非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療新視野

1、喬學(xué)英喬學(xué)英 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院2016.03.27 邯鄲邯鄲.NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高到低：腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高到低：2. 大大細(xì)胞未分化癌細(xì)胞未分化癌3. 鱗癌鱗癌 男男肺和支氣管癌肺和支氣管癌 28%前列腺癌前列腺癌 11%結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌8%胰腺癌胰腺癌 6%白血病白血病 4% 女女肺和支氣管癌肺和支氣管癌 26%乳腺癌乳腺癌 15%結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌9%胰腺癌胰腺癌7%卵巢癌卵巢癌6%1.American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2011. 2. Langer CJ, et al. J Clin Oncol

2、2005; 23:6207-6219 3.Zabel A, et al. Lung Cancer 2004; 45 (Suppl. 2):S247-S252.手術(shù)切除的肺腺癌患者腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)切除的肺腺癌患者腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) HR= 4.49,95% CI: 1.2016.80p = 0.02602040monthsCumulative incidence00.511.52Brain metastases according to EGFR mutationWild EGFRmutant EGFREGFR突變患者腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加突變患者腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加349% 首診的首診的NSCLC患者

3、中約患者中約10%伴有腦轉(zhuǎn)移伴有腦轉(zhuǎn)移 1 所有所有NSCLC患者中患者中 40-55%的患者在整個(gè)病程的的患者在整個(gè)病程的某個(gè)某個(gè) 階段會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移階段會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移2-32. Chen AM, et al. Cancer. 2007;109:1668-1675.3. Ceresoli GL, et al. Cancer. 2002;95:605-612.4. J Thorac Oncol. 2014 Feb; 9(2):195-9.1. Sorensen JB, et al. J Clin Oncol. 1988;6:1474-1480.Mujoomdar A, et al. Radiolo

4、gy. 2007;242(3):882-8.P=0.001P=0.001P=0.017u非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放射治療新視野非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放射治療新視野u非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向藥物治療EGFR-TKIs藥物:厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺?ALK-TKIs藥物：克唑替尼、 Alectinib 抗血管生成藥物：貝伐珠單抗.問(wèn)題一：?jiǎn)栴}一：WBRT的作用？的作用？問(wèn)題二：?jiǎn)栴}二：WBRT的治療價(jià)值？的治療價(jià)值？腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)據(jù)局限腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)據(jù)局限不適合于手術(shù)或不適合于手術(shù)或SRS者者SRS+WBRT Vs SRS？OSC+WBRT Vs OSC？NCCTG N0574研究研

5、究QUARTZ Trial*WBRT: Whole brain radiation therapy 全腦放療; SRS: Stereotactic Radiosurgery立體定向放射治療OSC: Optimal Supportive Care 最佳支持治療.l 病灶病灶3個(gè)月個(gè)月)l 腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)(1vs2vs3 )l 機(jī)構(gòu)機(jī)構(gòu):判斷判斷SRS治療治療3個(gè)月后的認(rèn)知進(jìn)展是否個(gè)月后的認(rèn)知進(jìn)展是否少于少于SRS與與WBRT的聯(lián)合的聯(lián)合 85%的效力以檢測(cè)到的效力以檢測(cè)到3個(gè)月認(rèn)知進(jìn)展絕對(duì)值較個(gè)月認(rèn)知進(jìn)展絕對(duì)值較SRS減少減少25% (認(rèn)知進(jìn)展定義為一次認(rèn)知檢測(cè)時(shí)認(rèn)知進(jìn)展定義為一次認(rèn)知檢測(cè)

