人絨毛膜促性腺激素指導(dǎo)原則

1、附件 2人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016 年修訂版）本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對人絨毛膜促性腺激素檢 測試劑（膠體金免疫層析法）注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫， 同時 也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。本指導(dǎo)原則是對人絨毛膜促性腺激素檢測試劑 （膠體金免疫 層析法） 的一般要求， 申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi) 容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)， 并 依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件， 不涉及 注冊審批等行政事項(xiàng)， 亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行， 如有能夠滿足法

2、規(guī)要求的其他方法， 也可以采用， 但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn) 證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、 標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定 的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展， 本 指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。、適用范圍本指導(dǎo)原則用于人絨毛膜促性腺激素檢測試劑 （膠體金免疫 層析法）產(chǎn)品注冊和相關(guān)許可事項(xiàng)變更時注冊申報資料的準(zhǔn)備及 技術(shù)審評的參考。 適用于運(yùn)用雙抗體夾心免疫膠體金層析技術(shù)實(shí) 現(xiàn)對人尿液中人絨毛膜促性腺激素進(jìn)行體外定性檢測， 不可用于 滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的檢測。根據(jù)體外診斷試劑注冊管理辦法 （國 家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號）、食

3、品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印 發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知 （食藥監(jiān)械管 2013 242 號）、編碼代號為 6840，屬于二類醫(yī)療器械。本指導(dǎo)原則不適用于以 125I 等放射性同位素標(biāo)記、 （電）化 學(xué)發(fā)光標(biāo)記、 （時間分辨）熒光標(biāo)記等標(biāo)記方法為捕獲抗體，以 膠乳顆粒、微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體包被抗 體，定量測定的免疫分析試劑。二、注冊申報資料要求（一）綜述資料 人絨毛膜促性腺激素（） ，是由胎盤的滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的一 種糖蛋白，它是由 a和B二聚體的糖蛋白組成。其中a-亞單位為垂體前葉激素所共有；&亞單位是所特異的。的主要功能就是刺激黃體， 有利于雌激素和黃體酮持續(xù)分泌以促

4、進(jìn)子宮蛻膜的形 成，使胎盤生長成熟。 現(xiàn)代認(rèn)為是由滋養(yǎng)層過渡型細(xì)胞和合體細(xì) 胞產(chǎn)生的。在妊娠的前 8 周增殖很快，以維持妊娠。在大約孕8 周以后，逐漸下降，直到大約 20 周達(dá)到相對穩(wěn)定。利用雙抗體 檢測妊齡女性尿液中的含量， 在妊娠早期可快速得知結(jié)果， 是輔 助診斷的有效手段。綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、 產(chǎn)品描述、 有關(guān)生物安全 性的說明、 有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價以及同類產(chǎn)品上 市情況介紹等內(nèi)容。 應(yīng)符合體外診斷試劑注冊管理辦法 和關(guān) 于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的 公告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014 年第 44 號）的相 關(guān)要求。（二）主要原

5、材料的研究資料（如需提供）1. 應(yīng)明確產(chǎn)品主要所用材料： 樣品墊：可選用玻璃纖維膜、無紡布、試劑專用紙質(zhì)墊片。 膠體金結(jié)合墊：可選用無紡布、 玻璃纖維紙片， 上鋪標(biāo)記抗 體的膠體金溶液干燥制得。層析膜：可選用硝酸纖維膜（膜） /醋酸纖維膜，將質(zhì)控線 包被液（可選用羊抗鼠）和檢測線包被液（ 與標(biāo)記抗體配對的抗體）同時固相于硝酸纖維素膜 （膜） /醋酸纖維膜上， 干燥后制得。吸收墊：可選用吸水紙。底板：可選用板。干燥劑：可選用干燥硅膠。筆型 /卡型外殼、蓋帽：可選用聚乙烯() 、丙烯腈 -丁二烯 -苯乙烯 ()共聚物、聚丙烯 ()樹脂或其他高分子材料制成。注：1.1 企業(yè)也可根據(jù)自身產(chǎn)品的需要，選

6、擇其他宿主類型的包 被抗體、標(biāo)記抗體及質(zhì)控線用抗體。1.2 上述各組分類型及材質(zhì)不做強(qiáng)制規(guī)定，企業(yè)也可選用經(jīng) 過安全、有效性驗(yàn)證的其他材質(zhì)。2. 本研究資料應(yīng)包含以下內(nèi)容：2.1 試劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細(xì)試驗(yàn) 資料。如抗體為注冊申請人自制，其工藝必須相對穩(wěn)定，應(yīng)詳述 抗體的名稱及生物學(xué)來源， 注冊申請人對該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求 (如外觀、純度、蛋白濃度、效價等) ，確定該抗體作為主要原 材料的依據(jù)；若購買，其供應(yīng)商要求相對固定， 不能隨意變更供 應(yīng)商， 如果供應(yīng)商有變更， 應(yīng)依據(jù)國家相關(guān)法規(guī)的要求進(jìn)行變更 申請；應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來源，外購方名稱， 提交外購 方出具的抗

