有機合成控制方法與策略

1、第六章第六章 有機合成控制方法與策略有機合成控制方法與策略 合成復(fù)雜分子時，經(jīng)常會遇到在底物分子合成復(fù)雜分子時，經(jīng)常會遇到在底物分子的特定位置上進行特定的反應(yīng)的問題，即控制的特定位置上進行特定的反應(yīng)的問題，即控制問題。因此，常采用下述三種策略：問題。因此，常采用下述三種策略： 選擇性反應(yīng)的利用選擇性反應(yīng)的利用 導(dǎo)向基導(dǎo)向基(活化基、鈍化基、阻斷基和保護基活化基、鈍化基、阻斷基和保護基)的的應(yīng)用應(yīng)用 潛在官能團及應(yīng)用潛在官能團及應(yīng)用選擇性合成反應(yīng)的利用選擇性合成反應(yīng)的利用 化學(xué)選擇性化學(xué)選擇性(Chemoselectivity)-不同官能團的選擇性不同官能團的選擇性-處于不同化學(xué)環(huán)境下的相同官能

2、團的選處于不同化學(xué)環(huán)境下的相同官能團的選擇性擇性-處于相同化學(xué)環(huán)境下的相同官能團的選處于相同化學(xué)環(huán)境下的相同官能團的選擇性擇性不同官能團的選擇性不同官能團的選擇性CO2HHOCO2HOCO2HHOH3CNaBH4CH3MgI-20 -0 oCNO2CHONaBH4MeOHNO2OHCHOOTMSCl, Ni2BDMF-Diglyme, rtCH2OHO95 %CHOCO2CH3ONaBH4, CeCl3EtOH, 15 oCCHOCO2CH3OH1 mol HBrBrH2/Pd-BaSO4CO2HOH2/PtHOAcCO2HOCO2EtCO2HSOCl2CO2EtCOClNH3CO2EtCON

3、H2化學(xué)環(huán)境不同的相同官能團的選擇性化學(xué)環(huán)境不同的相同官能團的選擇性O(shè)O1 mol NaBH4OHOOOHNaBH4/EtOH76 %OHOHOHOHCrO3/PyCH2Cl2, 25 oCOHCHOOHOHDMSO-Ac2OCHOOH94 %OHOHMnO2/THFOHO化學(xué)環(huán)境相當(dāng)?shù)南嗤倌軋F的選擇性化學(xué)環(huán)境相當(dāng)?shù)南嗤倌軋F的選擇性NO2NO2NaHSMeOHNO2NH2CH3NO2NO2NH4HSSnCl2/HClCH3NH2NO2CH3NO2NH2XNO2NO2NH4HSXNO2NH2X = OH, NH2NO2NO2NH4HSSnCl2/HClNO2NH2NH2NO2選擇性合成反應(yīng)的

4、利用選擇性合成反應(yīng)的利用 區(qū)域選擇性區(qū)域選擇性(regioselectivity)-酮的區(qū)域選擇性反應(yīng)酮的區(qū)域選擇性反應(yīng)-Diels-Alder反應(yīng)的區(qū)域選擇性反應(yīng)的區(qū)域選擇性-不飽和羰基化合物的區(qū)域選擇性不飽和羰基化合物的區(qū)域選擇性-環(huán)氧化合物的區(qū)域選擇性開環(huán)環(huán)氧化合物的區(qū)域選擇性開環(huán)-芳環(huán)的區(qū)域選擇性親電取代芳環(huán)的區(qū)域選擇性親電取代區(qū)域選擇性區(qū)域選擇性區(qū)域選擇性是指試劑對底物分子內(nèi)兩種不同區(qū)域選擇性是指試劑對底物分子內(nèi)兩種不同部位部位(site)的進攻，從而產(chǎn)生不同產(chǎn)物的選擇的進攻，從而產(chǎn)生不同產(chǎn)物的選擇情況。情況。 例如，羰基的兩個例如，羰基的兩個a a-位，烯丙基的位，烯丙基的1, 3

5、-位，位，不對稱環(huán)氧乙烷的兩側(cè)，不對稱環(huán)氧乙烷的兩側(cè)，a,ba,b-不飽和羰基化合不飽和羰基化合物的物的1,2-和和1,4-加成反應(yīng)等。加成反應(yīng)等。酮的區(qū)域選擇性反應(yīng)酮的區(qū)域選擇性反應(yīng)OLDA/Me3SiClDME, 0 oCOSiMe3OSiMe3OSiMe3+Et3N/Me3SiClDMF, heat84 %7 %9 %13 %58 %29 %OOLiOLi+Kinetic controlthermodynamic control28 %72 %94 %6 %OBu2BOSO2CF3i-Pr3N, -78 oCOBBu2 99%Diels-Alder反應(yīng)的區(qū)域選擇性反應(yīng)的區(qū)域選擇性O(shè)+OO

