2022年制藥工藝學(xué)期末復(fù)習(xí)資料

1、制藥微生物發(fā)酵過(guò)程分為菌體生長(zhǎng)期、產(chǎn)物合成期和菌體自溶期三個(gè)階段。 菌體生長(zhǎng)期 (發(fā)酵前期)：是指從接種至菌體到達(dá)一定臨界濃度的時(shí)間，包括延滯期、對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期和減速期。代謝特征：菌體的主要代謝是進(jìn)展碳源、氮源等分解代謝，培養(yǎng)基質(zhì)不斷消耗，濃度減少；生長(zhǎng)特征：菌體不斷地生長(zhǎng)和繁殖，濃度增加。溶氧變化：不斷下降，在菌體臨界值時(shí)，溶解氧濃度最低；pH變化：開場(chǎng)適當(dāng)上升，然后下降-首先用氨基酸作為碳源釋放出氨，而后氨被利用；開場(chǎng)適當(dāng)下降，然后上升首先利用糖作為碳源，釋放出丙酮酸等有機(jī)酸，后又被利用所致。 產(chǎn)物合成期 (發(fā)酵中期or產(chǎn)物分泌期)：主要進(jìn)展代謝產(chǎn)物或目標(biāo)產(chǎn)物的生物合成。產(chǎn)物量逐漸增加，生產(chǎn)速

2、率加快，直至達(dá)最大頂峰，隨后合成能力衰退。呼吸強(qiáng)度無(wú)明顯變化，菌體在增重，但不增加數(shù)目。對(duì)外界變化敏感，容易影響代謝過(guò)程，從而影響整個(gè)發(fā)酵進(jìn)程。發(fā)酵條件如pH、溫度、溶解氧等參數(shù)也要嚴(yán)格控制。 菌體自溶期 (發(fā)酵后期)：菌體衰老，細(xì)胞開場(chǎng)自溶，氨基氮含量增加，pH上升，產(chǎn)物合成能力衰退，生產(chǎn)速率減慢。發(fā)酵必須完畢，否那么產(chǎn)物被破壞，同時(shí)菌體自溶給過(guò)濾和提取等帶來(lái)困難。發(fā)酵培養(yǎng)的操作方式：按操作方式和工藝流程可把發(fā)酵培養(yǎng)分為 分批式操作、流加式操作、半連續(xù)式操作、連續(xù)操作等幾種。1. 分批式操作 又稱間歇式操作或不連續(xù)操作，是指把菌體和培養(yǎng)液一次性裝入發(fā)酵罐，在最正確條件下進(jìn)展發(fā)酵培養(yǎng)。經(jīng)過(guò)一段

3、時(shí)間，完成菌體的生長(zhǎng)和產(chǎn)物的合成與積累后，將全部培養(yǎng)物取出，完畢發(fā)酵培養(yǎng)。然后清洗發(fā)酵罐，裝料、滅菌后再進(jìn)展下一輪分批操作。2. 流加式操作 又稱補(bǔ)料-分批式操作，是指在分批式操作的根底上，連續(xù)不斷地補(bǔ)充新培養(yǎng)基，但不取出培養(yǎng)液。3. 半連續(xù)式操作 又稱反復(fù)分批式操作或換培養(yǎng)液，是指菌體和培養(yǎng)液一起裝入發(fā)酵罐，在菌體生長(zhǎng)過(guò)程中，每隔一定時(shí)間，取出局部發(fā)酵培養(yǎng)物帶放，同時(shí)在一定時(shí)間內(nèi)補(bǔ)充同等數(shù)量的心培養(yǎng)基；如此反復(fù)進(jìn)展，放料45次，直至發(fā)酵完畢，取出全部發(fā)酵液。4. 連續(xù)式操作 是指菌體與培養(yǎng)液一起裝入發(fā)酵罐，在菌體培養(yǎng)過(guò)程中，不斷補(bǔ)充新培養(yǎng)基，同時(shí)取出包括培養(yǎng)液和菌體在內(nèi)的發(fā)酵液，發(fā)酵體積和菌

