淺析藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

1、淺析藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 摘 要：即將公布的新版GMP提出了藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念。從質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的、內(nèi)容、步驟著手，淺析質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方向、方式以及與GMP的相關(guān)聯(lián)的條款，從而降低藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，躲避藥品質(zhì)量缺陷的發(fā)生，為群眾的健康制造平安有效、質(zhì)量可控的放心藥品。關(guān)鍵詞：藥品；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)；管理新修訂的GMP即將公布實(shí)施，在學(xué)習(xí)國(guó)家食藥監(jiān)安函202118號(hào)文件附件，即?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?專(zhuān)家修訂稿(下簡(jiǎn)稱(chēng)為新版GMP)后，覺(jué)得新公布的GMP與國(guó)際上興旺國(guó)家的GMP要求更靠近，尤其其提出了“質(zhì)量授權(quán)人制度、“變更控制、“糾偏處理和“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理等新增加或進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)

2、的內(nèi)容，凸顯了新版GMP的亮點(diǎn)所在，這必將對(duì)我國(guó)的藥品研發(fā)、生產(chǎn)、營(yíng)銷(xiāo)提出更高的要求，這些指導(dǎo)性的標(biāo)準(zhǔn)條款也為制藥企業(yè)提升自身的技術(shù)水平提供了依據(jù)。在學(xué)習(xí)了新版GMP后，結(jié)合自己多年在藥廠生產(chǎn)一線的工作經(jīng)驗(yàn)，對(duì)新版GMP的“藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)管理談些體會(huì)，以與藥廠同仁進(jìn)行交流，探索降低藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的方法。1 藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的提出 新版GMP的要求新版GMP在總那么后面把質(zhì)量管理列為第2章節(jié)，凸顯了“質(zhì)量管理的重要性。具體工程與條款數(shù)歸納如表1，這說(shuō)明對(duì)藥品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理是GMP的要求。表1 具體工程與條款數(shù)歸納序號(hào)名稱(chēng)條款數(shù)說(shuō)明1根本要求4原那么性表達(dá)2質(zhì)量保證2QA

3、體系3GMP1總要求4質(zhì)量控制2QC體系5質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理3原那么性表述 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的與內(nèi)容 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的    質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的是防止讓患者承受藥品在平安、療效和質(zhì)量上的風(fēng)險(xiǎn)，盡可能降低藥品在流通環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)，這與制藥人平時(shí)所倡導(dǎo)的“藥品不是一般商品而是關(guān)系人民的身心健康的特殊商品的提法完全吻合。中國(guó)自古就有“人命之貴，重于千金的理念，更有“醫(yī)者當(dāng)問(wèn)良心，藥者當(dāng)付全力、堅(jiān)持治病救人、藥品質(zhì)量第一的治業(yè)古訓(xùn)，這也是中國(guó)歷代制藥人對(duì)藥品進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的經(jīng)典之句，因此對(duì)藥品進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的就是以法規(guī)的形式指導(dǎo)藥企躲避質(zhì)量事故或藥害事

4、件的發(fā)生，保護(hù)患者的切身利益。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的內(nèi)容藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理建議從以下3方面進(jìn)行。(1)藥品療效適應(yīng)癥方面的風(fēng)險(xiǎn)管理。這是對(duì)藥品最根本的要求，即“可靠有效能治療疾病，到達(dá)用藥的目的，也是藥物品質(zhì)的保證，對(duì)癥下藥有效果，藥品面市銷(xiāo)售也應(yīng)“有效。(2)藥品平安方面的控制。藥品平安方面的風(fēng)險(xiǎn)管理表達(dá)在藥品毒副作用的大小，以及藥品在使用過(guò)程中會(huì)不會(huì)發(fā)生不良反響。在藥品研發(fā)臨床階段、生產(chǎn)制造、流通營(yíng)銷(xiāo)階段都應(yīng)注意用藥平安，防止藥品的毒副作用危害患者，把不良反響降到最低水平。防止平安方面的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)患者而言顯得更重要。(3)藥品流通使用過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)管理。流通過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)管理包括運(yùn)輸、儲(chǔ)存、分發(fā)

5、、使用各個(gè)環(huán)節(jié)，這是合格藥品出廠后所經(jīng)歷的漫長(zhǎng)過(guò)程，對(duì)這個(gè)過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)控制遠(yuǎn)比在藥廠復(fù)雜，這個(gè)環(huán)節(jié)也是藥品生命周期不可缺少的一環(huán)。 藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的由來(lái)(1)最早可以見(jiàn)于FDA在2002年發(fā)布的?21世紀(jì)GMP?中“一種基于風(fēng)險(xiǎn)管理的方法，提出了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念。(2)2005年，人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)ICH把質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理寫(xiě)入文件中，并納入GMP管理范疇。(3)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的提出是GMP管理水平的提升與完善，GMP也由最初的關(guān)注階段上升為實(shí)施階段，由經(jīng)驗(yàn)型向科學(xué)知識(shí)管理型提升。2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方式新版GMP對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)提出必須對(duì)藥品的整個(gè)生命周期依據(jù)科學(xué)知識(shí)和

6、經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估，并最終與保護(hù)患者的利益相關(guān)聯(lián)。不難看出進(jìn)行藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理其關(guān)鍵要素為以下幾個(gè)：藥品的整個(gè)生命周期、科學(xué)知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)、評(píng)估和保護(hù)患者。風(fēng)險(xiǎn)管理的方式由表2簡(jiǎn)略說(shuō)明。表2 風(fēng)險(xiǎn)管理的方式時(shí)間段涵蓋藥品整個(gè)生命周期管理步驟質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的溝通質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的審核管理方法質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)前瞻性管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)回憶性管理 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估階段是先要對(duì)產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的原因、表現(xiàn)形式和引起的危害進(jìn)行評(píng)估。(1)區(qū)分識(shí)別質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的環(huán)節(jié)，找出風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的關(guān)鍵因素及關(guān)鍵點(diǎn)。(2)分析質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的原因以及發(fā)生的概率，找出主要的原因和產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵要素。(3)危害程度的判定：

7、風(fēng)險(xiǎn)對(duì)藥品質(zhì)量影響范圍、嚴(yán)重性以及有否次生危害風(fēng)險(xiǎn)。(4)評(píng)估質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別，可能會(huì)有兩種情況：1顯形風(fēng)險(xiǎn)，即可見(jiàn)的、已有的或歷史上曾發(fā)生過(guò)的；2隱形風(fēng)險(xiǎn)：正在發(fā)生尚未表現(xiàn)出來(lái)或在藥品有效期內(nèi)會(huì)漸漸顯示出來(lái)。(5)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)對(duì)正在生產(chǎn)的藥品或已上市銷(xiāo)售的藥品影響程度與范圍，分清是主要風(fēng)險(xiǎn)還是次要風(fēng)險(xiǎn)。 藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制可以表達(dá)在風(fēng)險(xiǎn)控制的方法、控制的措施和控制的過(guò)程3個(gè)方面。 風(fēng)險(xiǎn)控制的方法質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法的著眼點(diǎn)在于人員、硬件和軟件3個(gè)局部。(1)人員。與產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)或質(zhì)量缺陷相關(guān)聯(lián)的工作人員的職業(yè)素質(zhì)、崗位培訓(xùn)、操作水平有關(guān)，以此著手采取措施，加以改良或彌補(bǔ)，來(lái)

8、控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。(2)硬件及材料。從廠房、設(shè)備、環(huán)境以及原輔材料方面找出影響因素著手控制。(3)軟件。從與產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)的文件例如SOP、工藝規(guī)程、檢測(cè)方法、平安操作規(guī)程等方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)的控制。 風(fēng)險(xiǎn)控制的措施制定的風(fēng)險(xiǎn)控制措施要符合3個(gè)原那么：有效、可控、可追溯檢查。(1)有效：指控制措施針對(duì)性強(qiáng)，有的放矢，治根，能防范風(fēng)險(xiǎn)的再發(fā)生。(2)可控：可操作性強(qiáng)，解決實(shí)質(zhì)性問(wèn)題，不做外表文章。(3)效果顯著：在實(shí)施了這些措施后能杜絕藥害事件的發(fā)生，彌補(bǔ)藥品的質(zhì)量缺陷，以提高藥品的質(zhì)量。 風(fēng)險(xiǎn)控制的過(guò)程為躲避風(fēng)險(xiǎn)的再次發(fā)生，應(yīng)對(duì)藥品的生產(chǎn)制造過(guò)程、儲(chǔ)存、分發(fā)、營(yíng)銷(xiāo)的流通過(guò)程和醫(yī)