6、CO2EtOO+OOCO2EtOOCOOEt+MajorMinorMajorMinor不飽和羰基化合物的區(qū)域選擇性不飽和羰基化合物的區(qū)域選擇性a, ba, b-不飽和醛和酰氯傾向于不飽和醛和酰氯傾向于1, 2-加成，而加成，而酮和羧酸酯多數(shù)傾向于共軛加成。強堿性酮和羧酸酯多數(shù)傾向于共軛加成。強堿性試劑傾向于試劑傾向于1, 2-加成，如加成，如RLi, 而弱堿性試劑而弱堿性試劑如烷基銅鋰傾向于共軛加成。如烷基銅鋰傾向于共軛加成。ORLi/CuIORa, ba, b-不飽和酮的雙鍵也可以選擇性地還原。不飽和酮的雙鍵也可以選擇性地還原。O5 %Pd-C, 1% Na2CO3H2O96 %ONaS2O

7、4, H2O/PhHR4NCl/NaHCO3O環(huán)氧化合物的區(qū)域選擇性開環(huán)環(huán)氧化合物的區(qū)域選擇性開環(huán)OCH3ONa/CH3OHOCH3OHCH3OH/H+OOHOCH3芳環(huán)的區(qū)域選擇性親電取代芳環(huán)的區(qū)域選擇性親電取代OHBr2, CCl4OHBr選擇性合成反應(yīng)的利用選擇性合成反應(yīng)的利用 立體選擇性與專一性立體選擇性與專一性(stereoselectivity and stereospecificity)-烯鍵的立體選擇性反應(yīng)烯鍵的立體選擇性反應(yīng)-炔鍵的立體選擇性加成炔鍵的立體選擇性加成- Diels-Alder反應(yīng)的立體選擇性反應(yīng)的立體選擇性-2+2環(huán)加成反應(yīng)的立體選擇性環(huán)加成反應(yīng)的立體選擇性烯

8、鍵的立體選擇性反應(yīng)烯鍵的立體選擇性反應(yīng)Br2BrMeHHBrMeRCO3HOOsO4OHHOHH炔鍵的立體選擇性加成炔鍵的立體選擇性加成CCRRNaNH2/NH3RHHRPd/BaSO4QuinolineCCRRHHRRDiels-Alder反應(yīng)的立體選擇性反應(yīng)的立體選擇性CO2EtHEtO2CHCO2EtCO2Et+CHOCHO2+2環(huán)加成反應(yīng)的立體選擇性環(huán)加成反應(yīng)的立體選擇性CO2EtCO2EtOhvHEtO2CEtO2C+O有機合成中導(dǎo)向基的應(yīng)用有機合成中導(dǎo)向基的應(yīng)用 導(dǎo)向基是指在反應(yīng)前引入某種控制基團，來促導(dǎo)向基是指在反應(yīng)前引入某種控制基團，來促使原先無法進行選擇性反應(yīng)的官能團進行選擇

9、使原先無法進行選擇性反應(yīng)的官能團進行選擇性反應(yīng)，待反應(yīng)完成后再加以除去的基團。性反應(yīng)，待反應(yīng)完成后再加以除去的基團。 由于導(dǎo)向基的使用存在引入和除去兩個步驟，由于導(dǎo)向基的使用存在引入和除去兩個步驟，這會使合成路線增長。因此，這種方法不得已這會使合成路線增長。因此，這種方法不得已才采用。才采用。活化導(dǎo)向基的應(yīng)用活化導(dǎo)向基的應(yīng)用BrBrBrNO2BrBrBrNH2NH2鈍化導(dǎo)向基的應(yīng)用鈍化導(dǎo)向基的應(yīng)用BrNH2NH2NHAcBrNHAc阻斷基的應(yīng)用阻斷基的應(yīng)用NH2NO2NHAcHO3SNHAcNH2NO2HO3SNHAc保護基的應(yīng)用保護基的應(yīng)用HCO2HOHBrOBrOOMgBrOO潛在官能團及

10、應(yīng)用潛在官能團及應(yīng)用 潛在潛在(latent)官能團是指本身反應(yīng)活性低、但可官能團是指本身反應(yīng)活性低、但可以按適當(dāng)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)官能團以按適當(dāng)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)官能團(goal)的基團。的基團。 使用潛在官能團可以避開導(dǎo)向基的使用。使用潛在官能團可以避開導(dǎo)向基的使用。 潛在官能團應(yīng)具備下列條件：潛在官能團應(yīng)具備下列條件： -原料易得原料易得 -反應(yīng)性低，對盡可能多的試劑保持穩(wěn)定反應(yīng)性低，對盡可能多的試劑保持穩(wěn)定 -能在文和條件下，經(jīng)選擇性或?qū)Ｒ恍苑磻?yīng)能在文和條件下，經(jīng)選擇性或?qū)Ｒ恍苑磻?yīng)展展 示為目標(biāo)基團示為目標(biāo)基團 - 可作為一個以上目標(biāo)官能團的潛在著可作為一個以上目標(biāo)官能團的潛在著烯烴作為潛在官