6、時(shí)SD減少減少1分分)中位隨訪中位隨訪7.2(0-62.6)個(gè)月個(gè)月A組組(僅僅病灶病灶病灶病灶:20GyB組組病灶病灶病灶病灶:18GyAsher AL,et al.2015 ASCO Abstract LBA4.WBRT改善腦部病灶控制，但對(duì)改善腦部病灶控制，但對(duì)OS無(wú)無(wú)影響影響,且且QOL更差更差至顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間至顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間Asher AL,et al.2015 ASCO Abstract LBA4l 急性放射副反應(yīng)：急性放射副反應(yīng)：6周時(shí)周時(shí)WBRT+SRS組脫發(fā)（組脫發(fā)（）和皮炎（）和皮炎（）更多）更多l(xiāng) 遲遲發(fā)性放射副反應(yīng)：發(fā)性放射副反應(yīng)：WBRT+SRS組合組合SRS組組CNS壞

7、死率分別為壞死率分別為4.3%和和（）l 3個(gè)月時(shí)患者自述功能健康、個(gè)月時(shí)患者自述功能健康、FACT-G評(píng)分評(píng)分WBRT+SRS組均顯著差于組均顯著差于SRS組組生活生活質(zhì)量（質(zhì)量（QOL）總總生存（生存（OS）.SRSSRS+WBRTP值值3個(gè)月的認(rèn)知進(jìn)展個(gè)月的認(rèn)知進(jìn)展（95%CI）63.5%（50.5，75.3）91.7%（80.0，97.7）0.0007認(rèn)知測(cè)驗(yàn)認(rèn)知測(cè)驗(yàn)SRS（%）SRS+WBRT（%）P值值HVLT總回憶總回憶8.230.40.0043HVLT延遲回憶延遲回憶19.751.10.0009COWA1.918.60.0098l 神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)量表：神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)量表：HVLT霍

8、普金斯語(yǔ)詞學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)霍普金斯語(yǔ)詞學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn) COWA詞匯聯(lián)想測(cè)驗(yàn)（語(yǔ)言流暢能力）詞匯聯(lián)想測(cè)驗(yàn)（語(yǔ)言流暢能力）Asher AL,et al.2015 ASCO Abstract LBA4.Presented By Paula Mulvenna at 2015 ASCO Annual MeetingQUARTZ研究研究 隨機(jī)隨機(jī)、對(duì)照對(duì)照、非非劣效性劣效性設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)2007年年3月月-2014年年8月月對(duì)照組（OSC+WBRT）地塞米松最佳支持治療+5天內(nèi)接受20Gy全腦放療實(shí)驗(yàn)組（僅實(shí)驗(yàn)組（僅OSC治療）治療）地塞米松地塞米松最佳最佳支持支持治療治療69家英國(guó)研究中心及家英國(guó)研究中心及3家澳大利亞研究

9、中心家澳大利亞研究中心OSC+WBRT（n=269）OSC（n=269）年齡年齡中位值（范圍）中位值（范圍）66（38-84）67（45-85）性別性別男男58%58%卡氏行為狀態(tài)評(píng)分卡氏行為狀態(tài)評(píng)分7062%62%7038%38%病理組織學(xué)病理組織學(xué)腺癌腺癌55%51%鱗鱗癌癌20%25%大細(xì)胞癌大細(xì)胞癌3%2%NSCLC 組織學(xué)亞型不明確組織學(xué)亞型不明確23%22%孤立性腦轉(zhuǎn)移孤立性腦轉(zhuǎn)移是是30%30%兩組兩組患者患者均衡一致均衡一致R.Presented By Paula Mulvenna at 2015 ASCO Annual Meeting平均平均QALY（天）（天）OSC+WBR

10、T43.3天天僅僅OSC治療治療41.4天天差異差異-1.9天天90% CI （自助法）（自助法）（-9.1, 6.6）非劣效性界非劣效性界值值-7天天86420隨機(jī)分組后時(shí)間隨機(jī)分組后時(shí)間（周周）平均平均QALY08162432404856OSC+WBRT僅僅OSC治療治療）-9.1 -7-206.6時(shí)間（天）時(shí)間（天）OSC更佳更佳OSC+WBRT更佳更佳.Presented By Paula Mulvenna at 2015 ASCO Annual Meeting08244056OSC+WBRT （n=269）僅僅OSC治療（治療（n=269）01.00.750.500.25163248