7、體性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書， 詳述注冊申請人對該抗體技 術(shù)指標(biāo)的要求以及注冊申請人確定該抗體作為主要原材料的依 據(jù)。2.2 其他主要原輔料的選擇及驗(yàn)證資料，如硝酸纖維素膜 / 醋酸纖維膜、膠體金、反應(yīng)緩沖液、 在生產(chǎn)過程中作為蛋白保護(hù) 劑用途的一類生物原料（如：牛血清白蛋白等） ，注冊申請人應(yīng) 詳述每一原輔料技術(shù)指標(biāo)的要求以及確定該原輔料作為主要原 輔料的依據(jù)。 若為外購， 應(yīng)詳述每一原輔料的外購方名稱并提交 外購方出具的每一原輔料性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書。應(yīng)參照 金標(biāo)類檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則 原材料質(zhì)量控制的內(nèi)容進(jìn)行相 關(guān)研究。2.3 企業(yè)內(nèi)部參考品的原料選擇、 制備、 定值過程及試驗(yàn)資 料。（三

8、）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供） 應(yīng)包括以下內(nèi)容：1. 主要生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡要說明主 要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。ns鼻占冉干蟬誠壞境r J琴胡木占is圖1生產(chǎn)工藝流程圖注：上述生產(chǎn)工藝只是目前比較普遍的生產(chǎn)制造過程，對其各組件的生產(chǎn)工藝不做強(qiáng)制要求，企業(yè)也可采用經(jīng)過驗(yàn)證， 能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的其他方法的生產(chǎn)工藝。2. 產(chǎn)品基本反應(yīng)原理介紹。3. 抗體包被工藝研究， 注冊申請人應(yīng)考慮如包被液量、 濃度、 時間等指標(biāo)對產(chǎn)品性能的影響， 通過試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組 合。4. 實(shí)驗(yàn)體系反應(yīng)條件確定：注冊申請人應(yīng)考慮反應(yīng)時間、反 應(yīng)溫度、膜孔徑大?。ɑ蛞菩兴俣龋┑葪l件對產(chǎn)

9、品性能的影響， 通過試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。5. 體系中反應(yīng)時間的確定：注冊申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品加樣端浸 入樣本液時間、 樣本加樣后觀察時間對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響， 通 過實(shí)驗(yàn)確定最佳的加樣時間、觀察時間。（四）分析性能評估資料 企業(yè)應(yīng)提交原廠在產(chǎn)品研制階段對試劑進(jìn)行的所有性能驗(yàn) 證的研究資料，包括具體研究方法、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計 分析等詳細(xì)資料。 對于人絨毛膜促性腺激素檢測試劑， 建議著重 對以下分析性能進(jìn)行研究。1. 最低檢測限最低檢測限的確定用標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行檢測，應(yīng)不高于 25。2. 分析特異性2.1 交叉反應(yīng)用于人絨毛膜促性腺激素（）定性檢測試劑交叉反應(yīng)驗(yàn)證的激素種類及濃度主要考慮為：

10、500人促黃體生成素（）、1000人卵泡刺激素（）和1000卩人促甲狀腺素（）。2.2干擾物質(zhì)潛在的干擾物質(zhì)主要包括：乳糜尿、血尿、膽紅素陽性、渾濁的尿液以及相關(guān)藥物。3. 陽性/陰性參考品企業(yè)內(nèi)部陽性/陰性參考品應(yīng)參考國家參考品的項(xiàng)目設(shè)置。在不低于國家參考品要求的前提下，注冊申請人可以結(jié)合實(shí)際情況設(shè)置合理的內(nèi)部陽性/陰性參考品。4. 鉤狀（）效應(yīng)目前，人絨毛膜促性腺激素檢測試劑大多采用夾心法的原理 檢測樣本，考慮到方法學(xué)的缺陷，有必要對鉤狀（）效應(yīng)進(jìn)行考圖2免疫復(fù)合物（）沉淀量與抗原抗體量的關(guān)系建議采用高濃度的人絨毛膜促性腺激素抗原參考品進(jìn)行梯度稀釋后由低濃度至高濃度開始檢測，每個梯度的抗原

