EASL乙肝診治指南

1、2009 EASL乙肝診治指南(一) 歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南。指南刊登于其官方雜志肝臟病學(xué)雜志（J Hepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治療終點(diǎn)、治療選擇以及療效預(yù)測(cè)等方面均有所更新。我們特別邀請(qǐng)吉林大學(xué)第一醫(yī)院金清龍教授摘譯指南中的重要內(nèi)容，吉林大學(xué)第一醫(yī)院?？∑娼淌谶M(jìn)行審校，并請(qǐng)兩位教授對(duì)指南內(nèi)容進(jìn)行簡(jiǎn)要點(diǎn)評(píng)。我們將分期摘登指南主要內(nèi)容，敬請(qǐng)關(guān)注。 慢性乙肝的發(fā)病率和死亡率與病毒持續(xù)復(fù)制和疾病進(jìn)展為肝硬化或肝癌密切相關(guān)。對(duì)慢性乙肝患者的縱向研究表明，患者被確診后，肝硬化累積5年發(fā)生率為8%20%，肝臟失代償5年累積發(fā)生率約為20%。代償性肝硬

2、化患者5年生存率約為8086%，失代償性肝硬化患者預(yù)后不好，5年生存率為1435%。在慢性乙肝患者中，每年HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌的發(fā)生率較高，在已經(jīng)確定的肝硬化患者中其發(fā)生率為2%5%，不過(guò)，HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌的發(fā)生率與地域以及肝病分期均相關(guān)。 新版指南闡述了慢性乙肝診治中的10個(gè)重要問(wèn)題： 1. 治療前如何對(duì)肝病進(jìn)行評(píng)價(jià)？ 2. 治療目標(biāo)和治療終點(diǎn)是什么？ 3. 如何定義治療應(yīng)答？ 4. 一線治療的最理想選擇是什么？ 5. 療效的預(yù)測(cè)因素是什么？ 6. 耐藥相關(guān)的定義是什么，如何處理耐藥？ 7. 如何進(jìn)行治療監(jiān)測(cè)？ 8. 何時(shí)停藥？ 9. 特殊人群如何治療？ 10. 目前尚未解決的問(wèn)題是什么？

3、1 治療前評(píng)估 首要一步，應(yīng)確定肝病與HBV感染的的因果關(guān)系并評(píng)價(jià)肝病的嚴(yán)重性。并非所有的慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）都持續(xù)增高。免疫耐受期患者ALT可持續(xù)正常，一部分HBeAg陰性的慢性乙肝患者ALT可間斷正常。因此，適當(dāng)?shù)?、縱向長(zhǎng)期隨訪是重要的。 （1） 對(duì)肝病嚴(yán)重性進(jìn)行評(píng)估的生化指標(biāo)包括：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和ALT、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、凝血酶原時(shí)間（PT）、血清白蛋白、血細(xì)胞計(jì)數(shù)。通常，ALT高于AST。然而，當(dāng)疾病進(jìn)展為肝硬化時(shí)，AST/ALT比值逆轉(zhuǎn)，此外，還可觀察到血清白蛋白降低、PT延長(zhǎng)以及血小板計(jì)數(shù)降低。還可采用肝臟超聲進(jìn)行評(píng)

4、估。 （2） 檢測(cè)HBV DNA水平對(duì)于疾病的診斷、治療的決定和后期監(jiān)測(cè)是必要的。強(qiáng)力推薦采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）法進(jìn)行隨訪，主要因?yàn)槠漭^高的敏感性、特異性、精確性以及其較寬的動(dòng)態(tài)范圍。世界衛(wèi)生組織確定了一個(gè)表達(dá)HBV DNA水平的國(guó)際正常標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)用IU/ml表示血清HBV DNA水平，以確保所測(cè)數(shù)值具有可比性。對(duì)同一例患者應(yīng)采用一種測(cè)量方法，以便評(píng)估抗病毒效果。 （3） 應(yīng)全面檢查是否存在引起慢性肝病的其他原因包括HDV、HCV或HIV混合感染，是否并存酒精性、自身免疫性、代謝性、脂肪性肝病。 （4） 肝臟的形態(tài)學(xué)檢測(cè)結(jié)果有助于決定是否開(kāi)始治療，因此對(duì)于ALT升高或者HBV DN

5、A大于2000 IU/ml（或者兩者兼有）的患者，推薦其接受肝組織活檢以確定炎癥反應(yīng)和纖維化程度。肝組織活檢也常應(yīng)用于評(píng)估其他可能原因的肝病如脂肪變或脂肪肝。盡管肝穿是一項(xiàng)侵襲性操作，但嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生危險(xiǎn)很小（1/4000-10000），肝穿針的大小應(yīng)當(dāng)能夠達(dá)到精確分析肝臟的損傷和纖維化程度的目的。 對(duì)于具有纖維化臨床證據(jù)的患者，或具有治療指征無(wú)須考慮炎癥活動(dòng)度或纖維化分期的患者，通常不需要進(jìn)行肝穿。應(yīng)用無(wú)創(chuàng)方法包括血清學(xué)指標(biāo)、瞬時(shí)彈性成像法，評(píng)估肝纖維化越來(lái)越受到關(guān)注，這些方法是對(duì)肝活檢的補(bǔ)充，可以避免肝活檢。 2 治療目的 治療乙肝的目的是，阻止疾病向肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、

