帕拉米韋與達(dá)菲的比較優(yōu)勢(shì)-新型抗流感藥談

1、帕拉米韋：抗流感病毒的新寵兒！(2012-05-30 10:12:02)轉(zhuǎn)載標(biāo)簽：分類： 信息共享抗病毒帕拉米韋申請(qǐng)注冊(cè)雜談神經(jīng)氨酸酶 (NA) 抑制劑是近年來(lái)開發(fā)的一類抗流感病毒藥物,具有對(duì)各亞型流感病毒廣譜的有效性、低耐藥性、良好的患者耐受性等優(yōu)點(diǎn) ,成為當(dāng)前抗擊人感染高致病性禽流感和新型甲型 H1N1 流感病毒最主要的一類藥物。 帕拉米韋作為一種新型 NA 抑制劑 ,可以抑制多種甲、乙型流感病毒 的 NA 活性 ,在美國(guó)、日本已獲準(zhǔn)上市 ,中國(guó)也已完成臨床在申請(qǐng)上市階段，且有多家企業(yè)在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)。一、基本信息1、項(xiàng)目名稱：帕拉米韋三水化合物原料藥及注射液英文名稱： Peramivir

2、Hydrate商品名稱： Rapiacta?（美國(guó) )，販売名點(diǎn)滴用(日本 )化學(xué)名稱：(1S,2S,3R,4R)-3-(1S)-1-(Acetylamino)-2-ethylbutyl-4-guanidino-2-hydroxycyclope ntanecarboxylic acid trihydrate分子式： C15H28N4O4?3H2O分子量： 382.45CAS 號(hào)： 1041434-82-5化學(xué)結(jié)構(gòu)式：2、劑 型：原料藥、注射液3、注冊(cè)分類：化藥1.14、規(guī) 格： 200mg/20ml(美國(guó) ) 注射液 300mg/瓶、 150mg/瓶( 日本鹽野義 )。5、適應(yīng)癥：用于治療A

3、型或 B 型流感病毒感染。6、用法用量：通常情況下，成人 300mg 靜脈滴注，每日 1 次，不少于 15 分鐘。嚴(yán)重并發(fā)癥的患者， 600 mg 靜脈滴注，每日 1 次，不少于 15 分鐘。癥狀嚴(yán)重者，連日反復(fù)治療，根據(jù)年齡和癥狀，適當(dāng)減量。二、國(guó)外上市情況國(guó)外上市情況： 2009 年 10 月 23 日， FDA 根據(jù)美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心的要求，其已針對(duì)正在研究中的抗病毒藥peramivir 發(fā)布了一項(xiàng)緊急使用授權(quán)(EUA) ，批準(zhǔn)該藥可靜脈注射用于部分已證實(shí)或疑似2009 H1N1 型流感感染的住院成人和兒童患者，由BioCryst 制藥公司研制上市。鹽野義于 2007 年從美國(guó)制藥商

4、 BioCryst Pharmaceutical處購(gòu)得在日本及臺(tái)灣生產(chǎn)和銷售權(quán)， 2010 年 1 月，由日本鹽野義公司在日本上市。三、產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)帕拉米韋 ( Peramivir ),又名 RWJ-270201 或 BCX-1812,分子量為 328 ku,是一個(gè)新穎的環(huán)戊烷類抗流感病毒藥物 ,是繼扎那米韋 (Zanamivir) 和奧司米韋(Oseltamivir)研發(fā)成功并于 1999 年上市之后的又一新型流感病毒 NA 抑制劑。該藥物于 2000 年由澳大利亞國(guó)立大學(xué)藥學(xué)院 Babu 教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組在實(shí)驗(yàn)室研制成功。國(guó)外對(duì)帕拉米韋抗病毒的體內(nèi)外試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示 ,該藥物能有效抑制各

