黃芪抗順鉑致腎損傷的研究進展

1、黃芪抗順鉑致腎損傷的研究進展    【關鍵詞】 黃芪;順鉑;腎損傷 Astragalus cause renal damage against DDP search progress YU Jian-zhong.pharmacy department,Poeoples Hospital of shache city.Keshi 844700,China 【Abstract】 cisplatin(DDP)is a kind of cancer,but due to the clinical use in patients after metabolizat

2、ion inside body produces a large number of free radicals,easy to cause kidney toxicity,cause kidney damage.Thus in clinical use tend to take some measures to reduce the patients with renal damage.Astragalus of temperature,the spleen,lung,fill the gas-solid table,blood,torre was poisoned.Modern pharm

3、acology study found that contains a variety of astragalus saponins,polysaccharide,amino acids,folic acid and selenium,zinc,copper and various microelement,enhance immunity,antioxidation,free radicals. 【Key words】 astragalus cisplatin kidney damage 順鉑(DDP)是以2價鉑為中心,同兩個氯原子和兩個氨基結合而成的重金屬化合物,是一種廣譜抗癌藥,它對卵巢

4、癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌等有極好的治療作用。但順鉑易引起腎毒性、胃腸道反應、耳毒性以及外周神經(jīng)病變等多種不良反應。往往由于其嚴重的副作用在臨床應用上受到限制,由于順鉑進入機體后,主要經(jīng)腎臟排泄,所以其腎毒性最為明顯,并且順鉑的抗癌作用和腎毒性均與劑量正相關1,其本身對腎的影響不大,引起腎損傷的主要是其代謝水解產(chǎn)物,順鉑進入機體后發(fā)生水解反應,其親核氨基與水分子作用產(chǎn)生大量的自由基,繼而細胞膜線粒體的氧化損傷,使其功能喪失2,患者的尿液中會出現(xiàn)白細胞,紅細胞和顆粒管型,光鏡下可以發(fā)現(xiàn)腎小管明顯損傷,上皮細胞變性,局部細胞壞死。因而保留其抗癌性,降低其腎毒性,是眾多學者研究的方向。目前對 DDP腎

5、毒性的臨床治療研究,西醫(yī)多通過選擇給藥時間、控制給藥速度和改變給藥途徑等方法緩解DDP腎毒性3。藥物的應用包括使用利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和高濃度氯離子等,均顯示出了一定的腎臟保護作用。與此同時,眾多實驗研究使用L-精氨酸、亞硒酸鈉、硫代硫酸鈉、谷胱甘肽、類黃酮物質(zhì)和葡甲胺等物質(zhì),觀察其對DDP腎毒性的影響,結果均顯示實驗藥物對 DDP 腎毒性有一定的緩解作用4-8。但這些藥物的應用多是在水化和利尿的基礎上進行,有較嚴格的適應證,并存在遠期療效差、藥品價格高等缺點。近年來,中醫(yī)藥在預防和治療順鉑引起的腎損害的研究中,已取得較大進展,正日益顯示出其減毒增效的優(yōu)勢。 1 DDP腎毒性表現(xiàn)形式

6、 順鉑腎毒性的表現(xiàn)形式多種多樣,包括從可逆的急性腎功能損傷到伴有顯著腎組織學改變的不可逆的慢性腎功能衰竭9。它對腎臟的不同部位都可損傷,可引起腎小管、腎小球的功能和形態(tài)學的改變。腎小管,特別是近曲小管和集合管是順鉑腎損傷的主要靶位。國外早期動物實驗證實,順鉑致腎毒性的病理機制有二種:一是順鉑可引起血管收縮使腎血流量及腎小球濾過率下降10。二是順鉑可引起近端小管上皮細胞缺血、缺氧,甚至壞死11。另有研究表明,DDP在給藥后 3 h即可見腎血流量下降,腎小球濾過率下降及腎血管阻力增加,血清肌酐及血尿素氮濃度增加,尿濃縮功能減退等12。 中醫(yī)學認為,順鉑腎毒性屬中醫(yī)“藥毒”、“腎虛”范疇。DDP腎毒