6、肝癌、死亡的進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。如果乙肝病毒能夠被持久抑制，則慢性肝炎組織學(xué)活動(dòng)性、肝硬化發(fā)生危險(xiǎn)、肝癌發(fā)生危險(xiǎn)均降低，治療乙肝的目的就達(dá)到了。然而，由于共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（ccc DNA）存在于受感染的肝細(xì)胞核中，HBV感染不能完全被清除。 3 治療終點(diǎn) 通過(guò)治療必須將HBV DNA降至盡可能低的水平，理想的是低于PCR檢測(cè)低限（1015 IU/ml），病毒被抑制的程度應(yīng)確保能使生化指標(biāo)復(fù)常、組織學(xué)改善和并發(fā)癥得以預(yù)防。干擾素和核苷類似物治療使HBV DNA 降至低水平與疾病緩解有關(guān)。 持續(xù)保持HBV DNA低至檢測(cè)不到水平，是降低病毒對(duì)核苷類似物發(fā)生耐藥危險(xiǎn)的關(guān)鍵。持續(xù)保持

7、HBV DNA低至檢測(cè)不到水平也增加了HBeAg陽(yáng)性患者發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換、HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性患者HBsAg轉(zhuǎn)陰的可能性。如果無(wú)法采用實(shí)時(shí)PCR法，應(yīng)盡可能應(yīng)用敏感的方法檢測(cè)HBV DNA。 （1） 對(duì)于HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性患者，最理想的治療終點(diǎn)是持續(xù)的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗體出現(xiàn)。這關(guān)系到慢性肝炎活動(dòng)性完全并明確的緩解和長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸的改善。 （2） 在HBeAg陽(yáng)性患者中，持久的HBeAg血清轉(zhuǎn)換是滿意的終點(diǎn)，因?yàn)橐呀?jīng)證實(shí)其與預(yù)后改善相關(guān)。 （3）未達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBeAg陽(yáng)性患者以及HBeAg陰性患者，經(jīng)核苷類似物治療后，維持HBV DNA在檢測(cè)

8、不到水平或經(jīng)干擾素治療后，HBV DNA持續(xù)檢測(cè)不到，是另一個(gè)最滿意的治療終點(diǎn)。 4 應(yīng)答的定義 兩類藥物可用于慢性肝炎的治療：干擾素和核苷/核苷酸類似物（本指南中統(tǒng)稱為NUC）。對(duì)抗病毒治療產(chǎn)生應(yīng)答的定義，依據(jù)治療方法的不同而不同。 （1） 干擾素治療 原發(fā)性無(wú)應(yīng)答是指治療3個(gè)月后，HBV DNA較基線降低不到1log10 IU/ml。 病毒學(xué)應(yīng)答是指治療24周時(shí)，HBV DNA水平小于2000 IU/ml。 血清學(xué)應(yīng)答是指HBeAg陽(yáng)性的慢性乙肝患者發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。 （2） 核苷類似物治療 原發(fā)性無(wú)應(yīng)答是指治療3個(gè)月后，HBV DNA較基線降低不到1log10IU/ml。 病毒學(xué)

9、應(yīng)答是指治療48周時(shí)實(shí)時(shí)PCR法檢測(cè)不到HBV DNA。 部分病毒學(xué)應(yīng)答是指HBV DNA降低超過(guò)1log10IU/ml但通過(guò)實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)仍可檢測(cè)到HBV DNA。 采用中等強(qiáng)度藥物或耐藥基因屏障低的藥物（拉米夫定或替比夫定）治療時(shí)，應(yīng)在24周時(shí)評(píng)估是否存在部分病毒學(xué)應(yīng)答，以便調(diào)整治療方案。采用強(qiáng)效抗病毒藥物或耐藥基因屏障高或耐藥出現(xiàn)較晚的藥物（恩替卡韋、阿德福韋和替諾福韋）治療時(shí)，應(yīng)在48周時(shí)評(píng)估是否存在部分病毒學(xué)應(yīng)答，以便調(diào)整治療方案。 病毒學(xué)突破是指在治療過(guò)程中HBV DNA水平比最低值升高超過(guò)1log10IU/ml。 病毒學(xué)突破常常發(fā)生于生化學(xué)突破（ALT水平升高）之前。核苷類藥物治

10、療過(guò)程中發(fā)生病毒學(xué)突破的主要原因是，治療的依從性差和出現(xiàn)HBV耐藥病毒株 。 對(duì)話專家（金清龍 ?？∑妫?問(wèn)：指南中提到的三個(gè)治療終點(diǎn)是層層遞進(jìn)關(guān)系嗎？ 答：在該指南中提到的三個(gè)治療終點(diǎn)，闡述的是三種不同情況下的治療終點(diǎn)，并非循序遞進(jìn)的關(guān)系。對(duì)于不同的患者，治療終點(diǎn)不同，應(yīng)個(gè)體化判斷。指南明確了什么樣的患者何時(shí)可以停藥。 問(wèn)：指南中對(duì)于應(yīng)答的定義，跟我國(guó)和美國(guó)指南不一樣，其中對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答還有時(shí)間要求，而且將干擾素和核苷類似物的治療應(yīng)答分開(kāi)定義，如何看待這種定義？ 答：與我國(guó)和美國(guó)指南相比，歐洲指南對(duì)于應(yīng)答的定義分類清晰，更加明確。在臨床工作中，醫(yī)生往往比較迷茫，不知何時(shí)停止治療。該指南對(duì)時(shí)間上

