用全身性皮質(zhì)類固醇或其他免疫制劑治療免疫介導性不良反應（參見注意事項）。藥物過量尚無關于帕博利珠單抗過量的信息。如果發(fā)生藥物過量，必須密切監(jiān)測患者不良反應的癥狀或體征，并進行適當?shù)膶ΠY治療。臨床試驗國外臨床試驗 黑色素瘤 KEYNOTE-002：在既往接受過pilimumab治療的黑色素瘤患者進行的對照試驗 在既往接受過pilimumab治療的晚期黑色素瘤患者中開展多中心、對照、I期臨床試驗（KEYNOTE002），評價帕博利珠單抗單藥治療晚期黑色素瘤的有效性和安全性。如果患者BRAFV600突變?yōu)殛栃?，則需使用過BRAF或M

18、EK抑制劑治療。將患者隨機分組（1：1：1），接受帕博利珠單抗2mgkg（n180）或10mgkg（n181）每3周1次或研究者選擇的化療（n179；包括達卡巴嗪、替莫唑胺、卡鉑、紫杉醇或卡鉑紫杉醇）。按ECOG體能狀態(tài)（0或1）、LDH水平（正常或升高10ULN）和BRAFV600突變狀態(tài)（野生型W或突變型）進行分層隨機分組。試驗包括出現(xiàn)疾病進展的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素痛患者、對兩劑或兩劑以上Ipilimumab（3mgkg）及BRAF或MEK抑制劑（若BRAFV600突變陽性）耐藥的患者以及最后一劑Ipilimumab用藥后24周內(nèi)出現(xiàn)疾病進展的患者。 患者接受帕博利珠單抗治療直至出現(xiàn)疾病

19、進展或不可接受毒性。首次出現(xiàn)疾病進展的臨床穩(wěn)定患者可繼續(xù)接受治療，直到疾病進展被確認。在第12周，然后在48周期內(nèi)每6周一次，之后每12周一次進行腫瘤狀態(tài)評估。按計劃完成首次疾病評估后，化療組患者如果被獨立的中心影像學確認為疾病進展，可以采用雙盲方式交又并接受帕博利珠單抗2mg/kg或10mg/kg每 3周1次治療。 在540例患者中，61為男性，43年嶺65歲（中位年齡為62歲范圍15891），98為白人。82為M1c期患者，17 （92540）患者存在腦轉(zhuǎn)移，43（23540）患者存在肝轉(zhuǎn)移，73患者針對晚期黑色素瘤至少進行過2次和32患者至少接受過3次既往全身性治療、45患者的ECOG體

20、能狀況評分為1，40患者LDH升高，23患者存在BRAF突變。54.4患者是PDL1表達陽性。 臨床病理類型包括皮膚型（肢端、非肢端）及原發(fā)灶不明型共為976，粘膜型為24，未入組眼黑色素瘤。因為臨床 研究中未收集具體臨床病理類型信息，參考流行病學數(shù)據(jù)，西方人惡性黑色素瘤中皮膚型（非肢端）約占95以上，皮膚型 （肢端）約占5，粘膜型約占12。 主要有效性結局指標為由獨立影像學和腫瘤學評估(IRO)使用RECIST1.1版評價的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。次要有效性結局指標為ORR(客觀緩解率)和緩解持續(xù)時間。表3總結了既往接受過lpilimumab治療患者的關鍵有效性結果，PFS

21、的Kaplan-Meier曲線見圖1。兩個帕博利珠單抗組的PFS均優(yōu)效于化療組，兩種帕博利珠單抗劑量組間沒有差異。未對可能存在的交叉混淆作用進行調(diào)整，最終OS分析帕博利珠單抗組與化療組沒有統(tǒng)計學顯著差異。隨機分配到化療組的患者中，有55患者交叉接受帕博利珠單抗治療。 KEYNOTE-001:在既往接受過pilimumab治療的晚期黑色素瘤患者中的開放性研究 在一項非對照、開放性研究(KEYNOTE-001)中對帕博利珠單抗治療晚期黑色素瘤的有效性和安全性進行了研究。既往接受過lpilimumab治療的2mg/kg帕博利珠單抗治療組89例患者中，53為男性，33年齡65歲，中位年齡為59歲(范圍