9、療使用過(guò)程進(jìn)行全面的控制?？刂频倪^(guò)程涵蓋了供給鏈、生產(chǎn)制造、分發(fā)流通3個(gè)過(guò)程的全部。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的溝通質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的溝通表達(dá)在對(duì)內(nèi)和對(duì)外兩個(gè)方面：對(duì)內(nèi)而言，產(chǎn)品的缺陷以及質(zhì)量投訴的信息均應(yīng)在企業(yè)內(nèi)部各相關(guān)部門(mén)、生產(chǎn)環(huán)節(jié)相互溝通，做到信息共享，從而引起企業(yè)全員對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的重視、關(guān)注、獻(xiàn)策、預(yù)防；對(duì)外而言，應(yīng)重視風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別、危害程度以及控制措施，及時(shí)與外界溝通，如通過(guò)行業(yè)的質(zhì)量公報(bào)等有關(guān)傳媒進(jìn)行正面的宣傳，對(duì)患者和社會(huì)進(jìn)行溝通。具體如下：(1)溝通要表達(dá)在文件上，有記錄，可以列入藥品的質(zhì)量檔案中，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后的控制措施、整改結(jié)果均要以文件記錄形式公開(kāi)，必要時(shí)通過(guò)媒體對(duì)外宣傳、發(fā)布。(2

10、)向主管部門(mén)和監(jiān)管部門(mén)溝通，爭(zhēng)取專(zhuān)業(yè)機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)，把因藥品質(zhì)量缺陷給患者帶來(lái)的危害降到最低水平。(3)企業(yè)應(yīng)設(shè)立發(fā)言人制度和建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理制度，由授權(quán)的質(zhì)量發(fā)言人對(duì)外聯(lián)絡(luò)溝通。 藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的評(píng)審(1)匯總、歸納、總結(jié)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，以文件形式供評(píng)審使用。(2)藥企主管質(zhì)量的部門(mén)或地方監(jiān)管部門(mén)對(duì)發(fā)生質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程進(jìn)行評(píng)審，評(píng)審風(fēng)險(xiǎn)管理的控制措施能否防止風(fēng)險(xiǎn)的再發(fā)生，評(píng)審的結(jié)果應(yīng)有文件記錄，并得到質(zhì)量主管部門(mén)的認(rèn)可。(3)制定出評(píng)審后再檢查的措施方案。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方式完成上述風(fēng)險(xiǎn)管理的4個(gè)步驟即完成了1個(gè)管理循環(huán)，這樣的步驟可用兩種方式進(jìn)行。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理示意如圖

11、1。           圖1 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理示意 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)前瞻性管理對(duì)于已作出評(píng)估的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，尚未有藥品上市進(jìn)入流通環(huán)節(jié)，可采用前瞻性方式進(jìn)行管理，做到事先排除防止，這種方式可用于工藝變更、供給鏈變化、環(huán)境改變等引起的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)回憶性管理對(duì)已經(jīng)發(fā)生的質(zhì)量問(wèn)題，在經(jīng)過(guò)評(píng)估、控制溝通，評(píng)審后為防止再發(fā)生，在藥品生產(chǎn)制造、儲(chǔ)運(yùn)流通以及使用過(guò)程中用回憶性管理方式進(jìn)行管理。 3 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方向 在藥品整個(gè)生命周期內(nèi)容易產(chǎn)生質(zhì)量問(wèn)

12、題或缺陷的環(huán)節(jié)就是風(fēng)險(xiǎn)管理的方向。 影響藥品質(zhì)量的主要因素影響藥品質(zhì)量的主要因素表達(dá)在以下8個(gè)方面：1人員的素質(zhì)與操作水平；2原輔材料變動(dòng)引起的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)；3與藥物直接接觸的包裝材料；4生產(chǎn)工藝變更引起的風(fēng)險(xiǎn)；5關(guān)鍵設(shè)備的變更；6外協(xié)作、供給鏈的變動(dòng)；7公用系統(tǒng)、環(huán)境的變更；8流通、使用環(huán)節(jié)的疏漏。在全過(guò)程中，這8個(gè)方面應(yīng)成為質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的主要方向。 建立不同側(cè)重點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)管理制度質(zhì)量主管部門(mén)應(yīng)對(duì)這8個(gè)方面要求相應(yīng)的部門(mén)建立不同側(cè)重點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)管理制度。藥品生產(chǎn)制造企業(yè)，應(yīng)以提高藥品的生產(chǎn)水平、加強(qiáng)對(duì)藥品質(zhì)量的可控性為目標(biāo)，對(duì)藥品生產(chǎn)的全過(guò)程進(jìn)行由全員參與的質(zhì)量管理，并結(jié)合企業(yè)的質(zhì)

13、量方針對(duì)藥品生產(chǎn)實(shí)施全面的質(zhì)量管理，即TQM管理。對(duì)藥品監(jiān)管部門(mén)而言，應(yīng)依據(jù)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的級(jí)別以及已發(fā)生的藥品不良反響的記錄調(diào)整監(jiān)管力度與頻次，防患于未然。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)集中于兩個(gè)方面藥品生產(chǎn)企業(yè)常遇到的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)集中于兩個(gè)方面，即工藝變更和供給鏈的變更。 藥品生產(chǎn)工藝變更引起的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)任何一個(gè)批準(zhǔn)實(shí)施并經(jīng)驗(yàn)證過(guò)的生產(chǎn)工藝在變更時(shí)都會(huì)或多或少影響產(chǎn)品質(zhì)量，這就要求對(duì)工藝變更進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的管理，確定其對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生的影響，并進(jìn)行有效的驗(yàn)證，以確保藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能?chē)?yán)格執(zhí)行。(1)生產(chǎn)工藝變更引起的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可分主要變更和次要變更兩種形式評(píng)估，如表3所示。表3 主要變更和次要

14、變更兩種形式評(píng)估變更級(jí)別區(qū)分與判定主要的工藝變更工藝條件變動(dòng)、生產(chǎn)流程的變動(dòng)、配比處方的改變、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變、檢測(cè)方法的變動(dòng)次要的工藝變更操作上的變動(dòng)、包裝設(shè)計(jì)變更、包裝形式的變動(dòng)、人員的變動(dòng)(2)在新版GMP中提出“對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評(píng)估管理，評(píng)估其變更對(duì)質(zhì)量的影響，可能影響的范圍有4種：對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量會(huì)產(chǎn)生潛在的影響、對(duì)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生影響質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量在有效期內(nèi)的可控性影響、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的影響，這些在GMP第10章第4節(jié)中有詳細(xì)的表述。評(píng)估后按控制、溝通、評(píng)審的步驟進(jìn)行有效管理。 供給鏈變動(dòng)引起的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的管理原輔、包材在藥品生產(chǎn)過(guò)程中假設(shè)發(fā)生變更也會(huì)對(duì)藥品產(chǎn)生質(zhì)量缺陷

15、。新版GMP中對(duì)供給商的資質(zhì)審批有明確的規(guī)定，在供給鏈發(fā)生變化時(shí)要進(jìn)行驗(yàn)證并做好穩(wěn)定性考察，確保藥品質(zhì)量不受影響，對(duì)不符合要求的原輔、包材應(yīng)拒絕使用。 其他當(dāng)然，還有其他因素會(huì)影響藥品質(zhì)量，但只要從源頭把控，對(duì)供給、生產(chǎn)、流通、使用幾個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)的管理，完全可以杜絕藥害事件的發(fā)生。4 新版GMP引入與藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)聯(lián)的條款新版GMP引入與藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)聯(lián)的條款有以下幾個(gè)方面：1引入了“藥品質(zhì)量問(wèn)題的分析：事先分析，預(yù)測(cè)防患，監(jiān)督檢查；2引入了“質(zhì)量授權(quán)人制度：明確責(zé)任，防止干擾，重點(diǎn)突現(xiàn)“授權(quán)；3引入了“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：對(duì)藥品整個(gè)生命周期進(jìn)行管理。(1)對(duì)質(zhì)量進(jìn)