5、種流感病毒株的復(fù)制和傳播過(guò)程 ,具有耐受性好、毒性小等優(yōu)點(diǎn)。作用機(jī)理：帕拉米韋是Babu 等在分析唾液酸、扎那米韋、奧司他韋與NA的相互作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并合成的環(huán)戊烷衍生物 ,與環(huán)連接的基團(tuán)有親水的羧基和胍基，以及疏水的異戊基和乙酰氨基， 4 個(gè)極性不同的基團(tuán)分別作用于流感病毒 NA 結(jié)構(gòu)中不同的活性位點(diǎn)區(qū)域。羧基部分與 NA 活性位點(diǎn)的 3 個(gè)精氨酸殘基 Arg118, Arg292, Arg371 形成強(qiáng)烈的分子間作用；乙酰氨基的甲基部分與 NA 疏水口袋中的 Trp178 和 Ile 222 作用，羰基氧則與Arg152 作用 ;胍基與 NA 活性位點(diǎn)的 Asp 151、G

6、lu 119、Glu 227 及 Trp 227 產(chǎn)生強(qiáng)烈的分子間作用；對(duì)于 B 型流感病毒 NA ，異戊基部分與 Ala 246、Arg224 和 Ile 222 構(gòu)成的疏水性口袋強(qiáng)烈作用， 而對(duì)于 A 型流感病毒 NA ，異戊基部分作用于 Glu276疏水部分。帕拉米韋分子上多個(gè)基團(tuán)分別作用于流感病毒 NA 分子的多個(gè)活性位點(diǎn) ,強(qiáng)烈抑制 NA 的活性 ,阻止子代的病毒顆粒在宿主細(xì)胞的復(fù)制和釋放 ,從而有效地預(yù)防流感和緩解流感癥狀。藥效學(xué)研究：帕拉米韋的體外抗流感病毒作用， Smee等通過(guò)細(xì)胞 MDCK 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)帕拉米韋對(duì)流感病毒 A/Bayern/07/95, A/Beijing/262

7、/95 、A/PR/8/34、和 A/Texas/36/91 H N 的半數(shù)抑制濃度 IC 1. 5 mol/L;對(duì) 12 株 H N 病毒和 2 株禽源 H N 病毒的 IC < 0. 3 mol/L, 對(duì) B /Beijing/184/93 和 B /Harbin/07/94 流感病毒株的 IC <0. 2mol/L, 另外 3 種 B 型流感病毒的 IC 在 0. 88 mol/L 的范圍內(nèi)。并且發(fā)現(xiàn)在感染病毒后 012 h 之間給藥 ,抗病毒效果明顯。Bania 等 報(bào)道 , 帕拉米韋的抗流感病毒譜寬 ,對(duì) 23 株不同流感病毒株和非流感病毒株的抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明 :帕拉米韋

8、對(duì) A 型流感病毒 NA 的 IC 為 0. 09 1. 4 nmol/L,對(duì) B 型流感病毒 NA 的 IC 為 0. 6 11 nmol/L,對(duì)其他來(lái)源 包括哺乳動(dòng)物、細(xì)菌和其他病毒 NA 的 IC 都大于 300 mol/L, 至少是流感病毒 NA 的 10 000 倍;扎那米韋對(duì) A 型流感病毒 NA 的 IC 為 0. 3 2. 3 nmol/L,對(duì) B 型流感病毒 NA 的 IC 為 1. 6 17. 0 nmol/L;奧司米韋羧酸鹽對(duì) A 型流感病毒 NA 的 IC 為 0. 012. 2nmol/L, 對(duì) B 型流感病毒米韋 ,奧司米韋和扎那米韋的抗病毒作用。結(jié)果表明NA 的

9、IC 為 6. 424. 4 nmol/L。Larisa 等比較了帕拉3 種 NA 抑制劑對(duì)19 株來(lái)源于流感病人的臨床毒株,帕拉米韋對(duì)A 型流感病毒的IC 為 0. 34 mol/L, 奧司米韋為 0. 45 mol/L,扎那米韋為 0. 95 mol/L;帕拉米韋對(duì) B 型流感病毒的 IC 為 1. 36 mol/L,而奧司米韋為 8. 5 mol/L,扎那米韋為 2. 7 mol/L 。帕拉米韋的體內(nèi)抗流感病毒作用，口服給藥： Govorkova 等 發(fā)現(xiàn) ,在藥物預(yù)防性試驗(yàn)中 ,將小鼠人工感染 5 倍 LD的 A/HongKong/156/97 H N , 攻毒前 4 h連續(xù) 5 d