11、稀釋液重 復(fù) 3 5 份，將顯色深度隨濃度升高反而變淺時的濃度作為出現(xiàn) 鉤狀效應(yīng)時人絨毛膜促性腺激素抗原的最低濃度， 建議產(chǎn)品說明 書上明示出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時人絨毛膜促性腺激素抗原的最低濃度。5. 重復(fù)性 檢測重復(fù)性指標(biāo)時建議采用臨界值附近的樣品進(jìn)行多次檢 測，然后計算同一份樣品多次檢測的結(jié)果或其精確性。 在分析試 劑重復(fù)性時， 不應(yīng)使用強(qiáng)陽性樣品或明顯陰性的樣品， 否則無法 客觀地評價其檢測效果。6. 批間差 取三個批號的檢測試劑，每個批號抽取相同數(shù)量，按照說明 書步驟操作，對重復(fù)性進(jìn)行檢測，三個批號的檢測結(jié)果應(yīng)一致， 顯色度均一。（五）參考區(qū)間確定資料應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明參考區(qū)間確定的方法 或依據(jù)，

12、說明確定參考區(qū)間所采用的樣本來源， 并提供參考區(qū)間 確定的詳細(xì)試驗(yàn)資料及總結(jié)。（六）穩(wěn)定性研究資料 穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容， 申報試劑的穩(wěn)定性和 適用樣本的穩(wěn)定性研究。 前者主要包括實(shí)時穩(wěn)定性、 高溫加速破 壞穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性及開瓶穩(wěn)定性（如涉及）等研究，注冊申 請人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。 穩(wěn)定性研究資 料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、 具體的實(shí)施方案、 詳細(xì)的研究數(shù) 據(jù)以及結(jié)論。 對于實(shí)時穩(wěn)定性研究， 應(yīng)提供至少三批成品在實(shí)際 儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。（七）臨床評價資料注冊申請人應(yīng)按照 關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指 導(dǎo)原則的通告 （國家食品藥品

13、監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 16 號）及體外診斷試劑注冊管理辦法 的要求進(jìn)行人絨毛膜促性 腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）產(chǎn)品臨床試驗(yàn)。企業(yè)按照體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則及 體外 診斷試劑注冊管理辦法 的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)時， 應(yīng)注意以下要 求：1.研究方法一般選擇與已上市的同類產(chǎn)品進(jìn)行臨床研究。 對比產(chǎn)品應(yīng)選 擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、 臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品， 證明本 品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。研究對象應(yīng)包括兩組， 一組是用對比試劑確定為陽性的異常組， 另一組是用對比試劑確 定為陰性的對照組。2.臨床研究單位的選擇2.1 第二類產(chǎn)品注冊申請人應(yīng)當(dāng)選定不少于 2 家（含

14、 2 家） 取得資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)， 按照有關(guān)規(guī)定開展臨床試驗(yàn)。 臨床試 驗(yàn)樣品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系的相關(guān)要求。2.2 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可。2.3 不同的臨床單位原則上應(yīng)使用同一批試劑進(jìn)行臨床試 驗(yàn)，以便對數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)客觀的統(tǒng)計分析。2.4 在整個實(shí)驗(yàn)中，考核試劑、對比試劑、確認(rèn)試驗(yàn)方法都 應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下， 同時按照試劑說明書的要求， 定期對 試驗(yàn)所涉及的儀器進(jìn)行校準(zhǔn)， 以最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性 及可重復(fù)性。2.5 臨床單位應(yīng)有能力提供臨床評價所需的各類樣本。3. 臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、 統(tǒng)計學(xué)、 臨床醫(yī)

15、學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮， 設(shè)計科學(xué)合理的臨床研究方案。 臨 床研究方案應(yīng)符合倫理學(xué)的相關(guān)要求。 試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的 病例納入 /排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究 都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。 各研究單位選用的對比試劑應(yīng)完 全一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。 另外， 考核試劑的樣本類 型不應(yīng)超越對比試劑對樣本類型的檢測要求， 如果選擇了對比試 劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)采用其他方式進(jìn)行驗(yàn)證。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)一致， 且保證在整個臨床試驗(yàn) 過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施， 不可隨意改動。 整個試驗(yàn)過程應(yīng)在 臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成， 申 報單位

16、的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外， 不得隨意干涉實(shí)驗(yàn) 進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。由消費(fèi)者個人自行使用的體外診斷試劑， 在臨床試驗(yàn)時， 應(yīng) 當(dāng)包含無醫(yī)學(xué)背景的消費(fèi)者對產(chǎn)品說明書認(rèn)知能力的評價。4. 研究對象的選擇4.1 臨床試驗(yàn)樣本量的確定：注冊申請人（簡稱申請人）/臨床研究者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床使用目的，與該產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā) 生率確定臨床研究的樣本量。在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本量要 求的前提下，還應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。4.1.1 臨床試驗(yàn)的總樣本數(shù)至少為 200 例。4.1.2 應(yīng)考慮樣本量的分布。 樣本量的選擇應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)及相 關(guān)指導(dǎo)原則的要求。4.1.3 入選樣本應(yīng)包含陽性、 陰性樣本， 樣本數(shù)