4、體濃度的等不變，使菌體處于恒定狀態(tài)，促進(jìn)了菌體的生長(zhǎng)和產(chǎn)物的累積。制藥微生物的生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)：在批式發(fā)酵操作過(guò)程中，菌體的生物量與時(shí)間的關(guān)系是S形曲線。根據(jù)生物量的變化，可以把這個(gè)過(guò)程分為 ：1、延滯期適應(yīng)期：是指接種后，菌體的生物量沒有明顯增加的一段時(shí)間。延滯期是菌體適應(yīng)環(huán)境的過(guò)程。延滯期時(shí)間長(zhǎng)短不一，與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)，由菌體與環(huán)境相互作用的程度決定。延滯期越短越好。= dXXdt=02、對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期：是菌體快速繁殖、生物量的增加呈現(xiàn)對(duì)數(shù)速度增長(zhǎng)的過(guò)程。特點(diǎn)是生長(zhǎng)速率到達(dá)最大值，并保持不變。細(xì)胞的化學(xué)組成與生理學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。菌體生長(zhǎng)不受限制，細(xì)胞分裂繁殖和代謝極其旺盛。可以認(rèn)為細(xì)胞組分恒定，菌體

5、細(xì)胞的生長(zhǎng)速率與生物量是一級(jí)動(dòng)力學(xué)關(guān)系：dXdtmaxX3、減速期：是指菌體生長(zhǎng)速率下降的一段時(shí)間。由培養(yǎng)基中基質(zhì)濃度下降、有害物質(zhì)積累等不利因素引起。在減速期內(nèi)，生長(zhǎng)速率與菌體濃度任然仍符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)關(guān)系，但受基質(zhì)濃度限制。一般生物的減速期較短。dXdtmaxX4、靜止期穩(wěn)定期：是指菌體凈生長(zhǎng)速度為零的一段時(shí)間。由于營(yíng)養(yǎng)耗竭、代謝產(chǎn)物或毒害物質(zhì)的積累，菌體濃度不增加，細(xì)胞的分裂與死亡同步進(jìn)展，生長(zhǎng)速率與死亡速率相等，到達(dá)平衡。符合方程dXdt(-kd)X05、衰亡期：是指菌體死亡速率大于生產(chǎn)速率的一段時(shí)間。表現(xiàn)為細(xì)胞自溶、死亡加速，細(xì)胞濃度迅速下降。菌體死亡速率也符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)：dXdt-k

6、dX反響物濃度與配料比確實(shí)定：1.凡屬可逆反響，可采取增加反響物之一的濃度即增加其配料比，或從反響系統(tǒng)中不斷除去生成物之的方法，以提高反響速率和增加產(chǎn)物的收率。2.當(dāng)反響生成物的生成量取決于反響液中某一反響物的濃度時(shí)，那么應(yīng)增加其配料比。最適合的配料比應(yīng)在收率較高，同時(shí)又是單耗較低的某一范圍內(nèi)。3.倘假設(shè)反響中有一反響物不穩(wěn)定，那么可增加其用量，以保證有足夠量的反響物參與主反響。4.當(dāng)參與主、副反響物不盡一樣時(shí)，應(yīng)利用這一差異，增加某一反響物的用量，以增加主反響的競(jìng)爭(zhēng)能力。5.為防止連續(xù)反響和副反響的發(fā)生，有些反響的配料比小于理論配比，使反響進(jìn)展到一定程度的根本程度后，停頓反響。菌種保存方法有

7、哪些及分析比擬：(1)低溫斜面保藏：低溫降低新陳代謝。4，RH70以下。短期保藏，16個(gè)月；易變異(2)石蠟封存：隔絕氧氣，減少蒸發(fā)。4，約1年。(3)砂土管保藏：枯燥抑制生長(zhǎng)。孢子吸附在砂土上，真空抽氣枯燥。置于冰箱，保存數(shù)年。(4)冷凍枯燥保藏：保護(hù)劑降低菌體細(xì)胞冰點(diǎn)，減少冰晶對(duì)細(xì)胞傷害。低溫避光，中期保藏，510年。(5)液氮保藏：培養(yǎng)物與冷凍保護(hù)劑混合，密封。液氮196罐或80冰箱。低溫、缺氧、避光和營(yíng)養(yǎng)缺乏環(huán)境。長(zhǎng)期保藏。工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：理想的藥物合成工藝路線應(yīng)該是：1.化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)潔，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡(jiǎn)短；2.所需的原輔材料品種少且易得，并有足夠數(shù)量的供給；3.中