10、灌服帕拉米韋 , 0. 1 mg kg··d組存活率達(dá) 70%; 10mg·kg ·d 組存活率達(dá) 100%,并能顯著降低肺組織病毒滴度,阻止病毒向腦組織擴(kuò)散 ;小鼠接種 5 倍LD A/quail/Hong Kong/G1/97 H N 病毒 ,1. 0 mg kg··d 組存活率達(dá)到 100%12/12, P <0. 001 。在治療性試驗(yàn)中 ,小鼠人工感染10 倍 LD A/Hong Kong/156/97H N ,以 10mg·kg d·劑量連續(xù) 5 d 灌服帕拉米韋,攻毒后 24 h 給藥 ,小鼠存

11、活率達(dá) 80%; 36 h后給藥 ,存活率達(dá) 60%; 48 h后給藥 ,存活率達(dá) 50%;各給藥組在感染后第 7 天起 ,沒(méi)有小鼠死亡 ,攻毒對(duì)照組在感染 810 d 后全部死亡。耐藥性：據(jù)報(bào)道 ,雖然病毒對(duì) NA 抑制劑的耐藥率僅約 2%,但近年來(lái) ,已有不少耐藥病例的報(bào)告。 耐藥毒株的產(chǎn)生有兩條途徑 :一是由于病毒的 RNA 發(fā)生突變 ,使 NA 活性中心的氨基酸 如 119 位、292 位氨基酸 發(fā)生改變 ,酶功能受損 ; 另一途徑是 NA 受體結(jié)合點(diǎn)發(fā)生變化 ,與受體親和力降低。 Gubareva等 研究發(fā)現(xiàn) ,病毒 NA 的 119 或 274 位的氨基酸殘基發(fā)生改變 ,則會(huì)出現(xiàn)至

12、少耐一種 NA 抑制劑的現(xiàn)象 ,而在病毒 NA 的 152 或 292 位的氨基酸殘基發(fā)生改變 ,則會(huì)出現(xiàn) NA 抑制劑之間的交叉耐藥現(xiàn)象。 Nedyalkova 等 發(fā)現(xiàn)帕拉米韋的耐藥突變基因存在于病毒 NA 的 58 位和 211 位的氨基酸殘基上 ,而在病毒的 HA 上暫時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)耐藥基因的存在。但實(shí)驗(yàn)證實(shí) ,臨床應(yīng)用的耐藥發(fā)生幾率極低 ,不會(huì)限制其在臨床上的應(yīng)用 。藥動(dòng)學(xué)研究：目前 ,已有帕拉米韋在雪貂及人上的動(dòng)力學(xué)報(bào)道 , 但未見(jiàn)家禽的藥動(dòng)學(xué)報(bào)道。 Sweet等 報(bào)道 ,帕拉米韋在雪貂體內(nèi)的主要藥動(dòng)學(xué)特征是 :口服吸收快 ,在體內(nèi)是典型的一級(jí)吸收 ,一級(jí)消除 ,二室模型 ;達(dá)峰時(shí)間是

13、1 h;靜脈注射給藥的消除半衰期為 3. 65 h,同劑量口服給藥的消除半衰期為3. 2 h;雄性雪貂的口服生物利用度低,達(dá)到 2. 5%;其表觀分布容積大 ,靜脈注射給藥 10 mg/kg的表觀分布容積為355 mL/kg。 Ganesh等 報(bào)道 ,帕拉米韋在感染流感病毒和健康自愿受試者中的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征是:流感病毒患者和健康受試者的表觀分布容積 V 為 874 L 和 960 L;流感病毒患者和健康受試者的體清除率Cl分別為 301和 296 L/h;對(duì) A 型流感病毒達(dá)到半數(shù)有效時(shí) ,曲線下面積 AUC 為 1 989ng·h·mL , 對(duì) B 型流感病毒半數(shù)有效時(shí),

14、AUC 為 1 089 ng h·mL 。臨床試驗(yàn)：鐘倩報(bào)道 ,在人體期臨床試驗(yàn)中 ,帕拉米韋劑量高達(dá) 10mg/kg、用藥 10d 仍易于耐受。兩項(xiàng) 期臨床研究評(píng)估了本品用于二次感染A型或B型流感病毒患者的抗病毒活性和耐受性,結(jié)果本品產(chǎn)生劑量依賴性的抗病毒作用。對(duì) A 型流感患者 ,口服帕拉米韋 400 mg q. i. d. 5 d ×試驗(yàn)組和 200 mg b. i. d. ×5 d 試驗(yàn)組的病毒濃度明顯降低 ,與安慰劑相比 ,分別下降 73%和 69%,而奧司米韋試驗(yàn)組病毒濃度下降 71%。對(duì) B 型流感患者 ,口服帕拉米韋 400 mg q. i. d.