17、目應(yīng)盡可能均 勻分布，盡可能收集 /獲取臨界值的樣本，并考慮弱陽性樣本， 陽性樣本不少于總樣本的 30%4.2 應(yīng)明確臨床樣本的采集要求。4.2.1 盡可能釆用新鮮樣品，避免貯存。4.2.2 對檢測結(jié)果有明顯干擾作用的樣本，如乳糜尿、血尿、 膽紅素陽性或渾濁的尿液樣本盡量避免使用。4.3 試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例或樣本納入 /排除標(biāo)準(zhǔn)，任 何已經(jīng)入選的病例或樣本再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因4.4 如樣本之間具有可比性， 應(yīng)完成一個樣本類型不少于 200 例的臨床研究， 不少于 100 例同一受試者不同樣本類型之間的比 較，待測物濃度和量值范圍要求同上。5. 統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)分析考

18、核試劑的建議刪除陽性預(yù)期值、 陰性預(yù)期值、 陽性 符合率、陰性符合率、總體符合率、 考核試劑和對比試劑的一致 性（如值）。6. 結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證在數(shù)據(jù)收集過程中， 對兩種試劑檢測結(jié)果不一致的樣本， 應(yīng) 采用臨床上普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的第三種同類試劑進(jìn)行復(fù)核， 同時 結(jié)合患者的臨床病情對差異原因及可能結(jié)果進(jìn)行分析。7. 臨床試驗(yàn)總結(jié)報告撰寫根據(jù) 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 的要求， 臨床 試驗(yàn)報告應(yīng)該對試驗(yàn)的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、 完整的 闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、 結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條 理分明的描述， 并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。 建議 在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)

19、容進(jìn)行詳述。7.1 臨床試驗(yàn)總體設(shè)計及方案描述7.1.1 臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床 主要研究人員簡介等基本情況介紹。7.1.2 病例納入 /排除標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。7.1.3 樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。7.1.4 統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。7.2 具體的臨床試驗(yàn)情況7.2.1 申報試劑和對比試劑的名稱、批號、有效期等信息。7.2.2 對各研究單位的病例數(shù)、年齡分布情況進(jìn)行總合，建 議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。7.2.3 質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、質(zhì)控品檢測情況，對檢測 質(zhì)控品測量值的抽查結(jié)果評估。7.2.4 具體試

20、驗(yàn)過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、 結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。7.3 統(tǒng)計學(xué)分析7.3.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗(yàn)證以及 是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、 對異常值或缺失值的處理、 研究過程中 是否涉及對方案的修改。7.3.2 定性結(jié)果的一致性分析陽性符合率、陰性符合率、 總體符合率，以交叉表的形式總 結(jié)兩種試劑的定性檢測結(jié)果， 對定性結(jié)果進(jìn)行四格表卡方或檢驗(yàn) 以驗(yàn)證兩種試劑定性結(jié)果的一致性。7.4 討論和結(jié)論對總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡要分析試驗(yàn)結(jié)果， 對本次臨 床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。（八）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料主要參考 0316-2008 醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)

21、療器械的應(yīng) 用。風(fēng)險管理活動要貫穿產(chǎn)品設(shè)計、生產(chǎn)、上市后使用及產(chǎn)品 處理的整個生命周期。 要體現(xiàn)注冊申請人風(fēng)險管理活動計劃的完 整性， 尤其上市管理的風(fēng)險分析與評價過程。 對于上市前風(fēng)險管 理中尚未認(rèn)知的風(fēng)險， 應(yīng)在上市后開展信息收集， 一旦發(fā)現(xiàn)異常 及時進(jìn)行風(fēng)險評價，采取控制措施，更新風(fēng)險管理文件。人絨毛膜促性腺激素檢測試劑 （膠體金免疫層析法） 風(fēng)險分 析應(yīng)參考 0316-2008 行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)要求，逐一進(jìn)行回答，也可以 用列表的方式列示。 剩余風(fēng)險分析時， 一定要逐一采取風(fēng)險控制 措施后， 是否會引入或造成更大的風(fēng)險， 只有新引入風(fēng)險能轉(zhuǎn)化 為可接受風(fēng)險， 方能認(rèn)為風(fēng)險受控。 人絨毛膜促

22、性腺激素檢測試 劑（膠體金免疫層析法）必須進(jìn)行風(fēng)險與收益分析， 收益大于風(fēng) 險時方可接受。提供人絨毛膜促性腺激素檢測試劑 （膠體金免疫層析法） 產(chǎn) 品上市前風(fēng)險管理報告，此報告旨在說明并承諾：風(fēng)險管理計劃已被正確地實(shí)施。綜合剩余風(fēng)險是可接受的。已有恰當(dāng)方法獲得與注冊申請人申報的人絨毛膜促性腺 激素檢測試劑 （膠體金免疫層析法） 產(chǎn)品相關(guān)和出廠后流通與臨 床應(yīng)用的信息。應(yīng)隨風(fēng)險管理報告一并附上包括風(fēng)險分析、 風(fēng)險評價、 風(fēng)險 控制概述管理資料。至少應(yīng)包括：產(chǎn)品安全特征清單；產(chǎn)品可預(yù)見危害及分析清單 （說明危害、 可預(yù)見事件序列、 危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系） ；風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及

