2022年肝衰竭發(fā)病機(jī)制及其處理研究進(jìn)展

1、肝衰竭發(fā)病機(jī)制及其處理研究進(jìn)展 第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍感染病研究所 重慶王宇明近年，全球肝衰竭研究隊(duì)伍日益壯大和關(guān)注日趨增多。例如，2000年美國成立了急性肝衰竭研究小組ALFSG，近年先后出臺了多部相關(guān)指南及論文等。2006年10月出臺的?肝衰竭診療指南?是我國第一部有關(guān)肝衰竭的指南。2021年首爾APASL年會特設(shè)了慢加急性肝衰竭ACLF專題會議，2021年和2021年香港的滬港肝病年會及APASL年會分別特設(shè)了肝衰竭和人工肝治療專題會議。2021年哥本哈根的EASL年會也特設(shè)了ACLF專題會議。肝衰竭研究的核心問題是發(fā)病機(jī)制，而發(fā)病機(jī)制的研究應(yīng)當(dāng)為肝衰竭的處理即防治效勞。為此，本文結(jié)合

2、有關(guān)肝衰竭發(fā)病機(jī)制及其處理將最新研究熱點(diǎn)進(jìn)展介紹如下。一、HBV相關(guān)肝衰竭的抗病毒治療開展史1. 觀念的變化：對于HBV病毒在HBV相關(guān)肝衰竭中的作用的認(rèn)識在不斷變化，可將之總結(jié)為“病毒無關(guān)論、病毒有關(guān)論及病毒主導(dǎo)論三個(gè)階段。過去認(rèn)為病毒僅與肝炎急性期相關(guān)病毒無關(guān)論，當(dāng)時(shí)所謂“肝炎后肝硬化指肝炎已完畢，只留下肝硬化。此后逐漸肯定了與病毒與肝炎全過程有關(guān)病毒有關(guān)論，但對核苷類似物NAs療效和不良反響仍持保存態(tài)度。目前那么認(rèn)為病毒在全過程起主導(dǎo)作用病毒主導(dǎo)論，并強(qiáng)調(diào)早期和長期治療。2. 抗病毒治療適應(yīng)證的病毒載量要求：關(guān)于HBV相關(guān)肝衰竭進(jìn)展抗病毒治療的病毒載量要求尚無一致意見。最先認(rèn)為HBV D

3、NA應(yīng)1×106拷貝/ml，以后那么提出HBV DNA應(yīng)1×105拷貝/ml。2006年中國肝衰竭指南提出HBeAg陽性者HBV DNA應(yīng)1×105拷貝/ml；而HBeAg陰性者應(yīng)1×104拷貝/ml。我們提出，應(yīng)進(jìn)一步應(yīng)放寬至HBeAg陽性者HBV DNA1×104拷貝/ml； HBeAg陰性者1×103拷貝/ml。中國肝衰竭治療指南中認(rèn)為只需要HBV DNA為陽性。Keefe等認(rèn)為失代償性肝硬化者對病毒載量的要求為HBV DNA可測出300拷貝/ml。2005年AASLD急性肝衰竭指南中的要求為HBsAg為陽性即可。二、 免疫抑制

4、誘導(dǎo)性急性肝衰竭纖維淤膽性肝炎HBV再激活相關(guān)肝衰竭的防治1. 免疫抑制感染者的抗HBV開展史：對于免疫抑制感染者，過去認(rèn)為只有HBsAg陽性，并具有明顯HBV復(fù)制才須進(jìn)展抗病毒治療。此后隨著研究的開展，提出只要HBsAg陽性，不一定有HBV復(fù)制的病人也可進(jìn)展治療。而現(xiàn)在認(rèn)為只要任一HBVM陽性，不須HBV復(fù)制即可進(jìn)展治療。由于治療條件的逐漸放寬，使得過去易因耐藥而失敗的被動治療開展為現(xiàn)在的主動預(yù)防，從而防止了耐藥并縮短了治療療程。2. HBV再激活相關(guān)肝衰竭的新認(rèn)識：免疫抑制劑是HBV再激活的強(qiáng)誘導(dǎo)因素；任一HBVM陽性的感染者均可發(fā)生；為病毒直接致病機(jī)制，大量病毒復(fù)制導(dǎo)致肝細(xì)胞營養(yǎng)耗竭；免