15、 ×5d 試驗(yàn)組和 800 mg q. i. d. 5 d 試×驗(yàn)組使病毒濃度分別下降 49%和 61%,而奧司米韋試驗(yàn)組病毒濃度下降 82%。目前還沒(méi)有關(guān)于帕拉米韋在家禽臨床應(yīng)用方面的報(bào)道。毒性和不良反應(yīng) Smee等 報(bào)道 ,帕拉米韋毒性低 ,劑量達(dá)到 1mmol/L 328 g/mL 對(duì)細(xì)胞無(wú)毒性 ; Sidwell 等報(bào)道 ,小鼠每天口服帕拉米韋 1 000 mg/kg無(wú)毒性 ;Bantia 等 報(bào)道 ,小鼠一次性肌肉注射20 mg/kg 無(wú)毒性。 Freund 等 報(bào)道 ,神經(jīng)氨酸酶抑制劑常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、頭痛、頭暈、失眠、胃腸不適、疲乏、咳嗽

16、、鼻塞、咽痛等。近年來(lái),高致病性禽流感在世界范圍頻繁暴發(fā),不僅給養(yǎng)禽業(yè)造成巨大損失 ,而且嚴(yán)重威脅人類的生命健康。禽流感中間宿主多 ,具有易變異、易傳播、發(fā)病率和死亡率高等特點(diǎn) ,預(yù)防和治療難度較大。由于流感病毒亞型多 ,各亞型抗原易變異 ,單純依靠疫苗很難完全控制疫情 ,藥物防治仍然是防控禽流感的重要途徑。目前公認(rèn)的抗流感有效藥物 達(dá)菲 奧司米韋 ,由于其生產(chǎn)過(guò)程長(zhǎng) ,藥品價(jià)格高 ,難以滿足全球范圍控制禽流感的藥物需求。帕拉米韋這一新穎的環(huán)戊烷化合物 ,其合成工藝較簡(jiǎn)易、成本較低 ,在體外可特異性和選擇性地抑制 A 型和 B 型流感病毒 NA, 能有效抑制各種流感毒株的復(fù)制和傳播。 帕拉米韋

17、耐受性好 ,毒性小 ,不易出現(xiàn)耐藥性 ,目前已進(jìn)入 期臨床研究 ,是一個(gè)具有潛在應(yīng)用價(jià)值的抗流感新藥。四、合成技術(shù)目的改進(jìn)神經(jīng)氨酸酶抑制劑帕拉米韋合成方法 ,提高其反應(yīng)收率 ,確定其對(duì)人工感染禽流感病毒小鼠的防治效果、 適宜劑量及給藥方式。 方法以文斯內(nèi)酰胺和2-乙基丁醛為主要原料 ,經(jīng)催化開環(huán)、氨基保護(hù)、環(huán)化加成等步驟合成了帕拉米韋 , 通過(guò) 1H NMR,13C NMR 及 MS 等方法確定了中間體及目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)?？疾觳煌瑒┝亢徒o藥方式的帕拉米韋預(yù)防及治療人工感染 H9N2 亞型禽流感病毒小鼠的藥效。結(jié)果合成帕拉米韋的總收率為 52.7%,較文獻(xiàn)提高了 28%。帕拉米韋對(duì)感染小鼠的保護(hù)

18、效果具有劑量和治療時(shí)間依賴性。 40mg/kg 劑量的帕拉米韋一次性肌注 ,對(duì)感染小鼠的保護(hù)率為 100%。感染病毒后 2d 內(nèi)給藥療效較好。結(jié)論帕拉米韋對(duì)感染禽流感病毒小鼠具有顯著的防治效果 ,肌注效果較好。五、國(guó)產(chǎn)化進(jìn)度據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截止 2012 年 5 月，申報(bào)該品 2 原料及其制劑臨床的企業(yè)有：上海巨龍藥物研究開發(fā)有限公司、 南京圣和藥業(yè)有限公司、 重慶禮邦藥物開發(fā)有限公司、山東羅欣藥業(yè)股份有限公司、 杭州銳思醫(yī)藥科技有限公司、 天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司、 北京依諾泰藥物化學(xué)技術(shù)有限公司、 北京百旺盛合藥物技術(shù)有限公司等8 家企業(yè)。申請(qǐng)生產(chǎn)或新藥證書的只有一家企業(yè)即： 原料為湖南