23、剩余風(fēng)險評價匯報表。 對于風(fēng)險分析和管理概述， 應(yīng)包括一份風(fēng)險總結(jié)， 以及如何 將風(fēng)險控制在可接受程度的內(nèi)容。從生物學(xué)危害、化學(xué)危害、 操 作危害、 信息危害和功能失效危害等方面， 對產(chǎn)品進(jìn)行全面分析 并闡述相應(yīng)的防范措施。1.風(fēng)險分析方法1.1 在對風(fēng)險的判定及分析中， 要考慮合理的可預(yù)見的情況， 包括：正常使用條件下和非正常使用條件下。1.2 風(fēng)險判定及分析應(yīng)包括：對于患者的危害、對于操作者 的危害和對于環(huán)境的危害。1.3 風(fēng)險形成的初始原因應(yīng)包括：人為因素，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的危 害，原材料危害，綜合危害，環(huán)境條件。1.4 風(fēng)險判定及分析考慮的問題包括：人絨毛膜促性腺激素 檢測試劑（膠體金免疫層析

24、法） 原材料生物學(xué)危害； 產(chǎn)品質(zhì)量是否會導(dǎo)致使用中出現(xiàn)不正常結(jié)果；操作信息，包括警示性語言、 注意事項(xiàng)以及使用方法的準(zhǔn)確性；使用過程可能存在的危害等。2.風(fēng)險分析清單人絨毛膜促性腺激素檢測試劑 （膠體金免疫層析法） 產(chǎn)品的 風(fēng)險管理報告應(yīng)符合 0316-2008 的有關(guān)要求，審查要點(diǎn)包括：2.1 產(chǎn)品定性定量分析是否準(zhǔn)確（依據(jù)0316-2008 附錄 C）；2.2 危害分析是否全面（依據(jù) 0316-2008 附錄 H）；2.3 風(fēng)險可接收準(zhǔn)則，降低風(fēng)險的措施及采取措施后風(fēng)險的 可接收程度，是否有新的風(fēng)險產(chǎn)生。根據(jù) 0316-2008 附錄 H 對該產(chǎn)品已知或可預(yù)見的風(fēng)險進(jìn)行 判定，人絨毛膜促性

25、腺激素檢測試劑 （膠體金免疫層析法） 產(chǎn)品 在進(jìn)行風(fēng)險分析時至少應(yīng)包括對以下主要危害的風(fēng)險分析， 企業(yè) 還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)確定其他危害。 針對產(chǎn)品的各項(xiàng)風(fēng)險， 企 業(yè)應(yīng)采取應(yīng)對措施，確保風(fēng)險降到可接受的程度。表1產(chǎn)品的主要危害（舉例）危害類型可預(yù)見的事件及事件序列危害處境產(chǎn)生的后果或損壞采取的措施生物學(xué)危害生物污染產(chǎn)品中污染有病原微生物微生物污染可引起產(chǎn)品的嚴(yán)重檢測錯誤對生產(chǎn)過程中的過濾、分裝等 環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格控制，嚴(yán)格按照 各工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行操作由于廢物和（或）醫(yī)療器械處置的污染不正確的廢物處理有可能造成污染環(huán)境嚴(yán)格按照使用說明書中的規(guī)定進(jìn)行操作不能保持衛(wèi)生安全性不正當(dāng)?shù)牟僮饔锌赡茉斐晌?/p>

26、染環(huán)境嚴(yán)格按照各工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行操作后壞 的損 產(chǎn)化學(xué)危害性 毒品 薩員m毒 導(dǎo)中nM作解 降妒確解險低 降品闡操作危害昔昭誤昔昭誤危害類型可預(yù)見的事件及事件序列危害處境產(chǎn)生的后果或損壞采取的措施由不熟練、未經(jīng)培訓(xùn)的人員使用操作人員的錯誤操作可引起檢測錯誤嚴(yán)格按照使用說明書中的規(guī)定進(jìn)行操作對一次性使用醫(yī)療 器械很可能再次使 用的危害警告不適 當(dāng)說明書的不精確描述可引起檢測錯誤完善說明書中使用說明錯誤或判斷錯誤操作人員的錯誤操作可引起檢測錯誤嚴(yán)格按照使用說明書中的規(guī)定進(jìn)行操作失誤和認(rèn)知檢索錯誤操作人員的錯誤操作可引起檢測錯誤嚴(yán)格按照使用說明書中的規(guī)定進(jìn)行操作危害類型可預(yù)見的事件及事件序列危害