8、間體容易提純，質(zhì)量符合要求，最好是多不反響連續(xù)操作；4.反響在易于控制的條件下進(jìn)展，如平安、無(wú)毒；5.設(shè)備條件要求不苛刻；6.“三廢少且易于治理；7.操作簡(jiǎn)單，經(jīng)別離、純化易到達(dá)藥用標(biāo)準(zhǔn)；8.收率最正確、本錢最低、經(jīng)濟(jì)效益最好?；瘜W(xué)制藥工藝路線的設(shè)計(jì)：類型反響法、分子對(duì)稱法、追溯求源法、模擬類推法。類型反響法是指利用常見的典型的有機(jī)化學(xué)反響和合成方法進(jìn)展合成工藝路線設(shè)計(jì)的方法。青霉素作用機(jī)理：青霉素主要作用于細(xì)胞壁的肽多糖合成第三階段。線性肽多糖在轉(zhuǎn)肽酶的催化下進(jìn)展交聯(lián)，肽多糖鏈之間每?jī)蓷l肽鏈結(jié)合時(shí)均釋放出一個(gè)D-丙氨酸。青霉素與肽多糖的D-丙胺酰-D-丙氨酸二肽相似，競(jìng)爭(zhēng)性與轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合，使轉(zhuǎn)

9、肽酶不能催化對(duì)肽鏈之間的交聯(lián)而從起到抑菌作用。因此，青霉素對(duì)生長(zhǎng)中的細(xì)胞有效、對(duì)靜止細(xì)胞無(wú)效。氨基酸的定義和構(gòu)造通式：氨基酸是在羧酸中-碳上的一個(gè)原子被氨基取代而成的一類化合物，屬于氨基取代羧酸，其構(gòu)造通式為：氨基酸的分類：根據(jù)R基團(tuán)的化學(xué)構(gòu)造分：16種脂肪族氨基酸(R為脂肪族取代基)；2種芳香族氨基酸(R為芳香基取代)；3種雜環(huán)氨基酸(R為含氮的咪唑環(huán)和吲哚環(huán))；2種亞氨基酸。根據(jù)R基團(tuán)的極性分：極性氨基酸；非極性氨基酸。根據(jù)酸堿性分：2種酸性氨基酸；3種堿性氨基酸；15種中性氨基酸。根據(jù)人體生理生化過(guò)程能否自合成分：必需氨基酸和非必需氨基酸，必需氨基酸由飲食和藥物形式供給。氨基酸的物化性質(zhì)

10、：無(wú)色晶體，熔點(diǎn)很高，200300。一般溶于水、烯酸稀堿，不溶于乙醚、氯仿等有機(jī)溶劑，常用乙酸沉淀氨基酸。氨基酸是弱兩性電解質(zhì)，同一分子帶有正負(fù)兩種電荷的偶極離子或兼性離子，這是氨基酸在水和結(jié)晶狀態(tài)的主要形式。谷氨酸的別離純化工藝過(guò)程：主要根據(jù)其兩性電解質(zhì)性質(zhì)、溶解度和吸附劑的作用以及谷氨酸的成鹽作用等。目前常用方法有等電點(diǎn)法、離子交換法、鋅鹽法、納濾膜等。其中以等電點(diǎn)沉淀法最為常用。臨界菌體濃度是氧傳遞速率隨菌體濃度變化曲線和攝氧速率隨菌體濃度變化曲線穿插點(diǎn)處的菌體濃度。臨界氧濃度是不影響呼吸或產(chǎn)物合成的最低溶解氧濃度，一般在0.020.005mmolL之間，發(fā)酵液的溶解氧濃度大于此濃度?？?/p>

11、生素：早期的定義是由一種微生物產(chǎn)生的，能抑制或干擾其他微生物生長(zhǎng)，甚至殺死其他微生物的一種化學(xué)物質(zhì)?，F(xiàn)在定義 由微生物、植物和動(dòng)物產(chǎn)生的或化學(xué)合成獲得的，能在卑微濃度下選擇性抑制或殺滅其他生物的有機(jī)物質(zhì)?；瘜W(xué)全合成工藝：是由簡(jiǎn)單的化工原料經(jīng)過(guò)一系列的化學(xué)合成和物理處理，生產(chǎn)藥物的過(guò)程。半合成工藝：是由的具有一定根本構(gòu)造的天然產(chǎn)物經(jīng)過(guò)化學(xué)構(gòu)造改造和物理處理，生產(chǎn)藥物的過(guò)程。發(fā)酵制藥的根本過(guò)程？1生產(chǎn)菌種選育與保存階段 采用各種選育技術(shù)，獲得高產(chǎn)，性能穩(wěn)定，容易培養(yǎng)的優(yōu)良菌種，并進(jìn)展有效的妥善保藏，為生產(chǎn)提供源泉。2發(fā)酵階段 發(fā)酵階段包括生產(chǎn)菌活化、種子制備、發(fā)酵培養(yǎng)，是生物加工工程過(guò)程。保藏的菌