7、性的本質(zhì)是腎的精氣不足。腎為先天之本,脾為后天之本,脾陽根于腎陽,腎精不足,腎氣受損,導致脾氣脾陽兩虛;脾陽不足,精微化生減少,不能補助腎精,則腎精不能化氣,亦致腎氣虛弱。兩者相互影響,導致脾腎兩虛,運化失常,氣不化水,陽不化濁,濕濁內(nèi)生,水濕中阻,氣機不暢,脾胃升降失常,濕濁上升而惡心嘔吐。從臨床表現(xiàn)來看,順鉑化療常伴惡心嘔吐,食欲不振,肢困乏力,舌質(zhì)淡黯,苔白或厚膩,脈細或滑數(shù)等瘀毒內(nèi)結,濕濁中阻之象,故濕濁中阻是順鉑腎損害的重要病理環(huán)節(jié)。根據(jù)中醫(yī)理論“久病者多腎虛”,腫瘤患者大多為正虛邪盛,一方面腫瘤患者正氣本虛,采用順鉑等腎毒性藥物化療則愈傷腎氣,另一方面,原有實邪經(jīng)化療雖受到一定程度

8、抑制,但藥毒在體內(nèi)累積,亦可導致濁邪內(nèi)盛,正氣損傷。腎臟受損后排泄代謝廢物(如肌酐、尿素氮)的功能失常,則體內(nèi)實邪更盛,此時就會出現(xiàn)邪更盛正更虛的惡性循環(huán)狀態(tài)。 2 黃芪抗DDP腎毒性的研究進展 黃芪具有補氣升陽、生血行血、托毒生肌、益衛(wèi)固表、利水消腫之效。黃芪作為補氣之圣藥,在預防和治療腎臟疾病中具有重要的作用。陸素琴13 觀察黃芪注射液對順鉑所致腎毒性的防護作用,認為其防護作用機理有以下幾點:黃芪中富含有黃芪苷、多糖、異黃酮類化合物,特別是硒可有效清除自由基及過氧化脂質(zhì)減輕過氧化物酶對細胞膜的損害,因而能保護腎的結構和功能不受損害;黃芪中含有21種氨基酸,其中谷氨酸、甘氨酸是體內(nèi)合成谷胱甘

9、肽的前體物質(zhì),谷胱甘肽作為重金屬清除劑抗氧化劑,能降低DDP所致的腎毒性但不降低抗腫瘤的活性;黃芪通過改變機體環(huán)核苷酸水平,抵制磷酸二酯酶,保護和雙向調(diào)節(jié) T細胞和 B 細胞等環(huán)節(jié)來增強機體的非特異性免疫功能,調(diào)節(jié)體液免疫,促使細胞免疫趨向于正常,通過免疫修飾和免疫識別減少血漿蛋白-順鉑復合物在腎內(nèi)的沉積;黃芪可以促進腎臟一氧化氮合酶(NOS)合成,從而使腎臟局部一氧化氮(NO)生成增加,尿中 NO 水平增高。此外,黃芪能促進機體對腫瘤細胞的監(jiān)控,趨向于清除衰老和變異細胞,并通過誘導干擾素生成,提高淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)、自然殺傷細胞(NK)活性,增強網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能來殺傷腫瘤

10、細胞,因而不僅不會降低甚至還有可能增強DDP的抗腫瘤活性。劉旻等        4 王京芬,劉秀菊,朱志真,等.L-精氨酸預防大劑量順鉑所致急性腎毒性的臨床研究.中華腫瘤雜志,2003,23(4):331. 9 Terri L C,Eddie R.Nephrotoxicity and hydration m anagement Elifor cisplatin,carboplatin,and ormaphlatin.Gynecol Oncol,1993,50:147-158. 10 Li Q.owme,Yates MS.The protective effect of glycinein cisplatin nephrotoxicity;hibition with N-nitro-L-arginineme