2022年獸藥穩(wěn)定性試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范(試行)

1、獸藥穩(wěn)定性試驗(yàn)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)試行TECHNICAL STANDARDS OF VETERINARY DRUG STABILITY TESTINGFOR TRIAL IMPLEMENTATION穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為獸藥的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)的根本要求是：1穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)，加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用于原料藥的考察，用一批原料藥進(jìn)展。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)展；2原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大

2、生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的如片劑至少在1000020000片，其處方和生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；3供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)根底研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；4加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；5研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精細(xì)、靈敏的藥物分析方法與降解產(chǎn)物檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)展驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。一、原料藥原料藥要進(jìn)展以下試驗(yàn)。一影響因素試驗(yàn)：此項(xiàng)試驗(yàn)在比加速試驗(yàn)更劇烈的條件下進(jìn)展。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生

3、產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)展，將供試品置適宜的開(kāi)口容器中如稱量瓶或培養(yǎng)皿，攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚的薄層，進(jìn)展以下實(shí)驗(yàn)。1高溫試驗(yàn)：供試品開(kāi)口置適宜的干凈容器中，60溫度下放置十天，于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察工程進(jìn)展檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。假設(shè)供試品有明顯變化如含量下降5，那么在40條件下同法進(jìn)展試驗(yàn)。假設(shè)60無(wú)明顯變化，不再進(jìn)展40試驗(yàn)。2高濕度試驗(yàn)：供試品開(kāi)口置恒濕密閉容器中，在25分別于相對(duì)濕度75±5及90±5條件下放置十天，于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察工程要

4、求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。恒濕條件可在密閉容器如枯燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液相對(duì)濕度75±l，15560，KNO3飽和溶液相對(duì)濕度925，25。3強(qiáng)光照射試驗(yàn)：供試品開(kāi)口放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為4500±500Lx的條件下放置十天，于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察工程進(jìn)展檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。關(guān)于光照裝置，建議采用定型設(shè)備"可調(diào)光照箱"，也可用光櫥，在櫥中安裝日光燈數(shù)支使到達(dá)規(guī)定照度。櫥中供試品臺(tái)高度可以調(diào)節(jié)，櫥上方安裝袖風(fēng)機(jī)以排除可能

5、產(chǎn)生的熱量，櫥上配有照度計(jì)，可隨時(shí)監(jiān)測(cè)櫥內(nèi)照度，光櫥應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒定。二加速試驗(yàn)：此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)展。其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，預(yù)測(cè)藥物的穩(wěn)定性，為新獸藥申報(bào)生產(chǎn)、運(yùn)輸及存貯提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40±2相對(duì)濕度75±5的條件下放置六個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2，相對(duì)濕度±5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)展監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間每一個(gè)月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察工程檢測(cè)。在上述條件下，如六個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，那么應(yīng)在中間條件下即在溫度30±2，相對(duì)濕度60±

6、;5的情況下可用NaNO2飽和溶液，2540，相對(duì)濕度6461.5進(jìn)展加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為六個(gè)月。加速試驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箔2060或其他的適宜設(shè)備。箱內(nèi)放置具有一定相對(duì)濕度的飽和鹽溶液的于燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度，且設(shè)備內(nèi)各局部溫度應(yīng)該均勻，并適合長(zhǎng)期使用。對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中48保存，此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度25±2、相對(duì)濕度60±5的條件下進(jìn)展，時(shí)間為六個(gè)月。三長(zhǎng)期試驗(yàn)：長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件25±2進(jìn)展，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度25±2，相對(duì)濕度60±

7、5的條件下放置12個(gè)月，每三個(gè)月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個(gè)月按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察工程進(jìn)展檢測(cè)。12個(gè)月的數(shù)據(jù)可用于申報(bào)。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個(gè)月，取樣進(jìn)展檢測(cè)。將結(jié)果與0月比擬，以確定藥物的有效期。假設(shè)試驗(yàn)沒(méi)有足夠數(shù)據(jù)例如只有18個(gè)月，那么應(yīng)經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析以確定藥物的有效期，如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差異較小，那么取其平均值為有效期。假設(shè)差異較大，那么取其最短的時(shí)問(wèn)為有效期，很穩(wěn)定的藥物，不作統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)溫度特別敏感的藥物，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度6±2的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)展檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。原料

8、藥進(jìn)展加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用包裝應(yīng)裝模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。四關(guān)于有效期確定的統(tǒng)計(jì)分析方法，一般選擇可以定量的指標(biāo)進(jìn)展處理，通常根據(jù)藥物含量變化計(jì)算，按照長(zhǎng)期試驗(yàn)測(cè)定數(shù)值，以標(biāo)示量對(duì)時(shí)間進(jìn)展直線回歸，得回歸方程。求出各時(shí)間點(diǎn)標(biāo)示量的計(jì)算值 ，然后計(jì)算標(biāo)示量 95單側(cè)可信限的置信區(qū)間， 式中式中TN一2為概率0.05，自由度N - 2的T單側(cè)分布值，可從統(tǒng)計(jì)學(xué)書(shū)中查到，N為組數(shù)； Q = Lyy - bLxy ； b為直線斜率Lyy: 為y的離差平方和；Lxy為xy離差乘積之和。 Xo：為給定自變量 ：為自變量x的平均值將有關(guān)點(diǎn)連接可得出分布于回歸線兩側(cè)的曲線。取質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)