12、種需要活化、擴(kuò)大繁殖，制備各級(jí)種子。3別離純化階段 包括發(fā)酵液預(yù)處理與過(guò)濾、別離提純、精制、成品檢驗(yàn)、包裝、出廠檢驗(yàn)，是生物別離工程過(guò)程。青霉素作用機(jī)理：1干擾細(xì)菌細(xì)胞壁中的肽多糖合成 ；2青霉素構(gòu)造類似于肽多糖的D-丙氨酰-D-丙氨酸二肽 ；3競(jìng)爭(zhēng)性與轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合，使轉(zhuǎn)肽酶不能催化多肽鏈之間的交聯(lián)，無(wú)法合成細(xì)胞壁。青霉素的別離純化的工藝過(guò)程有：青霉素的提取采用溶劑萃取法，其原理是青霉素游離酸易溶于有機(jī)溶劑，而青霉素鹽易溶于水。青霉素不穩(wěn)定，遇酸、堿、熱分解失活；水溶液中不穩(wěn)定，非極性溶劑中穩(wěn)定；易溶于有機(jī)溶劑，水中溶解度很??；青霉素鹽很穩(wěn)定；降解產(chǎn)物具有致敏性。青霉素的發(fā)酵培養(yǎng)基主要添加：碳源

13、乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉和天然油脂、氮源玉米漿、花生餅粉棉籽餅粉、硫酸銨、氨水、尿素、無(wú)機(jī)鹽硫、磷、鎂、鉀等、添加前體苯乙酰胺、苯乙胺、苯乙酰甘氨酸賴氨酸的提取方法：離子交換樹脂吸附工藝。銨型強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂。賴氨酸是堿性氨基酸，等電點(diǎn)為9.74，在酸性溶液中以陽(yáng)離子形式存在，能被陽(yáng)離子樹脂吸附，然后氨水洗脫，樹脂不必再生。維生素的種類：根據(jù)溶解性，將其分為水溶性和脂溶性兩大類。水溶性維生素包括B族維生素和維生素C，其衍生物多為輔酶和輔基。脂溶性維生素包括A、D、E、K等在食物中與脂肪共存。維生素C生產(chǎn)工藝路線分為：1.萊氏法化學(xué)合成工藝：D-葡萄糖為原料催化氫化 D-山梨醇生物氧化 L-

14、山梨糖酸性液中丙酮化 保護(hù)，-二仲醇KMnO4、堿性溶液 雙丙酮-L-古龍酸除去丙酮、內(nèi)酯化、烯醇化 L-抗壞血酸 2.兩步發(fā)酵工藝：D-葡萄糖H2，氫化D-山梨醇O2，Acetobacter L-山梨糖Pseudomonas 二丙酮-L-古龍酸內(nèi)酯化、烯醇化Vc基元反響：反響物分子在碰撞中一步轉(zhuǎn)化為生成物分子的反響。非基元反響：反響物分子要經(jīng)過(guò)假設(shè)干步，即假設(shè)干個(gè)基元反響才能轉(zhuǎn)化為生成物的反響。簡(jiǎn)單反響：由一個(gè)基元反響組成的化學(xué)反響單分子反響、雙分子反響、零級(jí)反響。復(fù)雜反響：兩個(gè)或兩個(gè)以上基元反響構(gòu)成的化學(xué)反響可逆反響、平行反響、連續(xù)反響。生化需氧量BOD：是一定條件下微生物分解水中有機(jī)物時(shí)