19、有色凱鉑生物藥業(yè)有限公司，制劑為廣州南新制藥有限公司， 據(jù)悉其臨床批件是受讓軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院的技術(shù)轉(zhuǎn)讓。據(jù)媒體報(bào)道，湖南有色總投資約為 5 億元開發(fā)帕拉米韋，目前正在綠色通道以通過(guò)審批?！备鶕?jù)藥品注冊(cè)管理辦法的規(guī)定，在新藥注冊(cè)過(guò)程中不因國(guó)外上市與否而改變注冊(cè)分類。 因此，申請(qǐng)臨床的速度和申請(qǐng)生產(chǎn)的速度博弈將是必然的。抗流感新藥帕拉米韋氯化鈉注射液獲批2013年 04月 06日 發(fā)布4 月 5 日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)了抗流感新藥帕拉米韋氯化鈉注射液。帕拉米韋是一種新型的抗流感病毒藥物，現(xiàn)有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明其對(duì)甲型和乙型流感有效。 H7N9屬于甲型流感病毒亞型。帕拉米韋氯化鈉注射液是我國(guó)首

20、個(gè)靜脈給藥的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，對(duì)于那些流感重癥患者、 無(wú)法接受吸入或口服神經(jīng)氨酸酶抑制劑的患者和對(duì)其他神經(jīng)氨酸酶抑制劑療效不佳或產(chǎn)生耐藥的患者提供了新的治療選擇。國(guó)家藥品審評(píng)部門根據(jù)新藥審評(píng)的各項(xiàng)規(guī)定對(duì)帕拉米韋氯化鈉注射液進(jìn)行了嚴(yán)格審評(píng)， 采取早期介入研發(fā)， 加強(qiáng)溝通與指導(dǎo)等支持措施， 在確保藥品安全性和有效性的前提下，加快審批進(jìn)度，滿足臨床需要。目前，作為神經(jīng)氨酸酶抑制劑類藥物， 我國(guó)批準(zhǔn)上市的還有磷酸奧司他韋片劑和扎那米韋吸入劑。 我國(guó)是美國(guó)、 日本、韓國(guó)等少數(shù)幾個(gè)批準(zhǔn)帕拉米韋上市的國(guó)家之一。小貼士 :一、什么是流行性感冒？流行性感冒（簡(jiǎn)稱“流感”）是一種由流感病毒感染引起的呼吸道傳染病。

21、引發(fā)流感的病毒一般分為三型，分別為甲型（A）、乙型 (B) 和丙型（ C），容易在人群中爆發(fā)、傳播和流行的為甲型。歷史上多次爆發(fā)過(guò)大規(guī)模流感，如 1918 年的墨西哥流感、 1976 年美國(guó)局部地區(qū)豬型流感等。近年來(lái)，我國(guó)局部地區(qū)發(fā)生的流感，也是由于甲型流感病毒的變異株引發(fā)的。二、目前流感的防控和治療的主要手段是什么？目前流感的防控主要包括有注意個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣，加強(qiáng)自身鍛煉增強(qiáng)免疫力，減少與可疑病源的接觸。 另外一項(xiàng)有效的手段就是注射疫苗進(jìn)行預(yù)防。一旦確診患病就應(yīng)立即治療， 目前針對(duì)病毒的有效化學(xué)藥物主要有奧司他韋、扎那米韋和剛剛獲得批準(zhǔn)上市的帕拉米韋， 這些藥物發(fā)揮作用的靶點(diǎn)主要是針對(duì)病毒的神