11、的要求更加明晰，有助于臨床醫(yī)生加以借鑒。（未完待續(xù)）歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南，并刊登于其官方雜志肝臟病學(xué)雜志（J Hepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治療終點(diǎn)、治療選擇以及療效預(yù)測(cè)等方面均有所更新。我們特別邀請(qǐng)吉林大學(xué)第一醫(yī)院金清龍教授摘譯指南中的重要內(nèi)容，吉林大學(xué)第一醫(yī)院?？∑娼淌谶M(jìn)行審校，并請(qǐng)兩位教授對(duì)指南內(nèi)容進(jìn)行簡(jiǎn)要點(diǎn)評(píng)。我們將分期摘登指南主要內(nèi)容，敬請(qǐng)關(guān)注。 最新治療結(jié)果 目前有7種藥物可用于慢性乙肝的治療：包括普通干擾素、聚乙二醇干擾素和核苷類似物。治療HBV感染的核苷類似物有三類：L-核苷類（拉米夫定、替比夫定和恩曲他濱），脫氧鳥苷類似

12、物（恩替卡韋）和開(kāi)環(huán)磷酸核苷類似物（阿德福韋和替諾福韋）。拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋已被歐盟批準(zhǔn)用于治療乙型肝炎，替諾福韋和恩曲他濱混合片劑已被批準(zhǔn)治療HIV感染。 以上藥物的療效已被1年期（替比夫定為兩年）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)所評(píng)價(jià)。在某些亞組患者中，已得到拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋的長(zhǎng)期治療結(jié)果（接近5年）。圖1和圖2為在不同試驗(yàn)中上述藥物的應(yīng)答率，這些試驗(yàn)采用不同的HBV DNA測(cè)定方法，所有的藥物也并非頭對(duì)頭比較。 （1）對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者，聚乙二醇干擾素-2a/2b、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋治療1年時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率（不同

13、試驗(yàn)和現(xiàn)有不同指南對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答的定義也不同）分別為24、3639、21、67、60和74。普通干擾素和聚乙二醇干擾素的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為30，核苷類似物約為20，隨著核苷類似物治療時(shí)間的延長(zhǎng)，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率可以增高，但如果發(fā)生耐藥則會(huì)受影響。應(yīng)用聚乙二醇干擾素1年時(shí)HBsAg消失率為34，拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定均為0，替諾福韋為3。 （2） 對(duì)于HBeAg陰性患者，聚乙二醇干擾素-2a、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋治療1年時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率（不同試驗(yàn)和現(xiàn)有不同指南對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答的定義也不同）分別為63、72、51、90、88和91。1年時(shí)聚乙二醇干擾素的

14、HBsAg消失率為3，拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋均為0。 圖1 采用聚乙二醇干擾素-2a（PEG-IFN）、拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LDT）和替諾福韋（TDF）治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者，1年時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBV DNA檢測(cè)不到率和ALT復(fù)常率比較。這些研究采用不同的HBV DNA檢測(cè)方法，所有藥物并非頭對(duì)頭比較。 圖2 采用PEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LDT和TDF治療HBeAg陰性慢性乙肝患者，1年時(shí)HBV DNA檢測(cè)不到率和ALT復(fù)常率比較。這些研究采用不同的HBV DNA檢測(cè)方法，所有藥物并

15、非頭對(duì)頭比較。 治療適應(yīng)證 治療適應(yīng)證同樣適用于HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性慢性乙肝患者，主要基于三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：血清HBV DNA水平、血清ALT水平和組織學(xué)分級(jí)分期。 當(dāng)患者HBV DNA水平高于2000 IU/ml（大約10000 copies/ml）和（或）血清ALT水平超過(guò)1倍正常值上限（ULN），肝活檢（或已在HBV感染患者中經(jīng)過(guò)證實(shí)的無(wú)創(chuàng)標(biāo)志物）顯示中度至重度活動(dòng)性壞死炎癥和（或）纖維化（采用標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分系統(tǒng)，例如METAVIR評(píng)分至少A2級(jí)或F2期）時(shí)，應(yīng)考慮治療。同時(shí)需要考慮到患者年齡、健康狀況和各國(guó)抗病毒藥物的應(yīng)用狀況。 應(yīng)考慮到下列特殊患者群。 免疫耐受患者 對(duì)于大多數(shù)30歲以下

16、ALT持續(xù)正常、HBV DNA水平較高（通常超過(guò)107 IU/ml）、沒(méi)有肝臟疾病的任何疑點(diǎn)，也沒(méi)有肝癌或肝硬化家族史的患者，不要求即刻行肝活檢或治療，但必須進(jìn)行隨訪。 輕度慢性肝炎患者 對(duì)于ALT輕度升高（小于2×ULN）、組織學(xué)檢查示輕度病變（METAVIR評(píng)分低于A2 F2）的患者，可以不治療，但必須隨訪。 代償性肝硬化患者 如果檢測(cè)到HBV DNA，即使ALT水平正常和（或）HBV DNA水平低于2000 IU/ml（約10000 copies/ml），也應(yīng)考慮治療。 失代償肝硬化患者 迫切需要抗病毒治療。對(duì)此類患者尤其應(yīng)迅速而強(qiáng)效地抑制病毒，并應(yīng)有效預(yù)防耐藥的發(fā)生。臨床癥狀