11、能團烯烴作為潛在官能團OOOOHHOsO4O3RCO3HOOH2OOH OHNaIO4Zn/HOAcNaIO4 開鏈烯烴經(jīng)氧化后會產(chǎn)生兩分子羰基化合物，開鏈烯烴經(jīng)氧化后會產(chǎn)生兩分子羰基化合物，常會引起分離困難，所以末端烯烴和環(huán)烯烴作為常會引起分離困難，所以末端烯烴和環(huán)烯烴作為潛在官能團有更多的應(yīng)用。潛在官能團有更多的應(yīng)用。Ot-BuOKBrOMCPBANaIO4OOR+RROORONaCOR環(huán)烯烴作為潛在官能團環(huán)烯烴作為潛在官能團羰基作為潛在官能團羰基作為潛在官能團SiMe3+OSiMe3OCsFDMSOO1) Me3SiCH2MgCl2) H3O+雜環(huán)作為潛在官能團雜環(huán)作為潛在官能團OLi+

12、BrOH+OOOONHTsRO3, MeOHCH2Cl2NHTsRHO2C硅基團作為潛在官能團硅基團作為潛在官能團SiMe2PhE-XE = H+, Hg2+or Br2X= halogenSiXMe2RCO3HKF, NaHCO3OHPhO1) (PhMe2Si)2CuCNLi22) NH4Cl, H2OPhOSiMe2Ph1) HBF4,OEt22) MCPBAPhOOHConfiguration retained重排反應(yīng)的利用重排反應(yīng)的利用 利用重排反應(yīng)能合成其它反應(yīng)難以合成利用重排反應(yīng)能合成其它反應(yīng)難以合成的結(jié)構(gòu)單元。常見的重排反應(yīng)有：的結(jié)構(gòu)單元。常見的重排反應(yīng)有： Pinacol 重

13、排反應(yīng)重排反應(yīng) Hoffmann 重排反應(yīng)重排反應(yīng) Beckmann重排反應(yīng)重排反應(yīng)Pinacol 重排反應(yīng)重排反應(yīng)OH OHH+OOHOHPhH+PhOOOHOHOH+Mg(Hg)Hoffmann 重排反應(yīng)重排反應(yīng)NONH2Br2/NaOHNNH2ONH2PhHBr2/NaOHPhHNH2CH3NH2BrCONH2BrBeckmann重排反應(yīng)重排反應(yīng)合成路線的優(yōu)化合成路線的優(yōu)化 要有合理的反應(yīng)機理要有合理的反應(yīng)機理 合成路線簡潔合成路線簡潔 優(yōu)異的化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性優(yōu)異的化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性 合成效率高合成效率高 反應(yīng)條件溫和或易操作反應(yīng)條件溫和或易操作 原料易得原料易得 盡可能符合綠

14、色合成原則盡可能符合綠色合成原則合成效率合成效率直線式直線式AABABCABCDABCDEABCDEFLinear SynthesisTotal Yield : (90% )5 = 59 %AABABCDDEDEFABCDEFConvergent SynthesisTotal Yield : (90% )3 = 73 %匯聚式匯聚式反應(yīng)次序的合理安排反應(yīng)次序的合理安排 產(chǎn)率低的反應(yīng)盡可能安排在前面產(chǎn)率低的反應(yīng)盡可能安排在前面 難度大的反應(yīng)要安排在合成路線的早期難度大的反應(yīng)要安排在合成路線的早期 價格高的原料盡可能安排在后期價格高的原料盡可能安排在后期 反應(yīng)次序的安排應(yīng)考慮前面的反應(yīng)是否反應(yīng)次序的安排應(yīng)考慮前面的反應(yīng)是否有利于后續(xù)反應(yīng)的進行。如實例有利于后續(xù)反應(yīng)的進行。如實例O2NNO2NO2OHClO2NNO2NO2ClDifficultNO2NO2ClNO2NO2OH反應(yīng)條件與實驗操作反應(yīng)條件與實驗操作一個合理的合成路線，一方面要看合成的產(chǎn)一個合理的合成路線，一方面要看合成的產(chǎn)率高低，另一方面還要看工藝的穩(wěn)定性，合率高低，另一方面還要看