16、行風(fēng)險(xiǎn)管理，確保用藥平安，防止類(lèi)似“齊二藥和“欣弗事件等藥害事件發(fā)生。中華醫(yī)藥在藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方面就有“修合無(wú)人見(jiàn)，存心有天知的執(zhí)業(yè)古訓(xùn)，其終極目的也是為了維護(hù)患者的利益；“懸壺濟(jì)世，普救蒼生，質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)管理與制藥企業(yè)誠(chéng)信體系的建立也是息息相關(guān)的。(2)企業(yè)要做好質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工作就要建立起獨(dú)立的質(zhì)量自檢體系和進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)的制度。主管質(zhì)量的部門(mén)能獨(dú)立、細(xì)致和有效地自檢，監(jiān)控企業(yè)執(zhí)行、實(shí)施GMP的狀況，有針對(duì)性地提出必要的整改措施，評(píng)估潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，防止質(zhì)量缺陷的產(chǎn)生。(3)認(rèn)真貫徹執(zhí)行GMP是進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理不可缺少的一個(gè)環(huán)節(jié)。在新版GMP中突出了幾個(gè)問(wèn)題與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理息息相關(guān)不可分割：1)

17、異常情況的分析與調(diào)查(OOS)；2)產(chǎn)品放行責(zé)任人制度；3)變更控制；4)偏差處理；5)糾偏與預(yù)防措施CAPA；6)回憶性分析。(4)企業(yè)建立藥品不良反響的監(jiān)管制度，重視質(zhì)量投訴是進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理最直觀的手段?！巴对V也是GMP規(guī)定的條款，投訴可以使藥企及早發(fā)現(xiàn)已經(jīng)存在的質(zhì)量缺陷和潛在風(fēng)險(xiǎn)，為風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估與控制提供直接的素材。(5)把風(fēng)險(xiǎn)管理植入企業(yè)日常GMP管理中，使其成為GMP中一個(gè)必不可少的環(huán)節(jié)，可以最大程度降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，使企業(yè)生產(chǎn)的藥品平安有效，質(zhì)量可控。5 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿于藥品的整個(gè)生命周期 藥品整個(gè)生命周期中3個(gè)環(huán)節(jié)藥品整個(gè)生命周期中的3個(gè)環(huán)節(jié)見(jiàn)圖2不可缺少，不

18、可分割。3個(gè)環(huán)節(jié)中，易被企業(yè)無(wú)視的是后面兩個(gè)環(huán)節(jié)，在儲(chǔ)運(yùn)流通時(shí)需防止環(huán)境對(duì)藥品的污染，確保藥品在流通過(guò)程中的平安。進(jìn)入終端使用環(huán)節(jié)，標(biāo)準(zhǔn)用藥平安，加強(qiáng)教育與宣傳。例如：給藥途徑、方式、劑量、禁忌癥等，均應(yīng)安民告示在先，防止使用不當(dāng)引起不良反響。  管理好3個(gè)環(huán)節(jié)上的人和物對(duì)藥品產(chǎn)生污染的主要污染源來(lái)自人和物，除了在工程設(shè)計(jì)時(shí)將人流、物流分開(kāi)，更重要的是制藥人自身的修養(yǎng)和職業(yè)道德，只有具備了高素質(zhì)、有責(zé)任心的工作人員，才能有效地進(jìn)行質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)管理。 持續(xù)穩(wěn)定性考察方案產(chǎn)品“持續(xù)穩(wěn)定性考察方案也應(yīng)列入風(fēng)險(xiǎn)管理，尤其是在藥品有效期內(nèi)的穩(wěn)定性對(duì)藥品平安與有效至關(guān)重要，持續(xù)

19、穩(wěn)定在整個(gè)藥品生命周期不可缺少。6 結(jié)語(yǔ)藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，源于生產(chǎn)，對(duì)藥品進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理就是用科學(xué)的方法和制藥人的經(jīng)驗(yàn)對(duì)藥品的平安性、有效性進(jìn)行全過(guò)程的管理，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法，注重?cái)?shù)據(jù)的收集、整理，以文件的格式記錄、溝通，做到信息共享，及時(shí)地對(duì)藥物的研發(fā)、生產(chǎn)、工程設(shè)計(jì)、流通使用作出科學(xué)的評(píng)估，對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵活動(dòng)，例如技術(shù)改造，關(guān)鍵物料的更改，關(guān)鍵設(shè)備的變動(dòng)，主要工作崗位人員的異動(dòng)進(jìn)行評(píng)估和控制，促進(jìn)工藝優(yōu)化，加強(qiáng)關(guān)鍵工藝參數(shù)的在線檢測(cè)，有效地控制生產(chǎn)工藝，降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率。風(fēng)險(xiǎn)管理也是一個(gè)藥品全面質(zhì)量管理的過(guò)程，應(yīng)用科學(xué)的方法把握藥品質(zhì)量，標(biāo)準(zhǔn)操作，預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)，防止

20、質(zhì)量缺陷的產(chǎn)生，為人民群眾生產(chǎn)出平安有效、質(zhì)量可控的藥品。藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制                創(chuàng)新現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量管理方法：現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量管理過(guò)程控制“三確認(rèn)簡(jiǎn)稱(chēng)3C，逐步完善質(zhì)量責(zé)任追究及嘗試質(zhì)量問(wèn)題薪酬索賠機(jī)制.         三確認(rèn)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量管理法，通過(guò)轉(zhuǎn)變質(zhì)量管理中的錯(cuò)位意識(shí)主動(dòng)與被動(dòng)，加工者與檢查者，質(zhì)量是干出來(lái)的還是檢查出來(lái)的和觀念管生產(chǎn)的人就要管質(zhì)量。在企業(yè)已有的先

21、進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)和健全標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量管理制度的根底上，以嚴(yán)格而科學(xué)的現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量管理、高素質(zhì)的員工隊(duì)伍為條件，表達(dá)員工“自我管理的主體，通過(guò)順勢(shì)而為的人性化管理，對(duì)質(zhì)量本身這個(gè)硬性指標(biāo)，從主動(dòng)預(yù)防管理著手，不依賴(lài)于事后被動(dòng)的檢驗(yàn)管理，形成事先人人參與的質(zhì)量的質(zhì)量保證體系，開(kāi)展提高了原有的質(zhì)量管理模式。現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量管理“三確認(rèn) 3C運(yùn)作方法：      1確認(rèn)上道工序中間產(chǎn)品的加工質(zhì)量其含義是本工序的操作者必須用標(biāo)準(zhǔn)等，對(duì)上道工序流轉(zhuǎn)下來(lái)中間產(chǎn)品進(jìn)行確認(rèn)。如果上道工序質(zhì)量不合格，應(yīng)做好記錄，經(jīng)車(chē)間副主任確認(rèn)并把不合格品返回上道工序。只有完全合格，才可進(jìn)行本道工序的

22、操作，否那么，前者的問(wèn)題造成質(zhì)量事故，完全由本工序操作者負(fù)責(zé)并承當(dāng)。      2確認(rèn)本工序加工的技術(shù)工藝要求和加工質(zhì)量  操作者必須在加工前確認(rèn)本工序的加工內(nèi)容、相關(guān)技術(shù)要求、加工的設(shè)備、工裝及有關(guān)的工藝條件和參數(shù)，操作時(shí)必須嚴(yán)格按照崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作，嚴(yán)格遵守崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和工藝紀(jì)律，確認(rèn)自己的操作過(guò)程是否符合技術(shù)要求，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題要及時(shí)提出，經(jīng)車(chē)間技術(shù)副主任確認(rèn)處理后再進(jìn)行操作，不允許只憑經(jīng)驗(yàn)拋開(kāi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作，對(duì)自己的操作過(guò)程要進(jìn)行質(zhì)量確認(rèn)，否那么造成的質(zhì)量問(wèn)題由自己負(fù)責(zé)并承當(dāng)。    