9、定的含量低限根據(jù)各品種實(shí)際規(guī)定限度確定與置信區(qū)間下界限相交點(diǎn)對(duì)應(yīng)的時(shí)間，即為藥物的有效期。根據(jù)情況也可擬合為二次或三次方程或?qū)?shù)函數(shù)方程。此種方式確定的藥物有效期，在藥物標(biāo)簽及說(shuō)明書(shū)中均指明什么溫度下保存，不得使用"室溫"之類的名詞。二、藥物制劑藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，特別了解溫度、濕度、光線對(duì)原料藥穩(wěn)定性影響，在此根底上進(jìn)展以下試驗(yàn)。一加速試驗(yàn)：此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)展，其目的是通過(guò)加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，預(yù)測(cè)藥物制劑的穩(wěn)定性，為新獸藥申報(bào)生產(chǎn)、運(yùn)輸及存貯提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40±2，相對(duì)濕度7

10、5±5的條件下放置六個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2，相對(duì)濕度±5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)展監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間每一個(gè)月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察工程檢測(cè)，六個(gè)月資料可用于申報(bào)。在上述條件下，如六個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，那么應(yīng)在中間條件下即在溫度30±2，相對(duì)濕度60±5的情況下進(jìn)展加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為六個(gè)月。內(nèi)服溶液劑可不要求相對(duì)濕度。試驗(yàn)所用設(shè)備與原料藥一樣。對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱48內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度25±2，相對(duì)濕度60±5的條件下進(jìn)展，時(shí)間為六個(gè)月。乳劑、混懸劑

11、、軟膏劑、眼膏劑、氣霧劑、澆潑劑、外用溶液劑宜直接采用溫度30±2、相對(duì)濕度60±5的條件下進(jìn)展試驗(yàn)，其他要求與上述一樣。對(duì)于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑等，那么應(yīng)在相對(duì)濕度20±2的條件可用CH3COOK·1.5H20飽和溶液，25，相對(duì)濕度22.5進(jìn)展試驗(yàn)。光加速試驗(yàn)：其目的是為藥物制劑包裝貯存條件提供依據(jù)。取供試品三批裝入無(wú)色透明容器內(nèi)，放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內(nèi)，于照度4500±500Lx的條件下放置十天，于五、十天定時(shí)取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察工程進(jìn)展檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。試驗(yàn)用光櫥與原料藥

12、一樣，照度應(yīng)該恒定，并用照度計(jì)進(jìn)展監(jiān)測(cè)，對(duì)于光不穩(wěn)定的藥物制劑，應(yīng)采用遮光包裝。二長(zhǎng)期試驗(yàn)：長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件25±2進(jìn)展，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度25±2，相對(duì)濕度60±5的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別子0、3、6、9、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察工程進(jìn)展檢測(cè)。12個(gè)月的數(shù)據(jù)可用于申報(bào)，12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個(gè)月取樣進(jìn)展檢測(cè)，將結(jié)果與0月比擬以確定藥品的有效期。假設(shè)未取得足夠數(shù)據(jù)如只有18個(gè)月，那么應(yīng)進(jìn)展統(tǒng)計(jì)分析，以確定藥品的有效期，統(tǒng)計(jì)分析方法見(jiàn)原料藥局部。如三批統(tǒng)

13、計(jì)分析結(jié)果差異較小，那么取其平均值為有效期限。假設(shè)差異較大，那么取其最短的月數(shù)為有效期。很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)溫度特別敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度6±2的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)展檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。此種方式確定的藥品有效期，在藥品標(biāo)簽及說(shuō)明書(shū)中均應(yīng)指明在什么溫度下保存，不得使用"室溫"之類的名詞。三、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察工程見(jiàn)附表主要?jiǎng)┬鸵?jiàn)附表，表中未列入的劑型的考察工程，見(jiàn)藥典附錄有關(guān)劑型項(xiàng)下要求。附表原料藥及藥物制劑穩(wěn)室性重點(diǎn)考察工程表劑型穩(wěn)室性重點(diǎn)考察工程原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、降解產(chǎn)物、以及

14、根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察工程片劑性狀、含量、降解產(chǎn)物、溶出度膠囊劑性狀、內(nèi)容物色澤、含量、降解產(chǎn)物、溶出度、水分注射劑外觀色澤、含量、pH值、澄明度、降解產(chǎn)物、不溶性微粒、塑料瓶容器膠塞等還應(yīng)檢查可抽提物軟膏劑性狀、含量、均勻性、降解產(chǎn)物乳膏還應(yīng)檢查分層現(xiàn)象眼膏劑性狀、含量、均勻性、粒度、降解產(chǎn)物、無(wú)菌檢查滴眼劑如為溶液，應(yīng)考察：性狀、澄明度、含量、pH值、降解產(chǎn)物；如為混旋型，應(yīng)考察：性狀、沉降體積比、粒度溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、降解產(chǎn)物外用溶液劑還應(yīng)檢查乳化穩(wěn)定性乳劑性狀、含量、分層測(cè)定、降解產(chǎn)物混懸劑性狀、含量、沉降體積比、顆粒細(xì)度、降解產(chǎn)物粉劑性狀、降解產(chǎn)物、外觀均勻度氣霧劑容器嚴(yán)密性、含量、降解產(chǎn)物、每撳次的釋放量顆粒劑性狀、含量、降解產(chǎn)物、溶化性、釋放度或溶出度透皮溶液劑性狀、含量