5、疫麻痹與免疫耐受完全不同是損傷前提；處理上強(qiáng)調(diào)以預(yù)防為主，應(yīng)放寬NAs的適應(yīng)證HBVM陽性即可。三、肝衰竭的抗感染預(yù)防和治療1. 經(jīng)歷性的抗生素治療1指針：培養(yǎng)提示有明確的別離菌株；肝性腦病惡化或II/III度肝性腦??；頑固性低血壓；存在全身炎癥反響綜合征證據(jù)；體溫38或36；白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.2萬或4 000/mm3；脈搏90次/分；等待肝移植者。2藥物：首選覆蓋革蘭陽性菌和革蘭陰性的廣譜抗生素如代頭孢菌素；靜脈導(dǎo)管相關(guān)性膿毒癥和/或MRSA感染推薦使用萬古霉素；應(yīng)用抗生素后未取得快速顯效者應(yīng)加用抗真菌藥物；不推薦使用氨基糖苷類抗生素腎毒性。四、腦水腫/腦病機(jī)制及其防治低溫療法的應(yīng)用1. 低溫療

6、法治療腦水腫/顱高壓的機(jī)制：減少腦組織能量代謝包括代謝和電生理成分；可能抑制亞臨床癲癇活動；腦血流及其自動調(diào)節(jié)的正?；?；減輕無氧酵解及星狀細(xì)胞的氧化應(yīng)激；降低腦細(xì)胞外谷氨酸鹽，并使腦滲透壓正?；?；逆轉(zhuǎn)全身炎癥反響綜合征SIRS；降低一氧化氮代謝。 表1 急性肝衰竭ALF時(shí)低溫療法預(yù)防腦水腫和顱內(nèi)高壓的機(jī)制病理生理靶潛在作用氨腦氨濃度動脈血氨濃度腸道細(xì)菌氨生成腎釋放氨至血蛋白溶解腦滲透壓預(yù)防腦乳酸和丙氨酸積聚預(yù)防腦有機(jī)液的變化腦細(xì)胞外間隙谷氨酰胺積聚谷氨酰胺所致星形細(xì)胞腫脹乳酸積聚腦血管血液動力學(xué)恢復(fù)腦血管自動調(diào)節(jié)腦血流及腦氨的攝取預(yù)防腦高代謝腦糖代謝腦的糖和氧代謝率自發(fā)乳酸和丙氨酸合成增加的緩

7、解細(xì)胞因子的動脈濃度及腦生成亞臨床癲癇活動癲癇活動 2. 鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛：選用藥物的原那么是：丙泊酚應(yīng)用較多，優(yōu)點(diǎn)為恢復(fù)清醒的時(shí)間短于從苯二氮卓類可減少腦部血流并降低顱壓，但其缺點(diǎn)是通過增加-氨基丁酸神經(jīng)傳遞可加重腦?。煌扑]使用鴉片類制劑來防止或治療不適；芬太尼半衰期越短越好；不推薦應(yīng)用嗎啡或哌替啶。五、凝血障礙的防治主要防治原那么是：糾正出血傾向的目標(biāo)為INR1.5和血小板5萬/mm3；不推薦預(yù)防性給予血漿來改善凝血機(jī)制；對伴有顯著低纖維蛋白原血癥者100mg/dl推薦給予冷沉淀；對高纖溶狀態(tài)者可給予抗纖溶藥物如氨基己酸；高出血風(fēng)險(xiǎn)的創(chuàng)傷性操作前，新鮮冰凍血漿不能糾正者可給予重組因子VIIarF

8、VIIa；纖維蛋白原100mg/dl，輸入冷沉淀。六、肝硬化并發(fā)急性腎損傷及低鈉血癥新近更名為“急性腎損傷AKI的“急性腎衰竭ARF是一個(gè)較為常見的問題。約占的住院肝硬化病人的20%會并發(fā)急性腎損傷。盡管可能會低估肝硬化腎功能障礙的程度，急性腎損傷的診療過程中，判斷的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該為患者血肌酐突然增加0.3mg/dl26.4mol/L，或增加50%到達(dá)基線值的1.5倍。肝硬化并發(fā)急性腎衰竭常與急性腎損傷混用最常見的原因是腎前性氮質(zhì)血癥容量反響性腎前性急性腎損傷、急性腎小管壞死和肝腎綜合征。由于肝硬化的進(jìn)展性血管擴(kuò)張狀態(tài)導(dǎo)致了相對低血容量和腎臟低灌注，肝硬化失代償?shù)牟∪艘坏┯行а萘繙p少，那么極易加速