23、3確認(rèn)交付下道工序的完成品質(zhì)量本工序完成品完成后要確認(rèn)，質(zhì)量合格后才能轉(zhuǎn)到下工序，確認(rèn)用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，用不同眼光審視。如果發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，應(yīng)立即整改，不得將不合格品轉(zhuǎn)入下工序，對(duì)不合格品要會(huì)同副主任進(jìn)行分析，找出原因，擬定對(duì)策，預(yù)防同類(lèi)問(wèn)題的再發(fā)生。       這種質(zhì)量3C確認(rèn)法，與傳統(tǒng)的“互檢法比擬相似，不同的關(guān)鍵點(diǎn)在于，傳統(tǒng)的“互檢只是挑出別人的毛病，于自己并無(wú)關(guān)系；而這種確認(rèn)法那么講求確認(rèn)者的責(zé)任，要求本工序的操作者必須同時(shí)承當(dāng)起上道工序的責(zé)任，一環(huán)扣一環(huán)，環(huán)環(huán)相扣，使質(zhì)量責(zé)任制真正落實(shí)到每個(gè)操作者肩上，通過(guò)相應(yīng)的考核，真正實(shí)

24、現(xiàn)責(zé)任與利益的統(tǒng)一，為質(zhì)量問(wèn)題薪酬索賠鋪墊根底，逐步實(shí)施上下工序之間形成“生產(chǎn)商與“客戶之間的利益關(guān)系，從人本的根源進(jìn)行變革。      轉(zhuǎn)入加工確實(shí)認(rèn)點(diǎn)是連帶責(zé)任的開(kāi)始，也是對(duì)自我確認(rèn)的肯定。就其實(shí)質(zhì)來(lái)講，它是原企業(yè)自檢、互檢經(jīng)驗(yàn)的再開(kāi)展，是員工主人公精神的再表達(dá)，是工藝紀(jì)律松懈教訓(xùn)的再糾正。由于員工從被動(dòng)受檢，變?yōu)橹鲃?dòng)自檢，自發(fā)完善，使其人格得到了尊重，工作得到了信任，自我意識(shí)得到了滿足，誘發(fā)產(chǎn)生了員工的榮譽(yù)感，感到質(zhì)量責(zé)任重大和個(gè)人信譽(yù)的重要，真正在員工思想中樹(shù)立起“我就是質(zhì)量的主題，“我對(duì)質(zhì)量負(fù)全責(zé)的理念，同時(shí)，由于每位員工都

25、要身兼生產(chǎn)員工和檢查員二職，因此也有效地調(diào)動(dòng)了員工的求知欲和上進(jìn)心。復(fù)方制劑片重確實(shí)定  復(fù)方制劑先分別計(jì)算每味主藥的標(biāo)準(zhǔn)片重，即標(biāo)準(zhǔn)片重=每片主藥含量標(biāo)示量/顆粒中主要的百分含量實(shí)測(cè)值得出標(biāo)準(zhǔn)片重。然后根據(jù)每味主藥含量的允許偏差，確定每味主藥的片重上下限，如：A主藥含量要求在標(biāo)示量的90%110%，那么A主藥的片重允許范圍為：標(biāo)準(zhǔn)片重*90< 片重范圍 <標(biāo)準(zhǔn)片重*110。最后取各主藥片重范圍的交集，就是壓片片重控制范圍。 片重計(jì)算主要有以下二種方法： 1根據(jù)顆粒中主藥含量，可按下式計(jì)算片重：每片主藥含量標(biāo)示量= 每片顆粒重×主藥含量允許范圍測(cè)得顆粒

26、中主藥含量%= 誤差范圍% + 壓片前每片參加的平均輔料量此公式適用于投料時(shí)未考慮制粒過(guò)程中主藥的損耗量。假設(shè)片劑為復(fù)方制劑時(shí)，可按上式計(jì)算出每片各主藥的重量合格范圍，再在各主藥合格的范圍內(nèi)選擇共性合格范圍，然后計(jì)算其平均值，而得理論片重。例：設(shè)某片劑顆粒中含A=47.00%，B=32.00%，C=7.00%，根據(jù)有關(guān)規(guī)定計(jì)算出三種成分在每片中的含量范圍分別為A：0.2090.231g、B：0.1430.153g、C：0.03150.0385g，試計(jì)算片重。在上述三組成分重量范圍的下限中，選擇最大數(shù)值0.45，在上限中選擇最小數(shù)值0.478，求出每片顆粒重為0.450.478÷20.

27、464，即0.464再加壓片前每片應(yīng)參加的平均輔料重，即為片重。2按顆粒重量計(jì)算片重：片重計(jì)算應(yīng)壓片數(shù) 投料時(shí)應(yīng)計(jì)入原料的損耗。 主藥含量高限主藥含量低限 例：某藥片主藥含量為0.2g，按含量允許范圍10%計(jì)算，那么主藥含量范圍應(yīng)為0.180.22g，得： 中限低限 = 0.18 0.01 0.19g/片 中限高限 = 0.22 0.01 0.21g/片 即中限范圍為0.190.21g/片，實(shí)際生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)控制片重在此范圍內(nèi)，以保證片劑含量符合規(guī)定的誤差范圍。固體制劑常見(jiàn)問(wèn)題解決       生產(chǎn)過(guò)程中常見(jiàn)問(wèn)題和處理方法一、質(zhì)量問(wèn)題制劑

28、生產(chǎn)過(guò)程由于種種原因造成制劑的質(zhì)量不合格，尤其是在片劑生產(chǎn)中，造成片劑質(zhì)量問(wèn)題的因素更多?，F(xiàn)僅對(duì)片劑、膠囊劑及注射劑生產(chǎn)中可能產(chǎn)生質(zhì)量問(wèn)題的原因及解決方法作介紹。一片劑生產(chǎn)過(guò)程中可能發(fā)生問(wèn)題的分析及解決方法片劑壓成后，硬度不夠，外表有麻孔，用手指輕輕加壓即碎裂，原因分析及解決方法：藥物粉碎細(xì)度不夠、纖維性或富有彈性藥物或油類(lèi)成分含量較多而混合不均勻。可將藥物粉碎過(guò)100目篩、選用黏性較強(qiáng)的黏合劑、適當(dāng)增加壓片機(jī)的壓力、增加油類(lèi)藥物吸收劑充分混勻等方法加以克服。黏合劑或潤(rùn)濕劑用量缺乏或選擇不當(dāng)，使顆粒質(zhì)地疏松或顆粒粗細(xì)分布不勻，粗粒與細(xì)粒分層?？蛇x用適當(dāng)黏合劑或增加用量、改良制粒工藝、多攪拌軟材

29、、混均顆粒等方法加以克服。顆粒含水量太少，過(guò)分枯燥的顆粒具有較大的彈性、含有結(jié)晶水的藥物在顆?？菰镞^(guò)程中失去較多的結(jié)晶水，使顆粒松脆，容易松裂片。故在制粒時(shí)，按不同品種應(yīng)控制顆粒的含水量。如制成的顆粒太干時(shí)，可噴入適量稀乙醇50%60%，混勻后壓片。藥物本身的性質(zhì)。密度大壓出的片劑雖有一定的硬度，但經(jīng)不起碰撞和震搖。如次硝酸鉍片、蘇打片等往往易產(chǎn)生松片現(xiàn)象；密度小，流動(dòng)性差，可壓性差，重新制粒。顆粒的流動(dòng)性差，填入模孔的顆粒不均勻。有較大塊或顆粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影響填充量。壓片機(jī)械的因素。壓力過(guò)小，多沖壓片機(jī)沖頭長(zhǎng)短不齊，車(chē)速過(guò)快或加料斗中顆粒時(shí)多時(shí)少。可調(diào)節(jié)壓力、檢查沖模是否配套完