11、總生存率總生存率治療時(shí)間治療時(shí)間 (月月)WBRT：全腦放療；OSC：最佳支持治療.u非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放射治療新視野非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放射治療新視野u非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向藥物治療EGFR-TKIs藥物藥物: 厄厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺崧逄婺?、吉非替尼、?？颂婺?ALK-TKIs藥物：克唑替尼、 Alectinib 抗血管生成藥物：貝伐珠單抗.4.50%7%6.3%5.1%1%1.30%0%1%2%3%4%5%6%7%8%厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼1.日本京都大學(xué)醫(yī)學(xué)院 2.美國(guó)田納西州兒

12、童醫(yī)院 3.日本仙臺(tái)東北大學(xué) 4.美國(guó)波士頓醫(yī)院 5.哈佛醫(yī)學(xué)院 6.北京協(xié)和醫(yī)院1.Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68:1089-1092;2.Aleberto B et al. Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515;3. Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469;4. Togashi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955; 5.Tohoku J. Exp. Med 2008,214

13、,359-363;3.J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-20;6.Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 7608.Togashi Y et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2012,70(3):399-405同一研究結(jié)果的直接比較.J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289造影劑釓注射后頭顱MRI的T1加權(quán)圖像：小腦有兩個(gè)有增強(qiáng)信號(hào)的轉(zhuǎn)移病灶把把C11-厄厄洛替尼作為洛替尼作為示蹤劑的示蹤劑的PET/CT圖像和圖像和頭顱頭顱MRI圖像進(jìn)行整合：圖像

14、進(jìn)行整合：小腦的這兩個(gè)轉(zhuǎn)移病灶有明顯的C11-厄洛替尼濃聚正常腦組織則沒(méi)有C11-厄洛替尼濃聚用同位素用同位素C11標(biāo)記的厄洛替尼作為標(biāo)記的厄洛替尼作為PET的示蹤劑獲知厄洛替尼的示蹤劑獲知厄洛替尼能在能在NSCLC顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶中的濃聚。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶中的濃聚。.Eunyoung Lee,et. al. J Thorac Oncol.2013;8:1069-1074主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：CSF腫瘤細(xì)胞陰性轉(zhuǎn)化率（腫瘤細(xì)胞陰性轉(zhuǎn)化率（cytologic negative conversion ) 次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：OS CSF腫瘤細(xì)胞陰性轉(zhuǎn)化率.顱內(nèi)病灶顱內(nèi)病灶 PD或或出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀厄

15、洛替尼厄洛替尼150mg/天天l 伴有無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移的伴有無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移的 NSCLCl 一線含鉑雙藥治療一線含鉑雙藥治療26個(gè)周期個(gè)周期后顱外病灶無(wú)進(jìn)展后顱外病灶無(wú)進(jìn)展l 腺癌或腺癌或 EGFR活性活性突變突變l ECOG 02分分l 1875歲歲(n=48)Wu Y.L. Ann Oncol.2013;4(24): 993-999.CRPRORRSDDCRPD未評(píng)估未評(píng)估.PFSi=顱內(nèi)顱內(nèi)PFSPFS=確認(rèn)的形態(tài)學(xué)證實(shí)的顱內(nèi)或顱外確認(rèn)的形態(tài)學(xué)證實(shí)的顱內(nèi)或顱外PFSWu Y.L. Ann Oncol.2013;4(24): 993-999.時(shí)間時(shí)間 (月月)010203040020406080