17、的顯著改善與病毒復(fù)制得到控制密切相關(guān)，但極晚期肝病患者可能不會(huì)從治療中受益，應(yīng)考慮進(jìn)行肝臟移植。 預(yù)測(cè)應(yīng)答 目前已發(fā)現(xiàn)一些基線特征和治療中指標(biāo)，是治療后應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素。 抗病毒治療在不同時(shí)間點(diǎn)應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素，因抗病毒藥物的不同而不同。 （1） 以干擾素為基礎(chǔ)的治療 預(yù)測(cè)發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的治療前因素是低病毒載量（HBV DNA低于107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活檢示活動(dòng)性評(píng)分較高（至少A2）。 治療過(guò)程中，12周時(shí)HBV DNA降至20000 IU/ml以下，對(duì)于HBeAg 陽(yáng)性患者，發(fā)生HBeAg 血清轉(zhuǎn)換的概率為50；對(duì)

18、于HBeAg陰性患者，獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的概率為50。 治療過(guò)程中，24周時(shí)HBeAg水平下降可以預(yù)測(cè)HBeAg血清轉(zhuǎn)換。 需要更進(jìn)一步的研究來(lái)確定HBsAg定量分析在預(yù)測(cè)獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答和HBsAg消失中的作用。 同HBV基因C型和D型患者相比，基因A型和B型患者對(duì)干擾素有更好的應(yīng)答。然而，HBV基因型對(duì)個(gè)體的預(yù)測(cè)價(jià)值較差，目前單憑基因型不能決定選擇何種治療方法。 （2） 以核苷類似物為基礎(chǔ)的治療 預(yù)測(cè)發(fā)生HBeAg 血清轉(zhuǎn)換的治療前因素是低病毒載量（HBV DNA低于107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活檢示活動(dòng)性評(píng)分較高（至少

19、A2）。 拉米夫定、阿德福韋或替比夫定治療過(guò)程中，在24周或48周時(shí)產(chǎn)生病毒學(xué)應(yīng)答（實(shí)時(shí)PCR法測(cè)不到HBV DNA）與耐藥率低密切相關(guān)，相應(yīng)地，HBeAg陽(yáng)性患者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答和發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的概率也較高。 HBV基因型不影響對(duì)任何核苷類似物的應(yīng)答。歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南。指南刊登于其官方雜志肝臟病學(xué)雜志（J Hepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治療終點(diǎn)、治療選擇以及療效預(yù)測(cè)等方面均有所更新。我們特別邀請(qǐng)吉林大學(xué)第一醫(yī)院金清龍教授摘譯指南中的重要內(nèi)容，吉林大學(xué)第一醫(yī)院?？∑娼淌谶M(jìn)行審校，并請(qǐng)兩位教授對(duì)指南內(nèi)容進(jìn)行簡(jiǎn)要點(diǎn)評(píng)。我們將分

20、期摘登指南主要內(nèi)容，敬請(qǐng)關(guān)注。     治療策略：如何治療     從理論上講，干擾素（普通或聚乙二醇干擾素）的主要優(yōu)點(diǎn)是不存在耐藥，有潛在的免疫介導(dǎo)的抗HBV作用，從而使治療結(jié)束時(shí)HBV DNA保持陰性的患者有機(jī)會(huì)得到持久的病毒學(xué)應(yīng)答以及HBsAg消失。頻發(fā)的副作用和需要皮下注射是干擾素的主要缺點(diǎn)。     干擾素禁用于失代償性HBV相關(guān)肝硬化患者或自身免疫性疾病以及未得到控制的嚴(yán)重抑郁癥或精神病患者。     恩替卡韋和替諾福韋能強(qiáng)

21、效抑制HBV且具有較高的耐藥屏障，因此可以放心地將其用作一線單藥治療。如果長(zhǎng)期治療中發(fā)生明顯耐藥，則需要改變恩替卡韋或替諾福韋單藥治療方案。     阿德福韋療效差于替諾福韋，耐藥發(fā)生率高，價(jià)格更貴。替比夫定能強(qiáng)效抑制HBV DNA，但是其對(duì)病毒的耐藥基因屏障低，在基線病毒水平高和治療24周后仍能檢測(cè)到病毒的患者中，病毒耐藥發(fā)生率高。拉米夫定是較便宜的藥物，但是單藥治療病毒耐藥發(fā)生率高。     對(duì)每例患者來(lái)說(shuō)有幾種不同的治療選擇，理性選擇一線和二線藥物有時(shí)很困難。HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性慢性乙肝患者均可采用

22、兩種不同的治療策略：有限療程的聚乙二醇干擾素或核苷類似物治療和核苷類似物長(zhǎng)期治療。     有限療程的聚乙二醇干擾素或核苷類似物治療     有限療程的聚乙二醇干擾素或核苷類似物治療是為了達(dá)到治療結(jié)束后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。     有限療程的聚乙二醇干擾素治療     對(duì)于最有機(jī)會(huì)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBeAg陽(yáng)性患者，推薦48周的聚乙二醇干擾素治療。這種療法也適用于治療結(jié)束后最有機(jī)會(huì)獲得持續(xù)應(yīng)答的HBeAg陰性患者。這兩組患者的特點(diǎn)是