30、整、調(diào)整車(chē)速、勤加顆粒使料斗內(nèi)保持一定的存量等方法克服。片劑受到震動(dòng)或經(jīng)放置時(shí)，有從腰間裂開(kāi)的稱(chēng)為腰裂；從頂部裂開(kāi)的稱(chēng)為頂裂，腰裂和頂裂總稱(chēng)為裂片，原因分析及解決方法：藥物本身彈性較強(qiáng)、纖維性藥物或因含油類(lèi)成分較多。可參加糖粉以減少纖維彈性，加強(qiáng)黏合作用或增加油類(lèi)藥物的吸收劑，充分混勻后壓片。黏合劑或潤(rùn)濕劑不當(dāng)或用量不夠，顆粒在壓片時(shí)粘著力差。顆粒太干、含結(jié)晶水藥物失去過(guò)多造成裂片，解決方法與松片相同。有些結(jié)晶型藥物，未經(jīng)過(guò)充分的粉碎。可將此類(lèi)藥物充分粉碎后制粒。細(xì)粉過(guò)多、潤(rùn)滑劑過(guò)量引起的裂片，粉末中局部空氣不能及時(shí)逸出而被壓在片劑內(nèi)，當(dāng)解除壓力后，片劑內(nèi)部空氣膨脹造成裂片，可篩去局部細(xì)粉與適

31、當(dāng)減少潤(rùn)滑劑用量加以克服。壓片機(jī)壓力過(guò)大，反彈力大而裂片；車(chē)速過(guò)快或沖模不符合要求，沖頭有長(zhǎng)短，中部磨損，其中部大于上下部或沖頭向內(nèi)卷邊，均可使片劑頂出時(shí)造成裂片?？烧{(diào)節(jié)壓力與車(chē)速，改良沖模配套，及時(shí)檢查調(diào)換。壓片室室溫低、濕度低，易造成裂片，特別是黏性差的藥物容易產(chǎn)生。調(diào)節(jié)空調(diào)系統(tǒng)可以解決。壓片時(shí)片劑外表細(xì)粉被沖頭和沖模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字沖頭更容易發(fā)生粘沖現(xiàn)象。吊沖邊的邊緣粗糙有紋路，原因及解決方法：顆粒含水量過(guò)多、含有引濕性易受潮的藥物、操作室溫度與濕度過(guò)高易產(chǎn)生粘沖。應(yīng)注意適當(dāng)枯燥、降低操作室溫度、濕度，防止引濕性藥物受潮等。潤(rùn)滑劑用量過(guò)少或混合不勻、細(xì)粉過(guò)多。應(yīng)適當(dāng)增

32、加潤(rùn)滑劑用量或充分混合，解決粘沖問(wèn)題。沖頭外表不干凈，有防銹油或潤(rùn)滑油、新沖模外表粗糙或刻字太深有棱角。可將沖頭擦凈、調(diào)換不合規(guī)格的沖模或用微量液狀石蠟擦在刻字沖頭外表使字面潤(rùn)滑。此外，如為機(jī)械發(fā)熱而造成粘沖時(shí)應(yīng)檢查原因，檢修設(shè)備。沖頭與沖模配合過(guò)緊造成吊沖。應(yīng)加強(qiáng)沖模配套檢查，防止吊沖。指片重差異超過(guò)藥典規(guī)定的限度，造成原因及解決方法：顆粒粗細(xì)分布不勻，壓片時(shí)顆粒流速不同，致使填入模孔內(nèi)的顆粒粗細(xì)不均勻，如粗顆粒量多那么片輕，細(xì)顆粒多那么片重。應(yīng)將顆?；靹蚧蚝Y去過(guò)多細(xì)粉。如不能解決時(shí)，那么應(yīng)重新制粒。如有細(xì)粉粘附?jīng)_頭而造成吊沖時(shí)可使片重差異幅度較大，此時(shí)下沖轉(zhuǎn)動(dòng)不靈活，應(yīng)及時(shí)檢查，拆下沖模，

33、擦凈下沖與模孔即可解決。顆粒流動(dòng)性不好，流入?？椎念w粒量時(shí)多時(shí)少，引起片重差異過(guò)大而超限，應(yīng)重新制?；騾⒓舆m宜的助流劑如微粉硅膠等，改善顆粒流動(dòng)性。加料斗被堵塞，此種現(xiàn)象常發(fā)生于黏性或引濕性較強(qiáng)的藥物。應(yīng)疏通加料斗、保持壓片環(huán)境枯燥，并適當(dāng)參加助流劑解決。沖頭與?？孜呛闲圆缓?，例如下沖外周與?？妆谥g漏下較多藥粉，致使下沖發(fā)生“澀沖現(xiàn)象，造成物料填充缺乏，對(duì)此應(yīng)更換沖頭、模圈。車(chē)速過(guò)快，填充量缺乏。先下沖長(zhǎng)短不一，造成填料不一。分配器未安裝到位，造成填料不一。指片劑不能在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成崩解影響藥物的溶出、吸收和發(fā)揮藥效。產(chǎn)生原因和解決方法如下：1片劑孔隙狀態(tài)的影響水分的透入是片劑崩解的首要條件

34、，而水分透入的快慢與片劑內(nèi)部具有很多孔隙狀態(tài)有關(guān)。盡管片劑的外觀為一壓實(shí)的片狀物，但實(shí)際上它卻是一個(gè)多孔體，在其內(nèi)部具有很多孔隙并互相聯(lián)接而構(gòu)成一種毛細(xì)管的網(wǎng)絡(luò)，它們曲折回轉(zhuǎn)、互相交錯(cuò)，有封閉型的也有開(kāi)放型的。水分正是通過(guò)這些孔隙而進(jìn)入到片劑內(nèi)部的，其規(guī)律可用下述的毛細(xì)管理論加以說(shuō)明：上式即為液體在毛細(xì)管中流動(dòng)的規(guī)律，式中L為液體透入毛細(xì)管的距離，為液體與毛細(xì)管壁的接觸角，R為毛細(xì)管的孔徑，為液體的外表張力，為液體的黏度，t為時(shí)間。由于一般的崩解介質(zhì)為水或人工胃液，其黏度變化不大，所以影響崩解介質(zhì)水分透入片劑的四個(gè)主要因素是毛細(xì)管數(shù)量孔隙率、毛細(xì)管孔徑孔隙徑R、液體的外表張力和接觸角。影響這四

35、個(gè)因素的情況有：原輔料的可壓性。可壓性強(qiáng)的原輔料被壓縮時(shí)易發(fā)生塑性變形，片劑的孔隙率及孔隙徑R皆較小，因而水分透入的數(shù)量和距離L都比擬小，片劑的崩解較慢。實(shí)驗(yàn)證明，在某些片劑中參加淀粉，往往可增大其孔隙率，使片劑的吸水性顯著增強(qiáng)，有利于片劑的快速崩解。但不能由此推斷出淀粉越多越好的結(jié)論，因?yàn)榈矸圻^(guò)多，那么可壓性差，片劑難以成型。顆粒的硬度。顆?；蛭锪系挠捕容^小時(shí)，易因受壓而破碎，所以壓成的片劑孔隙和孔隙徑R皆較小，因而水分透入的數(shù)量和距離L也都比擬小，片劑崩解亦慢；反之剛崩解較快。壓片力。在一般情況下，壓力愈大，片劑的孔隙率及孔隙徑R愈小，透入水的數(shù)量和距離L均較小，片劑崩解亦慢。因此，壓片時(shí)

36、的壓力應(yīng)適中，否那么片劑過(guò)硬，難以崩解。但是，也有些片劑的崩解時(shí)間隨壓力的增大而縮短，例如，非那西丁片劑以淀粉為崩解劑，當(dāng)壓力較小時(shí)，片劑的孔隙率大，崩解劑吸水后有充分的膨脹余地，難以發(fā)揮出崩解的作用，而壓力增大時(shí)，孔隙率較小，崩解劑吸水后有充分的膨脹余地，片劑脹裂崩解較快。潤(rùn)滑劑與外表活性劑。當(dāng)接觸角大于90°時(shí)，cos為負(fù)值，水分不能透入到片劑的孔隙中，即片劑不能被水所濕潤(rùn)，所以難以崩解。這就要求藥物及輔料具有較小的接觸角，如果較大，例如疏水性藥物阿司匹林接觸角較大，那么需參加適量的外表活性劑，改善其潤(rùn)濕性，降低接觸角，使cos值增大，從而加快片劑的崩解。片劑中常用的疏水性潤(rùn)滑劑