22、為18-88歲)。除2例患者外均為白人。84為M1c期患者，8患者具有腦轉(zhuǎn)移病史。70患者針對晚期黑色素瘤至少進行過2次和35患者至少接受過3次全身性治療。13的患者存在BRAF突變。所有BRAF突變腫瘤患者均接受過BRAF抑制劑治療。65.2患者是PD-L1陽性。臨床病理類型包括皮膚型(肢端和非肢端型)為71.9，粘膜型為7.9，原發(fā)灶不明型為18.0，眼黑色素瘤為2.2。 主要有效性結局指標為獨立審評委員會使用RECIST1.1版評價的ORR(客觀緩解率)。次要療效結局指標為疾病控制率(DCR;包括完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定)、緩解持續(xù)時間、PFS和OS。每12周進行一次腫瘤緩解評估。表

23、4總結了既往未接受過lpilimumab治療的患者，在接受帕博利珠單抗治療，并完成最短30個月隨訪的關鍵有效性數(shù)據(jù)。 亞組人群分析 黑色素瘤的BRAF突變狀態(tài) 在KEYNOTE-002最終分析時，對BRAF野生型(n=:414;77)，或之前接受過BRAF抑制劑治療的BRAF突變患者(n=126;23)進行了-項亞組分析。總結見表5。 黑色素瘤的PD-L1表達狀態(tài) 在KEYNOTE-002最終分析時，對PD-L1陽性(腫瘤細胞及腫瘤相關免疫細胞中PD-_L1表達1)和PD-L1陰性的患者進行了一項亞組分析。采用22C3抗PD-L1抗體和免疫組織化學測定法對PD-L1表達進行了回顧性檢測。在可進

24、行PD-L1表達評價的患者中(79)，69(n=294)為PD-L1陽性，31(n=134)為PD-L1陰性。表6總結了依據(jù)PD-L1表達狀態(tài)的有效性結果。 眼黑色素瘤 KEYNOTE-001研究中入組了20例眼黑色素瘤患者，無客觀緩解病例，6例患者疾病穩(wěn)定。 粘膜型黑色素瘤 匯總KEYNOTE-001及KEYNOTE-002研究中帕博利珠單抗治療所有劑量組并且既往接受lpilimumab治療的粘膜型黑色素瘤受試者共30例，ORR為16.7(5/30例)。 中國臨床試驗 KEYNOTE-151:經(jīng)治黑色素自患者中的開放性研究 KEYNOTE-151研究為一項在既往接受過一種全身性治療的中國局部

25、晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中開展的多中心、非對照、lb期臨床研究，用于評估帕博利珠單抗的安全性和有效性。入組患者接受帕博利珠單抗2mg/kg、每3周給藥一次。該研究入組了ECOG體能狀體評分為0或1，18歲或以，上的患者。BRAFV600E突變陽性黑色素瘤患者不要求既往接受過BRAF抑制劑治療。 患者接受帕博利珠單抗治療，直至出現(xiàn)疾病進展或不可接受的毒性。出現(xiàn)疾病進展最初證據(jù)的臨床穩(wěn)定患者可持續(xù)接受治療，直至在至少4周后證實疾病進展。在首劑研究藥物治療后12周評估腫瘤狀態(tài)，然后每6周評估一次，直至第48周，之后每12周評估一-次。 KEYNOTE-151研究中接受至少-劑帕博利珠單抗給藥的103

26、名患者中，57.3為女性，81.6患者65歲(中位年齡為52歲范圍22-77歲),所有患者均為中國人。所有103名患者既往均只接受過一種全身性療法，包括化療(68.9)、lpilimumab(16.5)、BRAF/MEK抑制劑(2.9)等。53.4患者具有M1C期疾病，1.9患者具有腦轉(zhuǎn)移病史，25.2有肝轉(zhuǎn)移，56.3患者的ECOGPS為1，32.0患者具有基線時LDH升高，19.4患者報告有BRAF突變，51.5的患者為PD-L1陽性。臨床病理類型包括皮膚型(非肢端)為39.8，皮膚型(肢端)為37.9，粘膜型為14.6、原發(fā)部位不明型為7.8。 未入組眼黑色素瘤。 主要有效性結局評價終點

27、為盲態(tài)獨立中心審查(BICR)采用實體腫瘤療效評估標準RECIST1.1評估的ORR。次要有效性結局評價終點為DOR和PFS(根據(jù)RECIST1.1和irRECIST進行的BICR評估)、ORR(根據(jù)irRECIST進行的BICR評估)和總生存期(OS)。表7總結了關鍵有效性結果。 亞組人群分析 按照BRAF突變狀態(tài)分析:81例受試者為BRAF野生型，ORR為17.3(95Cl:9.8，27.3);20例受試者為BRAF突變型，ORR為15.0(95Cl:3.2，37.9);1例受試者狀態(tài)未知。 按照PD-L1表達狀態(tài)分析:采用免疫組化法，利用22C3抗體檢測PD-L1表達，52例受試者為PD