23、，基線高ALT（大于3倍正常值）和HBV DNA低于2×106 IU/ml（約107copies/ml）或6.3log10 IU/ml。     干擾素與核苷類似物各自的優(yōu)點(diǎn)、副作用以及是否方便使用的相關(guān)信息應(yīng)充分提供給患者，以便患者參與治療策略的制定（表1）。     聚乙二醇干擾素聯(lián)合拉米夫定的治療方案顯示出治療中較高的應(yīng)答率，但持續(xù)應(yīng)答率并不高。干擾素與其他核苷類似物聯(lián)合治療的有效性和安全性資料有限，目前尚不推薦這種聯(lián)合方式。     有限療程的核苷類似物治療

24、     HBeAg陽(yáng)性患者采用核苷類似物治療期間達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，療程有可能有期限。但治療前無(wú)法預(yù)測(cè)治療期限，治療期限取決于何時(shí)發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換。HBeAg血清轉(zhuǎn)換常出現(xiàn)于基線高ALT（大于3倍正常值）和HBV DNA低于2×106 IU/ml（約107 copies/ml）或6.3log10 IU/ml的患者。     采用核苷類似物治療要想達(dá)到有限療程，需要采用最強(qiáng)效且具有高耐藥基因屏障的藥物（恩替卡韋或替諾福韋），以快速將病毒降低至檢測(cè)不出水平，從而避免HBV耐藥引起的反跳。

25、60;    替比夫定可應(yīng)用于具有較好的應(yīng)答預(yù)測(cè)指標(biāo)（基線HBV DNA小于2×106 IU/ml，約107 copies/ml或6.3log10 IU/ml）以及治療24周時(shí)實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)法證實(shí)HBV DNA低于檢測(cè)下限的患者。     接受核苷類似物治療的患者一旦發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換，治療須延長(zhǎng)612個(gè)月，此類患者中80%有望達(dá)到持久應(yīng)答（治療結(jié)束時(shí)抗HBe抗體持續(xù)存在）。     核苷類似物長(zhǎng)期治療     核苷類似物長(zhǎng)期治療對(duì)

26、于那些治療結(jié)束后未達(dá)到持久病毒學(xué)應(yīng)答的患者和需要長(zhǎng)期治療的患者（未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg陽(yáng)性患者和HBeAg陰性患者）是必須的，也推薦肝硬化患者采用核苷類似物長(zhǎng)期治療，無(wú)論其HBeAg陽(yáng)性還是陰性，無(wú)論治療期間是否發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。     耐藥率最低、最強(qiáng)效的藥物即替諾福韋或恩替卡韋，應(yīng)作為單藥治療的首選。無(wú)論應(yīng)用什么藥物，最理想的是，持續(xù)將HBV DNA抑制至檢測(cè)不到水平（實(shí)時(shí)PCR法）。恩替卡韋和替諾福韋的遠(yuǎn)期（510年）療效、安全性和耐受性尚不清楚。     沒(méi)有數(shù)據(jù)證實(shí)接受恩替卡韋或

27、替諾福韋治療的初治患者，一開(kāi)始采用聯(lián)合治療有益處。治療性試驗(yàn)正在進(jìn)行中。     有些專家推薦，對(duì)于耐藥發(fā)生可能性大的患者（基線高HBV DNA水平），或一旦發(fā)生病毒耐藥就會(huì)危及生命（如肝硬化）的患者，一開(kāi)始就應(yīng)采用聯(lián)合治療以預(yù)防耐藥的發(fā)生。然而，核苷類似物聯(lián)合治療的遠(yuǎn)期安全性，尤其是恩替卡韋和替諾福韋聯(lián)合治療的安全性尚不為人知，而且這種聯(lián)合價(jià)格昂貴?？煽紤]采用替諾福韋加拉米夫定，或替諾福韋加恩曲他濱的復(fù)合片劑用于這些患者的初始治療。     表1 聚乙二醇干擾素與核苷類似物治療慢性乙肝的優(yōu)缺點(diǎn) 

28、0;   圖A、B 美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)2007 年慢性乙肝指南流程圖     圖C 亞太肝臟學(xué)會(huì)2008年慢性乙肝指南HBeAg陽(yáng)性患者流程圖 歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南，并刊登于其官方雜志肝臟病學(xué)雜志（J Hepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治療終點(diǎn)、治療選擇以及療效預(yù)測(cè)等方面均有所更新。我們特別邀請(qǐng)吉林大學(xué)第一醫(yī)院金清龍教授摘譯指南中的重要內(nèi)容，吉林大學(xué)第一醫(yī)院?？∑娼淌谶M(jìn)行審校，并請(qǐng)兩位教授對(duì)指南內(nèi)容進(jìn)行簡(jiǎn)要點(diǎn)評(píng)。我們將分期摘登指南主要內(nèi)容，敬請(qǐng)關(guān)注。 治療失敗 將原發(fā)不應(yīng)答12周時(shí)乙肝