37、也可能?chē)?yán)重地影響片劑的濕潤(rùn)性，使接觸角增大、水分難以透入，造成崩解緩慢。例如，硬脂酸鎂的接觸角為121°，當(dāng)它與顆?；旌蠒r(shí)，將吸附于顆粒的外表，使片劑的疏水性顯著增強(qiáng)，使水分不易透入，崩解變慢，尤其是硬脂酸鎂的用量較大時(shí)，這種現(xiàn)象更為明顯，如圖4-14所示。同樣，疏水性潤(rùn)滑劑與顆?；旌蠒r(shí)間較長(zhǎng)、混合強(qiáng)度較大時(shí)，顆粒外表被疏水性潤(rùn)滑劑覆蓋得比擬完全。因此片劑的孔隙壁具有較強(qiáng)的疏水性，使崩解時(shí)間明顯延長(zhǎng)。因此，在生產(chǎn)實(shí)踐中，應(yīng)對(duì)潤(rùn)滑劑的品種、用量、混合強(qiáng)度、混合時(shí)間加以嚴(yán)格的控制，以免造成大批量的浪費(fèi)。2其他輔料的影響?zhàn)ず蟿?。黏合力越大，片劑崩解時(shí)間越長(zhǎng)。一般而言，黏合劑的黏度強(qiáng)弱順序?yàn)?/p>

38、：動(dòng)物膠如明膠>樹(shù)膠如阿拉伯膠>糖漿>淀粉漿。在具體的生產(chǎn)實(shí)踐中，必須把片劑的成型與片劑的崩解綜合加以考慮，選用適當(dāng)?shù)酿ず蟿┮约斑m當(dāng)?shù)挠昧?。崩解劑。就目前?guó)內(nèi)現(xiàn)在的崩解劑品種而言，一般認(rèn)為低取代羥丙基纖維素L-HPC和羧甲基淀粉鈉CMS-Na的崩解度能夠符合藥典要求的情況下，干淀粉作為崩解劑普遍應(yīng)用的實(shí)際狀況并不矛盾，因?yàn)樵诒澜舛饶軌蚍纤幍湟蟮那闆r下，干淀粉因價(jià)廉、易得，仍不失為一種良好的崩解劑。另外，崩解劑的參加方法不同，也會(huì)產(chǎn)生不同的崩解效果。3片劑貯存條件的影響片劑經(jīng)過(guò)貯存后，崩解時(shí)間往往延長(zhǎng)，這主要和環(huán)境的溫度與濕度有關(guān)，亦即片劑緩緩地吸濕，使崩解劑無(wú)法發(fā)揮其崩解

39、作用，片劑的崩解因此而變得比擬緩慢。片劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)未能溶出規(guī)定的藥物，即為溶出超限或稱(chēng)為溶出度不合格。片劑口服后，經(jīng)過(guò)崩解、溶出、吸收產(chǎn)生藥效，其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生問(wèn)題都將影響藥的實(shí)際療效。未崩解的完整片劑的外表積很小，所以溶出速度慢。崩解后所形成的小顆粒很多，外表積大幅度增加，溶出過(guò)程也隨之增至最大，藥物的溶出速度也最快，所以，能夠使崩解加快的因素，一般也能加快溶出。但是，也有不少藥物的片劑雖可迅速崩解，而藥物溶出卻很慢，因此崩度合格并不一定能保證藥物快速而完全的溶出，也就不能保證具有可靠的療效。對(duì)于許多難溶性藥物來(lái)說(shuō)，這種溶出加快的幅度不會(huì)很大，尚需采取一些其他的方法來(lái)改善溶出。1研磨

40、混合物疏水性藥物單獨(dú)粉碎時(shí)，隨著粒徑的減小，外表自由能增大，粒子易發(fā)生重新聚集的現(xiàn)象，粉碎的實(shí)際效率不高。與此同時(shí)，這種疏水性的藥物粒徑減小、比外表積增大，會(huì)使片劑的疏水性增強(qiáng)，不利于片劑的崩解和溶出。如果將這種疏水性的藥與大量的水溶性輔料共同研磨粉碎制成混合物，那么藥物與輔料的粒徑都可以降低到很小。又由于輔料的量多，所以在細(xì)小的藥物粒子周?chē)街罅克苄暂o料的粒子，這樣就可以防止細(xì)小藥物粒子的相互聚集，使其穩(wěn)定地存在于混合物中。當(dāng)水溶性輔料溶解時(shí)，細(xì)小的藥物粒子便直接暴露于溶出介質(zhì)中，所以溶解出速度大大加快。例如，將疏水性的地高辛、氫化可的松等藥物與20倍的乳糖球磨混合后干法制粒壓片，溶出

41、度大大加快。2制成固體分散物將難溶性藥物制成固體分散物是改善溶出速度的有效方法，例如，用1：9的吲哚美辛與PEG6000制成的固體分散物粉碎后，參加適宜輔料壓片，其溶出度呆得到很大的改善。3載體吸附將難溶性藥物溶于能與小混溶的無(wú)毒溶劑如PEG400中，然后用硅膠一類(lèi)多孔性的載體將其吸附，最后制成片劑。由于藥物以分子的狀態(tài)吸附于硅膠，所以在接觸到溶出介質(zhì)或胃腸液時(shí)，很容易溶解，大大加快了藥物的溶出速度。所有造成片重差異過(guò)大的因素，皆可造成片劑中藥物含量的不均勻，此外對(duì)于小劑量的藥物來(lái)說(shuō)，混合不均勻和可溶性成分的遷移是片劑含量均勻度不合格的兩個(gè)主要原因。1混合不均勻混合不均勻造成片含量不均勻的情況

42、有以下幾種。主藥量與輔料量相差懸殊時(shí)，一般不易混勻，此時(shí)應(yīng)該采用等級(jí)遞增稀釋法進(jìn)行混合或者將小量的藥物先溶于適宜的溶劑中再均勻地噴灑到大量的輔料或顆粒中一般稱(chēng)為溶劑分散法，以確?；旌暇鶆?；主藥粒子大小與輔料相差懸殊時(shí)，極易造成混合不勻，所以應(yīng)將主藥和輔料進(jìn)行粉碎，使各成分的粒子都比擬小并力求一致，以便混合均勻；粒子的形態(tài)如果比擬復(fù)雜或外表粗糙，那么粒子間的摩擦力較小大，一旦混勻后不易再別離，而粒子的外表光滑，那么易在混合后的加工過(guò)程中相互別離，難以保持其均勻的狀態(tài)；當(dāng)采用溶劑分散法將小劑量藥物分散于空白顆粒時(shí)，由于大顆粒的孔隙率較高，小顆粒的孔隙較低，所以吸收的藥物溶液量有較大差異。在隨后的加

43、工過(guò)程中由于振動(dòng)等原因，大小顆粒分層，小顆粒沉于底部，造成片重差異過(guò)大以及含量均勻度不合格。2可溶性成分在顆粒之間的遷移這是造成片劑含量不均勻的重要原因之一。為了便于理解，現(xiàn)以顆粒內(nèi)部的可溶性成分遷移為例，介紹遷移的過(guò)程：在枯燥前，水分均勻地分布于濕粒中，在枯燥過(guò)程中，顆粒外表的水分發(fā)生氣化，使顆粒內(nèi)外形成了溫度差，因而，顆粒內(nèi)部的水分向外外表擴(kuò)散時(shí)，這種水溶性成分也被轉(zhuǎn)移到顆粒的外外表，這就是所謂的遷移過(guò)程。在枯燥結(jié)束后，水溶性成分就集中在顆粒的外外表，造成顆粒內(nèi)外含量不均。當(dāng)片劑中含有可溶性色素時(shí)，這種現(xiàn)象表現(xiàn)得最為直觀，濕混時(shí)雖已將色素及其他成分混合均勻，但顆?？菰锖?，大局部色素已遷移到