28、-L1陽性，ORR為21.2(95Cl:11.1，34.7);45例受試者為PD-L1陰性，ORR為13.3(95Cl:5.1，26.8);5例受試者PD-L1狀態(tài)未知。 按照臨床病理類型分析:BICR根據(jù)RECIST1.1評估的經(jīng)確認的ORR分別為:皮膚型(非肢端型)為19.5(8/41例;95CI:8.8，34.9)，皮膚型(肢端型)為15.8(6/38例;95Cl:6.0，31.3)，粘膜型13.3(2/15例;95Cl:1.7，40.5)，原發(fā)部位不明型12.5(1/8例;95Cl:0.3,52.7)。藥理毒理臨床藥理學 作用機制 T細胞表達的PD1受體與其配體PDL1、PDL2結合，

29、可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成。部分腫瘤細胞的PD1配體 上調(diào)，通過這個通路信號傳導可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監(jiān)視。帕博利珠單抗是一種可與PD1受體結合的單克隆抗體，可阻斷PD1與PDL1、PDL2的相互作用，解除PD1通路介導的免疫應答抑制，包括抗腫瘤免疫應答。在同源小鼠腫痛模型中，阻斷PD1活性可抑制腫瘤生長。 藥效學 根據(jù)劑量暴療效和安全性關系，在黑色素瘤或非小細胞肺癌患者中，帕博利珠單抗200mg或2mgkg每3周1次在療效和安全性方面沒有臨床顯菩差異。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開展帕博利珠單抗遺傳毒性研究。 生殖毒性 尚未開展帕博利珠單抗的生育力研究。猴1個月和3個月重復給藥毒

30、性試驗中，帕博利珠單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動物尚未性成熟。 通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD1PDL1通路的主要功能之。阻斷妊娠嚙齒類動物模型的PDL1信號通路可破壞母體對胎仔的耐受性，導致胎仔丟失增加。妊娠期間給予帕博利珠單抗有潛在的風險，包括流產(chǎn)或死胎的比例增加。子代未出現(xiàn)與阻斷PD1信號通路相關的畸形。PD1基因敲除的小鼠出現(xiàn)免疫介導紊亂?；谂敛├閱慰沟淖饔脵C制，胎仔暴露于帕博利珠單抗可増加發(fā)生免疫介導紊亂或改變正常免疫應答的風險。 致癌性 尚未開展帕博利珠單抗致癌性研究 其他毒性 在動物模型中，抑制PD1信號通路可増加一些感染的嚴重程度和増

31、強炎癥反應。與野生型小鼠比，感染結核分技桿菌的PD1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD1基因敲除小鼠體內(nèi)細菌增殖和炎癥反應増加有關PD基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣暉低。自然感染慢性乙肝病毒的黑猩猩給予帕博利珠單抗，血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶明顯升高，該變化停藥后仍維持至少1個月。藥代動力學國外患者數(shù)據(jù) 在2993例患有轉(zhuǎn)移性或無法切除黑色素、非小細胞肺癌及腫瘤患者對每2周或3周1次給藥帕博利珠單抗110mg/kg的藥代動力學進行了研究。 吸收 帕博利珠單抗采用靜脈途徑給藥，因此生物利用迅速且完全。 分布 帕博利珠單抗在穩(wěn)態(tài)下的分布容積較小（7.5L；CV：20

32、），這與在血管外分布有限相一致。正如對抗體的預期，帕博 利珠單抗不以特殊方式與血漿蛋白結合。 生物轉(zhuǎn)化 清除 帕博利珠單抗的全身清除率為0.2L/天（CV：37）?消除半衰期（t1/2）為25天（CV：38）。 線性/非線性 在有效劑量范國內(nèi)，以博利珠單抗峰濃度（Cmx）或血漿濃度一時間曲線下面積（AUC）表示的暴露量隨給藥劑量成比例增加。帕博利珠單抗重復給藥的清除率與時間無關，每3周1次給藥的全身蓄積約為21倍。到第18周時，帕博利珠單抗接近穩(wěn)態(tài)濃度。按每3周1次給藥2mg/kg或20mg，第18周的中位穩(wěn)態(tài)谷濃度（Cmin）分別約為21ug/mL和28ug/mL。按每3周1次 給藥2mgkg或200mg，中位3周的血漿濃度時間曲線下面積AUC03周）分別為658ug.dayml和876ug.dayml， 特殊人群 在群體藥代動力學分析中評估了各種協(xié)變量對帕博利珠單抗藥代動力學的影響。以下因素對于帕利珠單抗的清除