29、病毒（HBV）DNA降低幅度小于1log10、部分病毒學(xué)應(yīng)答繼續(xù)治療期間實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)到HBV DNA和病毒對(duì)藥物耐藥導(dǎo)致的病毒學(xué)突破區(qū)別開(kāi)來(lái)非常重要。 原發(fā)不應(yīng)答 與其他核苷類似物（NUC）相比，阿德福韋治療產(chǎn)生原發(fā)不應(yīng)答的概率更大（大約10%20%），這是因?yàn)椴⑽床捎冒⒌赂ｍf最佳劑量。此時(shí)推薦盡快換用替諾福韋或恩替卡韋。拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋治療產(chǎn)生原發(fā)性不應(yīng)答的概率較小。面對(duì)原發(fā)不應(yīng)答患者，檢查其依從性很重要。對(duì)于依從性好的原發(fā)不應(yīng)答患者，識(shí)別出可能的HBV耐藥變異能夠制定出合理的補(bǔ)救策略，即及早換用更強(qiáng)效的藥物，從而能夠有效地對(duì)抗耐藥病毒變異株。 部分病

30、毒學(xué)應(yīng)答 現(xiàn)有的所有核苷類似物都可能會(huì)產(chǎn)生部分病毒學(xué)應(yīng)答。檢查患者依從性很重要。對(duì)于服用拉米夫定、阿德福韋或替比夫定24周時(shí)發(fā)生部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者，有兩種策略：改用更強(qiáng)效的藥物（恩替卡韋或替諾福韋）或加用無(wú)交叉耐藥的更強(qiáng)效的藥物（替諾福韋加拉米夫定或加替比夫定，或恩替卡韋加阿德福韋）。有些專家建議，對(duì)于服用恩替卡韋或替諾福韋48周發(fā)生部分病毒應(yīng)答的患者，為預(yù)防長(zhǎng)期用藥過(guò)程中發(fā)生病毒耐藥，須加用其他藥物。恩替卡韋和替諾福韋聯(lián)合應(yīng)用的長(zhǎng)期安全性還不為人知。 病毒學(xué)突破 依從性好的患者發(fā)生病毒學(xué)突破與病毒耐藥相關(guān)。耐藥與治療前應(yīng)用過(guò)核苷類似物（如拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩曲他濱）或初次治療的

31、患者基線HBV DNA水平高、治療期間HBV DNA下降緩慢及部分病毒學(xué)應(yīng)答密切相關(guān)。通過(guò)監(jiān)測(cè)HBV DNA水平，應(yīng)在發(fā)生臨床突破丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高前盡可能早期識(shí)別出病毒耐藥，如果可能的話，識(shí)別出耐藥變異類型有助于調(diào)整治療策略。事實(shí)上，臨床和病毒學(xué)研究已證明，一旦病毒載量增加就及早調(diào)整治療方案的益處。 一旦耐藥，應(yīng)啟動(dòng)合適的補(bǔ)救療法，應(yīng)用抗病毒作用最強(qiáng)的藥物，且使多重耐藥病毒株產(chǎn)生的危險(xiǎn)降至最低。因此，加用無(wú)交叉耐藥的第二種藥物是唯一有效的策略。一些聯(lián)合用藥的長(zhǎng)期安全性尚不明確。 對(duì)拉米夫定耐藥 加用替諾福韋（如果沒(méi)有替諾福韋，加用阿德福韋）。 對(duì)阿德福韋耐藥 如果可能的話建議換用

32、替諾福韋，或加用沒(méi)有交叉耐藥的第二種藥物。如果存在N236T置換，加用拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定，或者換用替諾福韋加恩西他濱的混合片劑。如果存在A181T/V置換，加恩替卡韋（替諾福韋-恩替卡韋聯(lián)用的安全性尚不清楚）或改用替諾福韋加恩曲他濱。 對(duì)替比夫定耐藥 加用替諾福韋（如果沒(méi)有替諾福韋，加用阿德福韋）。這種聯(lián)合治療的長(zhǎng)期安全性也不清楚。 對(duì)恩替卡韋耐藥 加替諾福韋（這種聯(lián)合治療的安全性尚不清楚）。 對(duì)替諾福韋耐藥 目前尚沒(méi)有病毒對(duì)替諾福韋耐藥的資料。推薦在專業(yè)實(shí)驗(yàn)室作基因型和表型研究以確定交叉耐藥特征?？杉佑枚魈婵f、替比夫定、拉米夫定或恩曲他濱（這種聯(lián)合治療的安全性尚不清楚）。 在公開(kāi)

33、發(fā)表的試驗(yàn)中，首次接受核苷酸類似物治療患者對(duì)拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LdT）和替諾福韋（TDF）耐藥的累積發(fā)生率。這些研究納入不同人群、采用不同的排除標(biāo)準(zhǔn)和不同的隨訪終點(diǎn)。 如何監(jiān)測(cè)治療和終止治療 聚乙二醇干擾素的有限期治療 接受聚乙二醇干擾素治療的患者，應(yīng)每月監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血清LT水平。12周和24周時(shí)評(píng)估血清HBV DN水平以驗(yàn)證初始應(yīng)答。 對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者，需監(jiān)測(cè)治療24周、48周和治療后24周時(shí)HBeAg和抗HBe抗體。HBeAg血清轉(zhuǎn)換合并血清LT正常和血清HBV DN低于2000 IU/ml（大約10000 copies/ml