15、所需的氧量?；瘜W(xué)需氧量COD：是指在一定條件下用強(qiáng)氧化劑使污染物氧化所消耗的氧量，單位mg/L.5日生化需氧量BOD5：表示20下，培養(yǎng)5d，1L水中溶解氧的減少量，單位為mg氧/L。COD與BOD之差表示未能被微生物降解的的污染物含量。溫度對(duì)反響溫度的影響：一般反響；爆炸反響；催化加氫或酶反響；反常反響溶劑的分類：按溶劑發(fā)揮氫鍵給體作用的能力：質(zhì)子溶劑和非質(zhì)子溶劑。影響催化劑活性的因素：溫度、助催化劑或促進(jìn)劑、載體擔(dān)體、催化毒物。書寫手性異構(gòu)體：透視式、費(fèi)歇爾投影式。中試放大的方法：逐級(jí)經(jīng)歷放大、相似模擬放大、數(shù)學(xué)模擬放大。含塵廢棄處理技術(shù)：1. 機(jī)械除塵：是利用機(jī)械力(重力、慣性力、離心力

16、)將固體懸浮物從氣流中別離出來(lái)。常用的機(jī)械除塵設(shè)備有重力沉降室、慣性除塵器、旋風(fēng)別離器等。2. 洗滌除塵 又稱濕式除塵，它是用水(或其它液體)洗滌含塵氣體，利用形成的液膜、液滴或氣泡捕獲氣體的塵粒，塵粒隨液體排出，氣體得到凈化。 填料式洗滌除塵器3. 過(guò)濾除塵 使含塵氣體通過(guò)多孔材料，將氣體中的塵粒截留下來(lái)，使氣體得以凈化。袋式除塵器的根本構(gòu)造是在除塵器的集塵室內(nèi)懸掛假設(shè)干個(gè)圓形或橢圓形的濾袋，當(dāng)含塵氣體穿過(guò)時(shí)，塵粒被袋壁截留，在袋的內(nèi)壁或外壁聚集而被補(bǔ)集?！爸本€方式和“會(huì)聚方式兩種主要的裝配方式。反響條件與收率的關(guān)系有兩種類型：“平頂型反響和“尖頂型反響。攪拌釜的設(shè)計(jì)：要點(diǎn)：確定反響釜的體積

17、、確定傳熱面積外消旋體的拆分：播種結(jié)晶法：又稱誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法，它僅適用于外消旋混合物的拆分。形成非對(duì)稱異構(gòu)結(jié)晶拆分法：本法對(duì)外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固體溶液均可使用；生物法或酶法拆分：是利用酶對(duì)光學(xué)異構(gòu)體具有選擇性的酶解作用，使外消旋體中一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體進(jìn)展反響，之后進(jìn)展別離，進(jìn)而到達(dá)拆分；色譜別離法：用手性化合物作為色譜的固定相，有可能將外消旋體拆分為單一的旋光體。抗生素工藝化生產(chǎn)途徑：抗生素的工藝化生產(chǎn)有3條途徑。1.微生物發(fā)酵生產(chǎn)工藝，即生物合成途徑，目前大多數(shù)抗生素品種采用發(fā)酵生產(chǎn)工藝，其特點(diǎn)是本錢較低，周期較長(zhǎng)。2.化學(xué)全合成生產(chǎn)工藝，構(gòu)造相對(duì)簡(jiǎn)單的抗生素可采用此途徑如氯霉素

18、和磷霉素。3.半合成生產(chǎn)工藝，利用化學(xué)方法修飾改進(jìn)生物合成的抗生素，擴(kuò)大抗菌譜提高療效和降低毒副作用等，獲得新抗生素，如半合成青霉素、半合成頭孢菌素等。按反響器內(nèi)物料流動(dòng)狀況的不同，反響器可分為理想反響器和非理想反響器。對(duì)于連續(xù)反響器，有兩種理想的流動(dòng)模型：全混流反響器CSTR、平推流、活塞流或柱塞流反響器PFR。物料衡算過(guò)程：1. 生成目標(biāo)產(chǎn)物？X的反響方程式為 相對(duì)分子質(zhì)量2. 生成副產(chǎn)物？a的反響方程式為 相對(duì)分子質(zhì)量3. 生成副產(chǎn)物？b的反響方程式為 相對(duì)分子質(zhì)量4. 原料甲苯中甲苯量w；原料甲苯中的水量y；濃硫酸中硫酸量z；濃硫酸中水量h； 進(jìn)料總量：原料甲苯+濃硫酸；其中含甲苯？，硫酸？，水？。反響消耗的甲苯量i，未反響的甲苯量l5. .反響生成的X量為 kg6. 反響生成的a量為 kg7. 反響生成的b量為 kg8. 反響生成的水量為 c9. 經(jīng)脫水器排出的水量為 d10. 磺化液中剩余的水量為 e1