22、經(jīng)氨酸酶。另外，中醫(yī)藥在流感的防控中也發(fā)揮著重要作用。三、帕拉米韋氯化鈉注射液與奧司他韋相比有何優(yōu)越性？此次上市的抗流感藥物帕拉米韋與奧司他韋同屬神經(jīng)氨酸酶抑制劑， 抗病毒機(jī)理與奧司他韋相同， 適用于治療甲型流行性感冒。 帕拉米韋所開展的臨床試驗(yàn)以?shī)W司他韋為對(duì)照藥， 試驗(yàn)結(jié)果顯示其療效和不良反應(yīng)與奧司他韋均無(wú)顯著性差異。奧司他韋是口服制劑，不便于重癥患者使用，并且由于其上市時(shí)間相對(duì)早，目前發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)耐藥性。 帕拉米韋與奧司他韋結(jié)構(gòu)不同， 適用于對(duì)奧司他韋耐藥的患者的治療；此外，由于帕拉米韋是注射劑， 半衰期長(zhǎng)，臨床使用還具有起效快、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)。 帕拉米韋的批準(zhǔn)上市， 對(duì)于流感重癥患者、 無(wú)

23、法接受吸入或口服藥品治療的患者、對(duì)奧司他韋產(chǎn)生耐藥的患者提供了新的治療選擇。四、帕拉米韋氯化鈉注射液是不是經(jīng)過(guò)特殊審批程序加速上市的？SARS、禽流感和甲流發(fā)生后， 國(guó)家對(duì)有關(guān)可能引發(fā)突發(fā)公共衛(wèi)生事件的藥物研發(fā)工作給予高度關(guān)注。 對(duì)于大流感抗病毒藥物、 艾滋病藥物及抗耐藥結(jié)核藥物等領(lǐng)域的研發(fā)和申請(qǐng)， 藥品審評(píng)審批部門給予了高度的重視，采取了新的審評(píng)策略和措施，加快其上市進(jìn)程。這些措施包括：積極跟蹤國(guó)際方面的研究進(jìn)展；審評(píng)早期介入， 與申請(qǐng)人建立溝通交流的機(jī)制；審評(píng)資源傾斜， 建立相應(yīng)的工作團(tuán)隊(duì)；適時(shí)協(xié)調(diào)樣品檢驗(yàn)與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查等。所有這些措施， 目的就是要加速這類藥品的上市，盡早為公眾的健康服務(wù)

24、。藥品審評(píng)審批部門采取上述措施， 在充分科學(xué)論證的基礎(chǔ)上， 加速了帕拉米韋氯化鈉注射液的審評(píng)審批。附：帕拉米韋氯化鈉注射液審評(píng)報(bào)告內(nèi)容：流行性感冒（簡(jiǎn)稱“流感”） 是一種由流感病毒感染引起的呼吸道傳染病。引發(fā)流感的病毒一般分為三型，分別為 甲型（ A）、乙型 (B) 和丙型（ C），容易在人群中爆發(fā)、傳播和流行的為甲型。歷史上多次爆發(fā)過(guò)大規(guī)模流感，如1918 年的墨西哥流感、 1976 年美國(guó)局部地區(qū)豬型流感等。近年來(lái)，我國(guó)局部地區(qū)發(fā)生的流感，也是由于甲型流感病毒的變異株引發(fā)的。防控流感的主要治療手段有以下，一是接種疫苗進(jìn)行預(yù)防。 WHO每年都根據(jù)流感的流行情況預(yù)測(cè)下一流行季病毒可能的重配和變

25、異情況， 為各國(guó)提供新的流行毒株，協(xié)調(diào)全球的流感防控工作。 二是化學(xué)藥物治療。 主要是針對(duì)臨床開展對(duì)癥治療。其中針對(duì)病毒的有效化學(xué)藥物目前主要有磷酸奧司他韋和扎那米韋。 這些藥物發(fā)揮作用的靶點(diǎn)主要是針對(duì)病毒的神經(jīng)氨酸酶。 三是中藥治療。 中醫(yī)中藥在流感的防控中發(fā)揮著重要作用。帕拉米韋是一種對(duì)流感病毒有治療作用的新型化合物，也屬于神經(jīng)氨酸酶抑制劑。 2008 年至 2012 年，帕拉米韋在我國(guó)分別開展了以下臨床研究：1. 健康受試者的單次和多次給藥的人體耐受性試驗(yàn)；2. 健康受試者的單次和多次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)；3. 健康受試者的體內(nèi)和體外的代謝轉(zhuǎn)化和物料平衡研究；4. 以 89 例重癥甲