27、處境產(chǎn)生的后果或損壞采取的措施疏忽和出錯操作人員的錯誤操作可引起檢測錯誤嚴(yán)格按照使用說明書中的規(guī)定進(jìn)行操作違反或縮減說明書、程序等操作人員的錯誤操作可引起檢測錯誤嚴(yán)格按照使用說明書中的規(guī)定進(jìn)行操作對醫(yī)療器械壽命中止缺少適當(dāng)?shù)臎Q定說明書的不精確描述可引起檢測錯誤完善說明書中使用說明功能性失效的危害不適當(dāng)?shù)陌b操作人員的錯誤操作造成產(chǎn)品降 解、污染，使 產(chǎn)品性能降低嚴(yán)格按照使用說明書中的規(guī)定進(jìn)行操作危害類型可預(yù)見的事件及事件序列危害處境產(chǎn)生的后果或損壞采取的措施再次使用和（或）說明書的不精確的描可引起檢測錯嚴(yán)格按照使用說明書中的規(guī)定不適當(dāng)?shù)脑俅问褂檬稣`進(jìn)行操作由重復(fù)使用造成的保存條件的不當(dāng)或操使產(chǎn)

28、品性能降嚴(yán)格按照使用說明書中的規(guī)定功能惡化作人員的錯誤操作低進(jìn)行操作由于人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法） 的功能和結(jié)構(gòu)的差異，本章給出的風(fēng)險要素及其示例是常見的而不 是全部的。上述部分只是風(fēng)險管理過程的組成部分，不是風(fēng)險管理的全部。注冊申請人應(yīng)按照0316-2008中規(guī)定的過程和方法，在產(chǎn)品整個生命周期內(nèi)建立、形成文件和保持一個持續(xù)的過程， 用以判定與醫(yī)療器械有關(guān)的危害、估計和評價相關(guān)的風(fēng)險、 控制這些風(fēng)險并監(jiān)視上述控制的有效性，以充分保證產(chǎn)品的安全和有效。（九）產(chǎn)品技術(shù)要求擬定產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合體外診斷試劑注冊管理辦法、關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公

29、告（國家食品藥品監(jiān)督管理總公告 2014年第44號）的 相關(guān)規(guī)定以及醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014年第9號）的相關(guān)規(guī)定。下面就目前與人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）相關(guān)的常用文件和主要性能指標(biāo)等相關(guān)內(nèi)容做簡要敘述：1. 產(chǎn)品適用的相關(guān)文件：表2產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)191-2008包裝儲運(yùn)圖示標(biāo)志2828.1-2012計數(shù)抽樣檢驗(yàn)程序第1部分：按接收質(zhì)量限（）檢索的逐批檢驗(yàn)抽樣計劃0316-2008醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用1164-2009人絨毛膜促性腺激素（）檢測試紙（膠體金免疫層析法）注：以上標(biāo)準(zhǔn)使用最新版本上述標(biāo)準(zhǔn)包括了注冊產(chǎn)品

30、技術(shù)要求和其他相關(guān)材料中經(jīng)常 涉及到的標(biāo)準(zhǔn)，制造商應(yīng)關(guān)注上述國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的有效 性。有的企業(yè)還會根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)引用一些行業(yè)外的標(biāo)準(zhǔn)和一些 較為特殊的標(biāo)準(zhǔn)。2主要技術(shù)指標(biāo)本章列舉的基本技術(shù)指標(biāo)為典型人絨毛膜促性腺激素檢測 試劑（膠體金免疫層析法）指標(biāo)，企業(yè)可參考相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù) 企業(yè)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)和用途制定相應(yīng)的性能指標(biāo)。并將擬申報產(chǎn)品的主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品檢定等內(nèi)容作為附錄附 于技術(shù)要求正文后。技術(shù)要求應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：2.1物理性狀夕卜觀檢測試紙應(yīng)整潔完整、無毛刺、無破損、無污染；材料附著 牢固。寬度檢測試紙的寬度應(yīng) > 2.5移行速度液體移行速度應(yīng)不低于 10

31、。2.2 最低檢測限用標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行檢測，應(yīng)不高于 25 。2.3 特異性2.3.1 陰性特異性 :分別用含 500 人促黃體生成素 ()，1000 1 人卵泡刺激素()和1000卩人促甲狀腺素()的0人絨毛膜促性腺激 素()液進(jìn)行檢測，結(jié)果應(yīng)均為陰性。232陽性特異性：分別用含500、1000和1000卩的25液中進(jìn)行檢測，結(jié)果應(yīng)均為陽性。2.4 重復(fù)性取同一批號的試紙 10 支，以濃度為 25 的液測定，反應(yīng)結(jié) 果應(yīng)一致，顯色度均一。2.5 穩(wěn)定性將試紙在37C放置21天后，分別檢測項(xiàng)，結(jié)果應(yīng)符 合各項(xiàng)目的要求。注：如能提供到效期產(chǎn)品，宜對到效期產(chǎn)品檢測2.1-2.4 項(xiàng)，結(jié)果應(yīng)符合各項(xiàng)目的要