34、），即3.3 log10 IU/ml是最想得到的轉(zhuǎn)歸。隨訪期間采用實(shí)時(shí)PCR法檢測(cè)不到血清HBV DN是最理想的轉(zhuǎn)歸，因?yàn)槠渑cHBsg消失的概率高相關(guān)。采用聚乙二醇干擾素或核苷類似物治療的HBeAg陽(yáng)性患者，如果發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換，需要接受長(zhǎng)期隨訪，因?yàn)橛邪l(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換逆轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)為HBeg陰性慢性乙型肝炎的可能。如果HBV DN檢測(cè)不到，在發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后6個(gè)月須監(jiān)測(cè)HBsAg。HBsg定量分析仍然只是一種研究工具。一旦出現(xiàn)原發(fā)無(wú)應(yīng)答，即12周時(shí)HBV DNA較基線下降不到1 log10，應(yīng)停止干擾素治療，換用一種核苷類似物。 對(duì)于HBeAg陰性患者，在48周治療期間同樣需要

35、監(jiān)測(cè)藥物的安全性和有效性。出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答HBV DN<2000 IU/ml（大約10000 copies/ml），即3.3 log10 IU/ml與肝病得到緩解相關(guān)。實(shí)時(shí)PCR法檢測(cè)不到HBV DN是最理想的，因?yàn)槌掷m(xù)應(yīng)答與HBsAg消失有關(guān)。如果HBV DN檢測(cè)不到，6個(gè)月后應(yīng)檢測(cè)HBsg。對(duì)于所有采用聚乙二醇干擾素治療的患者，都應(yīng)監(jiān)測(cè)干擾素相關(guān)副作用。 HBeAg陽(yáng)性患者有限期的核苷類似物治療 NUC有期限治療的目的是HBeAg血清轉(zhuǎn)換。每12周監(jiān)測(cè)1次HBV DNA。實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)不到HBV DN以及隨后發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換，與發(fā)生生化和組織學(xué)應(yīng)答相關(guān)。研究提示，采用核苷類似物治

36、療發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后2448周可停藥。發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后6個(gè)月應(yīng)檢測(cè)HBsAg，核苷類似物治療后很少發(fā)生HBsAg消失。 核苷類似物長(zhǎng)期治療 治療12周時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)HBV DN水平以確定發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答，然后每12周至24周監(jiān)測(cè)1次。HBV DN降低至實(shí)時(shí)PCR法檢測(cè)不到水平（即低于1015 IU/ml）是最理想的，可以避免病毒耐藥的發(fā)生。HBV DN檢測(cè)對(duì)于發(fā)現(xiàn)治療失敗至關(guān)重要。HBeAg陽(yáng)性患者一旦發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)陰，應(yīng)每隔612個(gè)月檢測(cè)HBeAg和抗HBe抗體。 NUC經(jīng)腎代謝，推薦對(duì)于肌酐清除率降低的患者調(diào)整劑量。肝損傷程度不同的患者藥物濃度相當(dāng)，但這一點(diǎn)沒(méi)有進(jìn)行充分研究。肝硬化

37、患者乙肝病情可能惡化，需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)(頭三個(gè)月每月1次)。這些患者發(fā)生并發(fā)癥須緊急處理。人免疫缺陷病毒（HIV）感染者接受抗HBV藥物，發(fā)生腎損傷的報(bào)告少見(jiàn)，服用腎毒性藥物的患者和服用替諾福韋或阿德福韋每天10 mg的患者，適當(dāng)監(jiān)測(cè)腎毒性和調(diào)整藥物劑量是必須的。 HIV陽(yáng)性患者服用替諾福韋發(fā)生骨礦物質(zhì)密度下降的報(bào)告很少，須進(jìn)行長(zhǎng)期研究。恩替卡韋致癌作用的長(zhǎng)期研究正在進(jìn)行。替比夫定治療慢性乙型肝炎發(fā)生肌病的報(bào)告也很少。在接受聚乙二醇干擾素聯(lián)合替比夫定治療的患者中，觀察到周圍神經(jīng)病變的發(fā)生，應(yīng)避免這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用。歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南。指南刊登于其官方雜志肝臟

38、病學(xué)雜志（J Hepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治療終點(diǎn)、治療選擇以及療效預(yù)測(cè)等方面均有所更新。 我們特別邀請(qǐng)吉林大學(xué)第一醫(yī)院金清龍教授摘譯指南中的重要內(nèi)容，吉林大學(xué)第一醫(yī)院牛俊奇教授進(jìn)行審校，連續(xù)刊出指南要點(diǎn)。本版介紹指南最后一部分內(nèi)容。 嚴(yán)重肝病的治療 肝硬化患者的治療 治療肝硬化患者不依據(jù)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（LT）水平，因?yàn)锳LT在疾病進(jìn)展時(shí)也可能正常。干擾素增加進(jìn)展期肝硬化患者膿毒癥和失代償?shù)陌l(fā)生危險(xiǎn)，不過(guò)干擾素可用于代償良好的肝硬化患者。 此類人群尤其適合應(yīng)用強(qiáng)效低耐藥的核苷類似物，如替諾福韋或恩替卡韋。密切監(jiān)測(cè)乙型肝炎病毒（HBV） DN水平很重要，如果在治療48周時(shí)檢