44、顆粒的外外表，內(nèi)部的顏色很淡，壓成片劑后，片劑外表形成很多“色斑。為了防止“色斑出現(xiàn)，最根本的方法是選用不溶性色素，例如使用色淀即將色素吸附于吸附劑上再加到片劑中。上述這種顆粒內(nèi)部的可溶性成分遷移，在通常的枯燥方法中是很難防止的，而采用微波加熱枯燥時(shí)，由于顆粒內(nèi)外受熱均勻一致，可使這種遷移減少到最小的程度。顆粒內(nèi)部的可溶性成分遷移所造成的主要問(wèn)題是片劑上產(chǎn)生色斑或花斑，對(duì)片劑的含量均勻度影響不大，但是，發(fā)生在顆粒之間的可溶性成分遷移，將大大影響片劑的含量均勻度，尤其是采用箱式枯燥時(shí)，這種現(xiàn)象最為明顯。顆粒在盤(pán)中鋪成薄層，底部顆粒中的水分將向上擴(kuò)散到上層顆粒的外表進(jìn)行氣化，這就將底層顆粒中的可溶

45、性成分遷移到上層顆粒之中，使上層顆粒中的可溶性成分含量增大。當(dāng)使用這種上層含藥量大、下層含藥量小析顆粒壓片時(shí)，必然造成片劑的含量不均勻。因此當(dāng)采用箱式枯燥時(shí)，應(yīng)經(jīng)常翻動(dòng)顆粒，以減少顆粒間的遷移，但這樣做仍不能防止顆粒內(nèi)部的遷移。采用流化床枯燥法時(shí)由于濕顆粒各自處于流化運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，并不相互緊密接觸，所以一般不會(huì)發(fā)生顆粒間的可溶性成分遷移，有利于提高片劑的含量均勻度，但仍有可能出現(xiàn)色斑或花斑，因?yàn)轭w粒內(nèi)部的遷移仍是不可防止的。另外，采用流化枯燥法時(shí)還應(yīng)注意由于顆粒處于不斷的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，顆粒與顆粒之間有較大的摩擦、撞擊等作用，會(huì)使細(xì)粉增加，而顆粒外表往往水溶性成分較高，所以這些被磨下的細(xì)粉中的藥物水溶性

46、成分含量也較高，不能輕易地棄去，也可在投料時(shí)就把這種損耗加以考慮，以防止片劑中藥物的含量偏低。片劑外表有色澤深淺不同的斑點(diǎn)，造成外觀不合格，產(chǎn)生原因和解決方法。黏合劑用量過(guò)多、顆粒過(guò)于堅(jiān)硬、含糖類(lèi)品種中糖粉熔化或有色片劑的顆粒因著色不勻、干濕不勻、松緊不勻或潤(rùn)滑劑未充分混勻，均可造成印斑。可改良制粒工藝使顆粒較松，有色片劑可采用適當(dāng)方法，使著色均勻后制粒，制得的顆粒粗細(xì)均勻，松緊適宜，潤(rùn)滑劑應(yīng)按要求先過(guò)細(xì)篩，然后與顆粒充分混勻。復(fù)方片劑中原輔料深淺不一，假設(shè)原輔料未經(jīng)磨細(xì)或充分混勻易產(chǎn)生花斑，制粒前應(yīng)先將原料磨細(xì)，顆粒應(yīng)混勻才能壓片，假設(shè)壓片時(shí)發(fā)現(xiàn)花斑應(yīng)返工處理。因壓片時(shí)油污由上沖落入顆粒中產(chǎn)

47、生油斑，需去除油污，并在上沖套上橡皮圏防止油污落入。壓過(guò)有色品種清場(chǎng)不徹底而被污染。(1)疊片指兩片疊成一片，由于粘沖或上沖卷邊等原因致使片劑粘在上沖，此時(shí)顆粒填入?？字杏种貜?fù)壓一次成疊片或由于下沖上升位置太低，不能及時(shí)將片劑頂出，而同時(shí)又將顆粒參加模孔內(nèi)重復(fù)加壓而成。壓成疊片使壓片機(jī)易受損傷，應(yīng)解決粘沖問(wèn)題與沖頭配套、改良裝沖模的精確性、排除壓片機(jī)故障。(2)爆沖沖頭爆裂缺角，金屬屑可能嵌入片劑中。由于沖頭熱處理不當(dāng)，本身有損傷裂痕未經(jīng)仔細(xì)檢查，經(jīng)不起加壓或壓片機(jī)壓力過(guò)大，以及壓制結(jié)晶性藥物時(shí)均可造成爆沖。應(yīng)改良沖頭熱處理方法、加強(qiáng)檢查沖模質(zhì)量、調(diào)整壓力、注意片劑外觀檢查。如果如果發(fā)現(xiàn)爆沖，

48、應(yīng)立即查找碎片并找出原因加以克服。(二)片劑包衣過(guò)程中可能發(fā)生的問(wèn)題及解決方法糖衣片包衣工序復(fù)雜，時(shí)間長(zhǎng)，易發(fā)生的問(wèn)題多，如龜裂、露邊、麻面、花斑等，從藥劑學(xué)中能找到解決問(wèn)題答案。糖衣已逐漸被薄膜衣替代，以下僅介紹薄膜包衣問(wèn)題。(1)起泡原因是固化條件不當(dāng)，枯燥速度過(guò)快，應(yīng)掌握成膜條件和適宜的枯燥速度。(2)皺皮片劑外表與包衣材料理化性質(zhì)影響?zhàn)じ?，兩次包衣間加料間隔時(shí)間過(guò)短，噴液量過(guò)多。應(yīng)掌握包衣材料的特性，調(diào)節(jié)間隔時(shí)間，適當(dāng)降低包衣液的濃度，減少?lài)娨毫俊?3)色澤不勻色素與薄膜衣材料未充分混勻，或包衣處方中增塑劑、色素及其他附加劑用量不當(dāng)，在枯燥時(shí)溶媒將可溶性的物料帶到衣膜外表?？蓪⒈∧ひ虏?/p>

49、料配成稀溶液多噴幾次，或?qū)⑸嘏c薄膜衣材料先在膠體磨或球磨機(jī)中碾磨均勻、細(xì)膩后參加。調(diào)節(jié)空氣和溫度，減慢枯燥速度。(4)衣膜強(qiáng)度不夠包衣材料配比不當(dāng)，衣層與藥物黏合強(qiáng)度低，衣層厚度不夠。改變衣膜配方，增加衣層厚度。腸溶膜包衣，除上述問(wèn)題外，還有：在胃部已經(jīng)崩解。原因是腸溶衣材料選擇或配比不當(dāng)，衣層與藥物黏合強(qiáng)度低，衣層層次不夠或不均勻。應(yīng)選擇適宜材料掌握適當(dāng)配比，增加包衣層次并包制均勻，須待測(cè)定崩解合格后進(jìn)一步包衣。在腸道內(nèi)不崩解而“排片，原因是腸溶衣材料選擇不當(dāng)，衣層過(guò)厚，貯藏期間發(fā)生變化，與胃液滲透有關(guān)，當(dāng)胃液滲入片心時(shí)，片心膨脹，待進(jìn)入腸液時(shí)，腸溶衣溶解但片心只稍微膨脹而不完全崩解。可選

50、用腸溶衣材料調(diào)整配比，掌握包衣層次，選用適當(dāng)崩解劑如羧甲基淀粉代替淀粉或參加少量微晶纖維素制粒的方法予以解決。(三)膠囊劑(1)溶出度不合格其原因主要是原料或輔料生產(chǎn)廠商工藝的變異，改變?cè)匣蜉o料供給商后影響原處方的溶出度。應(yīng)穩(wěn)定原、輔料供給商。變更原、輔料后，應(yīng)進(jìn)行工藝驗(yàn)證。(2)裝量差異超限引起裝量差異不合格原因?yàn)轭w粒流動(dòng)性差，顆粒精細(xì)不均勻。應(yīng)保持顆粒粗細(xì)較為均勻，減少細(xì)粉，增加流動(dòng)性。加強(qiáng)顆粒填充過(guò)程中的稱(chēng)量檢查，可每15分鐘稱(chēng)量一次。(3)吸潮導(dǎo)致水分不合格。降低膠囊填充、存放間的濕度，某些吸濕性較強(qiáng)的品種使用鋁塑包裝后，在濕度較大的環(huán)境中易造成水分不合格?？筛目射X-鋁包裝，提高氣密