26、型流感患者為樣本， 開展了一項(xiàng)多中心、 隨機(jī)、雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)；5. 以 470 例普通甲型流感患者為樣本，開展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥和安慰劑平行對(duì)照臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示 : 帕拉米韋在 150mg600mg劑量范圍內(nèi)，基本呈線性動(dòng)力學(xué)特征，主要以原型經(jīng)腎臟消除，多次給藥未見(jiàn)蓄積現(xiàn)象，性別間差異也很小。清除率在7L/h 左右，和人體正常肌酐清除率相近，提示腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在藥物的消除中并沒(méi)有起重要作用。重癥流感患者（符合衛(wèi)生部第三版甲型 H1N1流感診療方案的重癥病例診療標(biāo)準(zhǔn)）的臨床試驗(yàn)以磷酸奧司他韋為對(duì)照藥， 主要療效指標(biāo)按國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定（ 5 天后體溫恢復(fù)正常率、疾病持續(xù)時(shí)間）。結(jié)果

27、（ FAS集）主要療效指標(biāo) 5 天后體溫恢復(fù)正常率，對(duì)照組為 97.7%，試驗(yàn)組 95.6%，組間無(wú)顯著性差異。疾病持續(xù)時(shí)間，對(duì)照組 41.5 小時(shí)，試驗(yàn)組 40 小時(shí)，組間無(wú)顯著性差異。 PPS的結(jié)果和 FAS相一致。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，帕拉米韋的療效與陽(yáng)性藥比較，符合非劣效標(biāo)準(zhǔn)。普通患者的臨床試驗(yàn)分別以磷酸奧司他韋和安慰劑為對(duì)照藥，結(jié)果（ ITTI 集分析）主要療效指標(biāo)疾病持續(xù)時(shí)間帕拉米韋 600mg組 42.5 小時(shí)、帕拉米韋 300mg組 34.2 小時(shí)、磷酸奧司他韋組 48.2 小時(shí)、安慰劑組 63.3 小時(shí)。統(tǒng)計(jì)分析顯示，組間比較具有顯著性差異， 帕拉米韋兩個(gè)試驗(yàn)組的疾病持續(xù)時(shí)間均明顯少于

28、安慰劑組，也少于磷酸奧司他韋組。 帕拉米韋兩個(gè)劑量組與安慰劑比較， 優(yōu)效性結(jié)論成立。 PPS集結(jié)果與 ITTI 集基本一致。以上研究總暴露人群為 615 例，其中帕拉米韋暴露人群為 334 例。帕拉米韋暴露人群的總體不良事件發(fā)生率為 41%。經(jīng)分析與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為 26%。主要不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、嘔吐、網(wǎng)織紅細(xì)胞降低、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、甘油三酯升高、頭暈、頭痛、出汗、乏力、失眠、胸悶、心悸、咳嗽、胸痛、腰背疼痛等，以上不良反應(yīng)均為輕度（單項(xiàng)發(fā)生率在 1%以下），停藥后可恢復(fù)。未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)死亡病例發(fā)生。以上療效和不良反應(yīng)數(shù)據(jù)與國(guó)際上公布的帕拉米韋研究和使用數(shù)據(jù)是基本一致

29、的。綜上，經(jīng)審評(píng)，帕拉米韋的適應(yīng)癥是“用于甲型或乙型流行性感冒。 患者應(yīng)在首次出現(xiàn)癥狀 48 小時(shí)以內(nèi)使用?！迸R床使用劑量為，普通患者 300mg 600mg，靜脈滴注，一次給藥；重癥患者 300mg600mg，靜脈滴注，每日一次，可連用 1 5 天。兒童通常情況下建議 10mg/kg 體重，一次給藥；也可以根據(jù)病情，連日重復(fù)給藥 1 5 天；單次最大劑量為 600mg（兒童用藥的方法主要參考了亞洲的兒童研究數(shù)據(jù)結(jié)果）。流感的發(fā)病人群廣泛， 現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果仍有一定的局限性， 且特殊人群的研究（肝功能不全患者、腎功能不全患者、老年患者及合并其他嚴(yán)重疾病的患者）尚在進(jìn)行中，故帕拉米韋的臨床使用應(yīng)在臨床醫(yī)生的嚴(yán)格指導(dǎo)下