32、求。2.6 批間差取三個批號的試紙，對重復(fù)性進(jìn)行檢測，三個批號測試條的 結(jié)果都應(yīng)符合 2.4的要求。(十)注冊檢驗(yàn)報告根據(jù)體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格 式要求，注冊檢驗(yàn)報告及產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評價意見應(yīng)由具有相 應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具。 在注 冊檢測時應(yīng)采用相應(yīng)的國家參考品進(jìn)行。（十一）產(chǎn)品說明書 說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、標(biāo)本采集及處理、實(shí)驗(yàn)方法、 檢測結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息， 是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員 正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依 據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之 一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合 關(guān)于

33、發(fā)布體外診斷試劑說明書編 寫指導(dǎo)原則的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 17 號）的要求，境外試劑的中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容 應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性， 翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表 達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與注冊申請人提交的注冊申 報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文 獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注， 并單獨(dú)注明文獻(xiàn)的相關(guān) 信息。結(jié)合 體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則 的要求， 下面對 人絨毛膜促性腺激素檢測試劑 （膠體金免疫層析法） 說明書的重 點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明， 以指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書 編制。1【產(chǎn)品名稱】1.1 試劑

34、（盒）名稱由三部分組成。被測物質(zhì)的名稱、用途、 方法或者原理。如：人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫 層析法）。1.2 英文名稱。2. 【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：2.1 運(yùn)用雙抗體夾心免疫膠體金層析技術(shù)實(shí)現(xiàn)對人尿液中人 絨毛膜促性腺激素體外定性檢測，不可用于滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的檢 測。2.2 與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，說明相關(guān)的臨 床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。3. 【檢驗(yàn)原理】應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分詳細(xì)說明檢驗(yàn)原理、 方法， 必要時可采 用圖示方法描述。舉例如下：人絨毛膜促性腺激素檢測試劑 （膠體金免疫層析法） 采用免 疫膠體金層析檢測技術(shù) （膠體金是利用氯金酸還原法制備出來的 微顆

35、粒， 在一定條件下將抗體偶聯(lián)在金顆粒上。 檢測時通過粒子 上的抗原 -抗體反應(yīng)進(jìn)行特異性識別）檢測人尿液中的人絨毛膜 促性腺激素（）含量。產(chǎn)品檢測線包被單抗/多抗，質(zhì)控線包被羊抗鼠抗體（不限于此宿主類型） ，膠體金結(jié)合墊中含有配對的抗體標(biāo)記的膠體金顆粒。先與金標(biāo)抗體檢測時當(dāng)樣本中存在人絨毛膜促性腺激素時，反應(yīng)，形成抗原-金標(biāo)抗體復(fù)合物，依靠層析作用在纖維膜上移 動，運(yùn)行至檢測線時，遇到包被抗體形成抗體-抗原-金標(biāo)抗體復(fù)合物，并在檢測線上出現(xiàn)一條紅色色帶。圖3檢測原理圖4. 【主要組成成分】4.1說明試劑包含組成、數(shù)量等信息。4.2建議對所包被抗體的相關(guān)信息進(jìn)行簡單介紹。5. 【儲存條件及有效期

36、】對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性等信息做 詳細(xì)介紹。并對開圭寸后未使用產(chǎn)品允許暴露于空氣中的溫度、濕度及期限等條件予以明確。6. 【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：6.1 樣本是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。6.2 建議采用新鮮晨尿。6.3 如不能采用新鮮樣本應(yīng)注明樣本保存條件及期限。7. 【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個步驟7.1 實(shí)驗(yàn)環(huán)境：溫、濕度條件要求。7.2 試劑使用方法、 注意事項(xiàng)， 試劑條 /卡 /筆開封后注意事項(xiàng) 等。7.3 明確樣本加樣時間、觀察時間及加樣方法。8. 【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】 可結(jié)合圖示方法說明陰性、陽性及無效結(jié)果的判讀示例。9. 【檢驗(yàn)方法局限性

37、】至少應(yīng)包括以下內(nèi)容9.1 本試劑的檢測結(jié)果僅供參考，不得作為臨床診治的唯一 依據(jù)，對患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀 /體征、病史、其他實(shí)驗(yàn) 室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。9.2 受檢測試劑方法學(xué)的限制，實(shí)驗(yàn)人員應(yīng)對陰性結(jié)果給予 更多的關(guān)注， 需結(jié)合其他檢測結(jié)果綜合判斷， 建議對有疑問的陰 性結(jié)果可采用其他方法進(jìn)行復(fù)核。9.3 有關(guān)假陰性結(jié)果的可能性分析。9.4 對檢測結(jié)果為弱陽性的情況進(jìn)行提示，建議采用其他方 法學(xué)對血液樣本進(jìn)行檢測。10. 【產(chǎn)品性能指標(biāo)】詳述以下性能指標(biāo)：10.1 對相應(yīng)國家參考品檢測的符合情況。10.2 最低檢測限： 說明試劑的最低檢出濃度并簡單介紹最低 檢測限的確定方法