51、性。(4)抗生素類(lèi)效價(jià)下降抗生素類(lèi)藥物使用濕法制粒，枯燥過(guò)程加熱易引起藥物效價(jià)下降，應(yīng)采用干法造粒。硬件準(zhǔn)備、軟件準(zhǔn)備與人員培訓(xùn)中常見(jiàn)難題失誤與應(yīng)對(duì)建議一在硬件準(zhǔn)備的過(guò)程中未經(jīng)科學(xué)規(guī)劃和論證，整改或新建工程倉(cāng)促上馬，具體表現(xiàn)為： 未能根據(jù)企業(yè)目前的產(chǎn)品構(gòu)和未來(lái)的主要開(kāi)展方向來(lái)取舍整改的劑型； 未能事先根據(jù)企業(yè)未來(lái)的開(kāi)展戰(zhàn)略股改、上市和資本運(yùn)營(yíng)規(guī)劃好整改的投資規(guī)模、設(shè)計(jì)產(chǎn)能和分期建設(shè)的階段劃分； 并未根據(jù)企業(yè)當(dāng)前所具備的資金根底和人員根底來(lái)進(jìn)行整改； 沒(méi)有一個(gè)合理的時(shí)間安排。一種是沒(méi)有倒計(jì)時(shí)的工作進(jìn)度，工程隨意拖期；另一種是以行政命令來(lái)確定時(shí)間表，違背科學(xué)地趕時(shí)間，最終難以保證質(zhì)量。應(yīng)對(duì)建議：認(rèn)

52、真、科學(xué)地做好前期規(guī)劃，并安排多重論證。2.在處理與醫(yī)藥專(zhuān)業(yè)設(shè)計(jì)院的配合上：設(shè)計(jì)院的設(shè)計(jì)按工程的總投資一定的比例收費(fèi)，與企業(yè)的利益有沖突； 專(zhuān)業(yè)設(shè)計(jì)院的數(shù)量有限。但目前時(shí)間緊、任務(wù)多，難以保證設(shè)計(jì)質(zhì)量； 醫(yī)藥專(zhuān)業(yè)設(shè)計(jì)院是解決工程問(wèn)題的專(zhuān)家，不是藥品生產(chǎn)工藝的專(zhuān)家，不可能幫助生產(chǎn)企業(yè)在投資硬件整改的過(guò)程中同時(shí)改良生產(chǎn)工藝、降低本錢(qián)； 許多企業(yè)認(rèn)為一旦與專(zhuān)業(yè)設(shè)計(jì)院簽定了設(shè)計(jì)委托合同后，就可大撒把，對(duì)設(shè)計(jì)院過(guò)于迷信，對(duì)設(shè)計(jì)方案連起碼的論證都不進(jìn)行，就著急馬上安排按圖施工，工程完工后或試生產(chǎn)后才發(fā)現(xiàn)許多完全可以在事前躲避的失誤。應(yīng)對(duì)建議：生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)以自己為主解決工藝改良、設(shè)備選型和投資規(guī)模，一次規(guī)劃，

53、分步實(shí)施。3.凈化施工單位的選擇：藥廠的凈化施工質(zhì)量是非常重要的，一定要選擇有經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)凈化施工單位，不能選擇一般的室內(nèi)裝修公司那怕曾裝修過(guò)五星級(jí)酒店； 凈化工程最好由一家施工單位總承包，該單位可再次分包，但總體協(xié)調(diào)和質(zhì)量責(zé)任都非常明確。切記將圍護(hù)結(jié)構(gòu)地面、墻體等、凈化系統(tǒng)空調(diào)、制冷、送風(fēng)管道等、工藝設(shè)施水、電、汽等分別與多家簽定施工合同，由于多家施工單位都會(huì)站在各自的立場(chǎng)上，在施工過(guò)程中難以相互配合，特別是一旦出現(xiàn)了質(zhì)量問(wèn)題，大家相互推諉，不利于問(wèn)題的解決。 應(yīng)對(duì)建議：對(duì)凈化施工單位事前考察樣板、基地和技術(shù)人員，通過(guò)招標(biāo)確定合同，過(guò)程控制和驗(yàn)收。4.廠區(qū)總體布局：建廠選址時(shí)應(yīng)考慮周邊環(huán)境對(duì)潔

54、凈廠房污染小，同時(shí)藥廠也應(yīng)對(duì)周邊的污染較小； 盡量選擇在已初步具備一定條件的國(guó)家級(jí)至少省市級(jí)開(kāi)發(fā)區(qū)內(nèi)設(shè)廠；廠區(qū)內(nèi)生產(chǎn)區(qū)、生活區(qū)和管理區(qū)要分開(kāi)；人流門(mén)、物流門(mén)及廠區(qū)內(nèi)的道路設(shè)計(jì)要合理；鍋爐房、動(dòng)物房、原料庫(kù)、成品與包材庫(kù)、危險(xiǎn)品庫(kù)、垃圾站、動(dòng)力站、污水處理站等設(shè)施的選址要遵照相關(guān)規(guī)定；有機(jī)地、整體地、有方案地安排一期、二期和三期用地。 應(yīng)對(duì)建議：在簽定土地使用協(xié)議時(shí)，一同將各項(xiàng)保證措施最好由開(kāi)發(fā)區(qū)統(tǒng)一供汽、污水處理和優(yōu)惠政策等條件寫(xiě)入合同。一次完成整個(gè)廠區(qū)的開(kāi)展規(guī)劃，分步實(shí)施。5.車(chē)間工藝布局：設(shè)計(jì)車(chē)間工藝布局的根本出發(fā)點(diǎn)是依據(jù)主要產(chǎn)品的生產(chǎn)批件來(lái)保證合理的生產(chǎn)工藝流程； 要根據(jù)工藝、設(shè)備和產(chǎn)量

55、等因素設(shè)計(jì)每一功能間的布局 ；不同潔凈環(huán)境的有效隔離與保障，合理的人流、物流，產(chǎn)塵間的除塵設(shè)施和門(mén)的開(kāi)閉方向、平安門(mén)的設(shè)置等等非常簡(jiǎn)單的問(wèn)題 ；生產(chǎn)的設(shè)計(jì)應(yīng)提前考慮企業(yè)的未來(lái)開(kāi)展，車(chē)間內(nèi)可預(yù)留一定的空間 。 應(yīng)對(duì)建議：精心設(shè)計(jì)，反復(fù)論證。應(yīng)在施工前邀請(qǐng)專(zhuān)家審核，否那么認(rèn)證前還將修改，不但浪費(fèi)資金，而且耽誤時(shí)間。6.設(shè)備選型、安裝驗(yàn)收與試生產(chǎn)：目前制藥機(jī)械的開(kāi)展速度很快，價(jià)格性能比也是越來(lái)越好 ； 關(guān)鍵設(shè)備的選用，可能要涉及生產(chǎn)工藝的改變 ；設(shè)計(jì)時(shí)一定要進(jìn)行整條生產(chǎn)線所有設(shè)備的產(chǎn)能平衡計(jì)算，不應(yīng)出現(xiàn)瓶頸問(wèn) 題 ；在選定的設(shè)備時(shí)，不能單一地考慮價(jià)格，還要考慮安裝與維修效勞等，技術(shù)資料和驗(yàn)證報(bào)告一定要由制造商提供，不能再選用國(guó)家計(jì)委已明文淘汰的設(shè)備產(chǎn)品；目前名牌設(shè)備普遍供不應(yīng)求，藥廠應(yīng)提前定貨。 應(yīng)對(duì)建議：多考察制造廠、使用單位；沒(méi)有把握的情況下更應(yīng)慎重，簽定合同前安排必要的試驗(yàn)；隨機(jī)必須提供GMP設(shè)備驗(yàn)證報(bào)告。質(zhì)量部辦公場(chǎng)所也存在著合理布局的問(wèn)題，如留樣觀察室、標(biāo)準(zhǔn)室、精密儀器室等有一定的溫、濕度控制要求，微生物限度檢定室要有凈化要求。一些藥廠對(duì)質(zhì)量部的重視程度不夠，與新建的整體環(huán)境不匹配 ； 試驗(yàn)與檢測(cè)設(shè)備的選購(gòu)原那么應(yīng)參考國(guó)家批準(zhǔn)的產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即要符合實(shí)際工作的需要，又不應(yīng)投資過(guò)大因?yàn)槟壳爸饕O(shè)備一般都選擇進(jìn)口，造成浪費(fèi)。應(yīng)