39、測(cè)到HBV DN，必須通過(guò)加用第二種沒(méi)有交叉耐藥的藥物預(yù)防耐藥。如果要給予拉米夫定（由于當(dāng)?shù)蒯t(yī)療保險(xiǎn)），應(yīng)該加用阿德福韋或效果更好的替諾福韋。 疾病惡化發(fā)生肝臟失代償時(shí)，需要鑒別是由于依從性不好還是由于病毒耐藥。肝硬化患者需要長(zhǎng)期治療，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)耐藥和復(fù)發(fā)。臨床研究表明，長(zhǎng)期充分抑制HBV DN可使患者病情穩(wěn)定，從而延后甚至避免肝移植。有報(bào)告顯示，部分患者肝纖維化也可逆轉(zhuǎn)。 失代償肝硬化的治療 失代償肝硬化患者應(yīng)在專業(yè)肝病科接受治療，因?yàn)榭共《舅幬锏膽?yīng)用很復(fù)雜，而且這些患者可能正在等待肝移植。對(duì)終末期肝病患者應(yīng)立即開(kāi)始治療。即使HBV DN水平低，為了預(yù)防復(fù)發(fā)，也應(yīng)開(kāi)始治療。應(yīng)采用強(qiáng)效、耐藥性

40、小的核苷類似物（恩替卡韋或替諾福韋）。然而，這些藥物在失代償肝硬化患者中的安全性數(shù)據(jù)還很少。 經(jīng)過(guò)36個(gè)月的治療，患者可能出現(xiàn)緩慢的臨床改善。但一些Child-pugh 評(píng)分或終末期肝病模型（MELD）評(píng)分高的晚期肝病患者，可能病情仍然進(jìn)展，核苷類似物治療沒(méi)有使其獲益，可能須肝移植。在這種情況下，核苷類似物治療可減低移植肝HBV復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性。 肝移植后預(yù)防乙肝復(fù)發(fā) 以前，移植肝乙肝復(fù)發(fā)是一個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題。對(duì)乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性的HBV相關(guān)性終末期肝病或肝癌患者，應(yīng)在移植前應(yīng)用強(qiáng)效、耐藥屏障高的核苷類似物，將HBV DNA降至盡可能低的水平。 迄今為止，拉米夫定和（或）阿德福韋聯(lián)合乙肝

41、免疫球蛋白（HBIg）已用于移植后患者。這種療法將移植肝的感染危險(xiǎn)降低至10%以下。對(duì)拉米夫定耐藥者加用阿德福韋是成功的。應(yīng)用乙肝免疫球蛋白能否療程更短、劑量更小，是否還有其他形式的預(yù)防方法（包括阿德福韋聯(lián)合拉米夫定或恩替卡韋）正在研究當(dāng)中。 更新的、更強(qiáng)效的、耐藥率更低的核苷類似物如恩替卡韋和替諾福韋的有效性和安全性數(shù)據(jù)尚未發(fā)表，但應(yīng)考慮采用這些藥物，因?yàn)閺?qiáng)效抑制病毒和低耐藥率都是非常有益的。預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)的抗病毒治療可能需要終生進(jìn)行。 特殊人群的治療 人類免疫缺陷病毒（HIV）重疊感染患者 HIV陽(yáng)性的慢性乙肝患者肝硬化發(fā)生危險(xiǎn)增加。治療HIV感染導(dǎo)致的免疫重建可以引起乙肝復(fù)發(fā)。治療適應(yīng)證與

42、HIV陰性患者相同，主要基于HBV DN水平、血清LT水平和組織學(xué)損害。與最新的HIV指南一致，推薦大多數(shù)重疊感染患者一開(kāi)始就同時(shí)接受抗HIV和抗HBV治療，如替諾福韋加恩曲他濱（FTC）再加上第三種抗HIV藥物。少數(shù)患者，抗HBV治療應(yīng)先于抗HIV治療，阿德福韋和替比夫定尚未被證明能夠抗HIV，應(yīng)該首選。拉米夫定、恩替卡韋和替諾福韋能夠有效地同時(shí)抗HBV和HIV，因此在重疊感染患者單純抗HBV時(shí)禁用這些藥物。然而，如果藥物耐藥屏障低，不能將HBV DN降至檢測(cè)不到的水平，應(yīng)該考慮抗HIV治療。 丁型肝炎病毒（HDV）重疊感染患者 通過(guò)檢測(cè)HDV RNA、HDV抗體或抗HDV抗體IgM，可以證

43、實(shí)活動(dòng)性HDV重疊感染。干擾素（普通或長(zhǎng)效）是唯一對(duì)HDV有效的藥物。 干擾素治療的有效性應(yīng)在治療24周時(shí)通過(guò)檢測(cè)HDV RN水平來(lái)評(píng)價(jià)。需要1年以上的治療，但療效尚未得到證實(shí)。一部分患者HDV RN轉(zhuǎn)陰甚至乙肝表面抗原（HBsg）轉(zhuǎn)陰，伴隨組織學(xué)改善。核苷類似物單藥治療不能影響HDV復(fù)制和相關(guān)疾病。 丙型肝炎病毒（HCV）重疊感染患者 大多數(shù)HBV、HCV重疊感染患者的HBV DN水平經(jīng)常很低或檢測(cè)不到，HCV在慢性肝炎的活動(dòng)中起作用?；颊邞?yīng)接受長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林的抗HCV治療，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）率與HCV單純感染相似。治療期間或HCV被清除后，可能有HBV再激活危險(xiǎn)，必須應(yīng)用核苷類似物治療。 急性重癥肝炎 超過(guò)9599%成年急性HBV感染者將自發(fā)恢復(fù)和出現(xiàn)抗HBs抗體，無(wú)須抗病毒治療。然而，一些暴發(fā)型肝炎患者或嚴(yán)重遷延性亞急性肝壞死患者可從核苷類似物治療中受益。少量關(guān)于拉米夫定的研究支持上述