16、100PFS/OS率率 (%)組組N事件事件中位中位 (月月)mPFSimPFSmOS48484839413610.139.6718.90.p mPFS=月（月（EGFR突變，突變，n=8）p mPFS= 4.4 月（月（EGFR野生，野生，n=15）p 月月（EGFR狀態(tài)未知狀態(tài)未知n=25 ）Y-L,Wu,et.al.Annals of Oncology. 2013;24(4):993-9 突變型突變型 vs. 野生型：野生型： 突變型突變型 vs. 未知：未知： 野生型野生型 vs. 未知：未知：.Rl 未未經(jīng)經(jīng)化療，初治化療，初治/IIIB/IV期期 NSCLC/多發(fā)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移腦轉(zhuǎn)移l

17、 EGFR 突變突變 /KPS 評(píng)分評(píng)分 70l GPA score 0.5 - l (n=224)WBRT（40Gy/20#）厄洛替尼150mg/d*6然后同步WBRT（40Gy/20#）ENTER研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)(NCT01887795)l 主要終點(diǎn)：至CNS進(jìn)展時(shí)間?？颂婺峤M125mg tid全腦放療組30GY/3GY/10次化療隨機(jī)1：1BRAIN研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)?？颂婺?標(biāo)準(zhǔn)化療埃克替尼125mg tid全腦放療全腦放療+?？颂婺?化療生存隨訪單純顱內(nèi)單純顱內(nèi)單純顱外單純顱外顱內(nèi)外同時(shí)顱內(nèi)外同時(shí)PDPDPD.u非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放射治療新視野非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放射治療新視野u非小細(xì)胞

18、肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向藥物治療EGFR-TKIs藥物:厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺?ALK-TKIs藥物：克唑替尼、藥物：克唑替尼、 Alectinib 、 Ceritinib抗血管生成藥物：貝伐珠單抗.從從PROFILE 1005，1007中共中共納入納入275名基線為無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者。名基線為無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者。Costa, et al. 2013 WCLC, MO07.02.。.NP28673 (中位隨訪時(shí)間：中位隨訪時(shí)間：47周周)Ceritinib: ASCEND-2既往接受過(guò)克唑替尼既往接受過(guò)克唑替尼治療失敗的治療失敗的ALK+局晚局晚期或轉(zhuǎn)移性期或轉(zhuǎn)移性NSC

19、LC患患者者N=138Alectinib 600mg BId直至直至PD或不能耐受或不能耐受毒性或自動(dòng)退出毒性或自動(dòng)退出*主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：ORR（IRC）次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：CNS 有效性（有效性（IRC）；）；PFS；OS；PK profile； tolerability profile；safety*：如果研究者認(rèn)為患者可以獲益的話，可在：如果研究者認(rèn)為患者可以獲益的話，可在PD后繼續(xù)接受后繼續(xù)接受Alectinib治療治療IRC：獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)：獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)NP28673 (中位隨訪時(shí)間：中位隨訪時(shí)間：47周周)Ceritinib: ASCEND-2ORR=57%，DCR=87%T

20、oyokawa.et al, Cancer Metastasis Rev (2015) 34:797805.u非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放射治療新視野非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放射治療新視野u非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向藥物治療EGFR-TKIs藥物:厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺?ALK-TKIs藥物：克唑替尼、 Alectinib 抗血管生成藥物：貝伐珠單抗抗血管生成藥物：貝伐珠單抗.Besse B, et al. Clin Cancer Res 2010; 16(1):269-278.總共總共13, 000例各種腫瘤例各種腫瘤的患者的患者543例患者腦轉(zhuǎn)移例患者腦轉(zhuǎn)移543例患者中

21、例患者中, 只有只有7例例 (1.3%)發(fā)生腦出血發(fā)生腦出血; 無(wú)無(wú)5級(jí)事件級(jí)事件EMA = 歐洲藥監(jiān)局2009年年3月月25日日:歐盟取消了說(shuō)明書(shū)歐盟取消了說(shuō)明書(shū)限制限制, 允許未經(jīng)治療允許未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者接受的腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗貝伐珠單抗.大部分病人接受了全腦照射治療大部分病人接受了全腦照射治療大部分病人同時(shí)應(yīng)用了類固醇、抗癲癇或抗凝治療大部分病人同時(shí)應(yīng)用了類固醇、抗癲癇或抗凝治療大部分病人為多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移灶大部分病人為多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移灶主要終點(diǎn)指標(biāo)：一線或二線病人中有癥狀的主要終點(diǎn)指標(biāo)：一線或二線病人中有癥狀的2級(jí)以上腦出血發(fā)生率級(jí)以上腦出血發(fā)生率次要終點(diǎn)指標(biāo)：次要終點(diǎn)指標(biāo)：所有病人