38、。10.3 重復(fù)性：對同一批次的檢測試劑進(jìn)行重復(fù)檢測的檢測結(jié) 果。10.4 批間差：對三個批次的檢測試劑進(jìn)行重復(fù)檢測的檢測結(jié) 果。10.5 分析特異性10.5.1 交叉反應(yīng)：易產(chǎn)生交叉反應(yīng)物質(zhì)的情況。10.5.2 干擾物質(zhì)：樣本中常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響， 如乳糜尿、血尿、膽紅素陽性、渾濁的尿液。10.5.3 藥物影響：使用相關(guān)藥物對人絨毛膜促性腺激素檢測 結(jié)果的影響，如未進(jìn)行相關(guān)研究也應(yīng)提供相關(guān)警示說明。10.6 鉤狀（）效應(yīng)：出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時的抗原最低濃度或經(jīng)驗(yàn) 證的未出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)的最高濃度值。11. 【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：11.1 妊娠性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病因尿中含量較高， 可能會出

39、現(xiàn)假陰 性結(jié)果。11.2 更年期病人尿液中存在交叉反應(yīng)物質(zhì)， 可引起假陽性結(jié) 果。11.3 如使用冰箱中冷藏保存的檢測試劑建議檢測前應(yīng)從冰箱內(nèi)取出，放置到室溫再打開使用，否則會影響檢測結(jié)果。11.4 應(yīng)明確試紙條 /卡 /筆插入尿液中的深度不可超過標(biāo)志 線，并明確浸入時間 , 說明取出試紙條后應(yīng)平放，以避免吸入過 量的尿液，造成 抗原過剩 , 引起假陰性結(jié)果。11.5 有關(guān)實(shí)驗(yàn)操作、樣本保存及處理等其他注意事項(xiàng)。11.6 對所有樣本和使用后產(chǎn)品都應(yīng)視為傳染源對待。三、審查關(guān)注點(diǎn)人絨毛膜促性腺激素檢測試劑 （膠體金免疫層析法） 根據(jù)其 產(chǎn)品特點(diǎn)和生產(chǎn)過程，應(yīng)在審評時重點(diǎn)把握以下內(nèi)容。1. 原材料

40、對人絨毛膜促性腺激素檢測試劑 （膠體金免疫層析法） 原材 料的要求會在一定程度上影響該產(chǎn)品安全、 有效， 故審查時應(yīng)重 點(diǎn)關(guān)注其原材料性能的要求， 應(yīng)重點(diǎn)審查其主要原材料的研究資 料。如金標(biāo)抗體、包被檢測線的抗體類型（單克隆抗體/多克隆抗體）、是否規(guī)定抗體純度與分子量、蛋白濃度、效價等原料要 求，是否對生物原輔料、化學(xué)原料、硝酸纖維素膜/醋酸纖維膜、玻璃纖維膜、吸水紙的相關(guān)性能進(jìn)行研究等。2. 生產(chǎn)過程 應(yīng)審查人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法） 工藝流程，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注該產(chǎn)品膜包被過程與金標(biāo)過程是否嚴(yán)格分 開，鋪金后的干燥工序、劃膜后的干燥工序、鋪樣品墊、組裝、切條、內(nèi)包工序是否進(jìn)行濕

41、度控制3. 說明書應(yīng)重點(diǎn)審查說明書中以下內(nèi)容：3.1 注意事項(xiàng)中關(guān)于警示及提示性內(nèi)容。3.2 產(chǎn)品性能指標(biāo)是否明確最低檢測線。3.3 是否對高值樣本的效應(yīng)予以解釋，并采取相應(yīng)措施。4. 根據(jù)此產(chǎn)品的特點(diǎn)，如為由消費(fèi)者個人自行使用的體外診 斷試劑， 應(yīng)注意在臨床試驗(yàn)時， 應(yīng)包含無醫(yī)學(xué)背景的消費(fèi)者對產(chǎn) 品說明書認(rèn)知能力的評價， 并應(yīng)對由此引發(fā)的風(fēng)險進(jìn)行分析與評 價，以驗(yàn)證產(chǎn)品說明書的編寫適用于無醫(yī)學(xué)背景的消費(fèi)者。5. 臨床評價資料建議結(jié)合產(chǎn)品預(yù)期用途，反應(yīng)原理， 檢驗(yàn)方法以及體外診 斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則相關(guān)要求等綜合審評該項(xiàng)內(nèi)容。四、參考文獻(xiàn)：（一）體外診斷試劑注冊管理辦法 ，（國家食品藥品監(jiān)督 管理總局局令第 5 號）（二）關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通 告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 16號）（三）關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告 （國家食品藥品