9、急性腎損傷進(jìn)展。肝腎綜合征可自發(fā)產(chǎn)生，但出現(xiàn)加重血管舒張的事件如自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎時(shí)，那么易被誘發(fā)。結(jié)論：急性腎損傷的特殊治療方法依賴于最可能的原因和發(fā)病機(jī)制。血管收縮劑是治療肝腎綜合征的有效過渡療法。最后，對于難治的急性腎損傷病人，肝移植是另一種合理的選擇。表2 vaptans治療肝硬化腹水低鈉血癥患者臨床研究資料總結(jié)作者藥品劑量(病例數(shù))療程日基線血鈉濃度(mmol/L)治療終點(diǎn)血鈉濃度應(yīng)答率(%)*Wong等利希普坦撫慰劑(8)25 mg 2/日(8)125 mg 2/日(10)250 mg 2/日(7)7 127±1126±1122±2125±1

10、126±1129±1127±3132±1NRNRNRNRGerbes等利希普坦撫慰劑(20)100 mg 2/日(22)200 mg 2/日(18)7 127±3128±4126±4128±4130±7132±754567Gines等Satavaptan撫慰劑(28)5 mg (28)12.5 mg (26)25 mg(28)14 126±4127±5128±4126±6128±7131±6133±5134±6265

11、05482*：治療終點(diǎn)時(shí)血鈉濃度升高5 mmol/L 縮寫：NR：未報(bào)道低鈉血癥是肝硬化晚期的一種常見并發(fā)癥，其原因是由于腎臟去除無溶質(zhì)水的能力減弱，從而導(dǎo)致水/鈉潴留不平衡，造成血鈉濃度下降和滲透壓降低。導(dǎo)致低鈉血癥的主要致病因素是由于循環(huán)障礙而致垂體后葉精氨酸加壓素血管加壓素非滲透性分泌過多。肝硬化伴低鈉血癥與發(fā)病率和病死率升高相關(guān)。有證據(jù)說明低鈉血癥可能影響大腦功能和誘發(fā)肝性腦病。低鈉血癥還是肝移植的一個(gè)危險(xiǎn)因子，其與移植后并發(fā)癥發(fā)生率升高相關(guān)且可影響移植后短期生產(chǎn)率。近期，一類名為vaptans的新藥正被評估用于低鈉血癥的療效。其作用機(jī)制為特異性拮抗精氨酸加壓素與腎小管上的V2受體結(jié)合

12、。短期使用vaptans可顯著提高腎臟排泄無溶質(zhì)水的能力，從而改善低鈉血癥。長期使用vaptans有利于持續(xù)改善血鈉濃度，但可獲取的信息還較為有限。vaptans代表了一種新的改善肝硬化血鈉濃度的治療方案表2。AVP在肝硬化伴低鈉血癥發(fā)病中的主要作用可歸納為：肝硬化伴腹水血漿AVP升高與無溶質(zhì)水的排出減少密切相關(guān)，AVP越高，無溶質(zhì)水排出越少；在實(shí)驗(yàn)性肝硬化，AVP分泌增加與水排出量減少相平行；在實(shí)驗(yàn)性肝硬化證實(shí)水通道2即AVP調(diào)節(jié)性水通道，介導(dǎo)水從細(xì)胞小管側(cè)至毛細(xì)管側(cè)的運(yùn)輸運(yùn)輸能力增強(qiáng)；已證實(shí)先天性AVP缺失大鼠(Brattleboro大鼠)不會發(fā)生水排出障礙；使用vaptans特異性AVP V2受體拮抗劑可恢復(fù)大局部肝硬化伴低鈉血癥者腎臟排出無溶質(zhì)水的能力，糾正血鈉濃度，而中斷用藥與低鈉血癥復(fù)發(fā)相關(guān)。七、總結(jié)1. 有關(guān)肝衰竭的內(nèi)毒素-細(xì)胞因子軸-肝損傷機(jī)制應(yīng)補(bǔ)充病毒因素2. 日益增多的證據(jù)說明，在HBV相關(guān)肝衰竭病毒起主導(dǎo)作用：強(qiáng)調(diào)早期和長期治療；適應(yīng)證的病毒載量要求明顯降低；病毒定量方法有待改良高載量時(shí)可稀釋100倍測。3. HBV再激活所致肝衰竭強(qiáng)調(diào)以預(yù)防為主，放寬NAs適應(yīng)證HBVM陽性。4. 細(xì)菌感染以預(yù)防為主，嚴(yán)重感