22、中所有病人中AE發(fā)生率，一線治療的發(fā)生率，一線治療的OS非鱗非鱗NSCLC 經(jīng)治腦轉(zhuǎn)移經(jīng)治腦轉(zhuǎn)移, PS 0-1允許同時(shí)非甾體抗炎、抗凝允許同時(shí)非甾體抗炎、抗凝、抗血小板、抗癲癇治療、抗血小板、抗癲癇治療由研究者決定的一線或二由研究者決定的一線或二線治療線治療 Bev 15mg/kg q3w貝伐珠單抗貝伐珠單抗15mg/kg d1, q3wPD放療放療4周周手術(shù)手術(shù)3月月*Srivastava G, et al. J TO, 2009,4(3): 333.80.0%的患的患者接受了者接受了WBRT多數(shù)患者同多數(shù)患者同時(shí)應(yīng)用了類時(shí)應(yīng)用了類固醇、抗癲固醇、抗癲癇或抗凝對(duì)癇或抗凝對(duì)癥治療癥治療78.

23、3%的患的患者為多發(fā)性者為多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移灶腦轉(zhuǎn)移灶Socinski et al. JCO 2009，27:5255-5261。.* 如果發(fā)生如果發(fā)生3例例(B+CP)或或 2例例 (B+E)的腦出血的腦出血事件事件 (ICH)，則該研究停，則該研究停止止B: 貝伐珠單抗聯(lián)貝伐珠單抗聯(lián) 15mg/kg q3w, 一線一線6周期周期; C: 卡鉑卡鉑 AUC 6 q3w; P: 紫杉醇紫杉醇 200mg/m2 q3w; E: 厄洛替尼厄洛替尼 150mg/d基線特征基線特征B + CP (n=67)B+E (n=24)男性男性, n (%)46 (68.7)11 (45.8)中位年齡中位年齡, 歲歲

24、 (范圍范圍)61.0 (4079)54.0 (3470)ECOG PS 0, n (%)37 (55.2)13 (54.2)WHO組織學(xué)組織學(xué), 腺癌腺癌 n (%)59 (88.1)23 (95.8)非吸煙者非吸煙者, n (%)14 (20.9) 3 (12.5)Besse B, et al. 2013 ASCO Abstract 8059.；21:1896-903IV期非鱗癌期非鱗癌NSCLC患者患者未經(jīng)治療的未經(jīng)治療的無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移(n=91)一線一線貝伐珠單抗貝伐珠單抗 15 mg/kg q3w + 紫杉紫杉醇醇 + 卡鉑卡鉑6 周期周期二線二線貝伐珠單抗貝伐珠單抗 15 mg/kg q3w + 厄洛替尼厄洛替尼n=67n=24治療直至治療直至進(jìn)展進(jìn)展貝伐珠單貝伐珠單抗抗15 mg/kg q3w研究始于研究始于2009年年.不良事件與既往貝伐珠單抗的研究報(bào)告一致不良事件與既往貝伐珠單抗的研究報(bào)告一致僅發(fā)生僅發(fā)生1例例3級(jí)出血級(jí)出血 (3級(jí)，顱外病灶，級(jí)，顱外病灶，B+E組組)僅發(fā)生僅發(fā)生1例例ICH事件事件 (1級(jí)，已緩解，級(jí)，已緩解，B+CP)導(dǎo)致撤除貝伐珠單抗治療的原因大多為進(jìn)展導(dǎo)致撤除