原料藥優(yōu)良制造規(guī)范指南(ICH-Q7)學習與問答課件

1、原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范指南（ICH-Q7）學習與問答注冊知識系列講座內容123Q7簡介簡介Q7Q7、中國、中國GMPGMP、GMPGMP實施指南實施指南Q7問與答問與答ICH-Q7簡介起始物料/基本化合物API與藥物制劑2022-3-164APIAPI藥物制劑原材料不同、加工工藝及生產(chǎn)設備不同化學或生物學反應起始物料多為商業(yè)來源往往伴隨中間體結構的改變雜質控制多為物理加工或處理原材料質量控制微生物/均一度2022-3-165發(fā)起建立API GMP指南的機構2022-3-166ICH 成員2022-3-167Q7 的重要性在ICH名義下由工業(yè)界和藥政機構發(fā)展建立起來的第一部三方通用GMP指南建立了

2、適用于全球范圍的API GMP標準旨在達成API生產(chǎn)的GMP管理共識旨在使對API的 檢查更加便利2022-3-168Q7的重要性目的是使該指南得以在世界范圍內使用對所有在ICH 覆蓋地區(qū)銷售API的生產(chǎn)商有效對用于非處方藥品的API生產(chǎn)有效2022-3-169Q7的重要性 ICH Q7適用于ICH成員國的原料藥生產(chǎn)，如果向這些成員國出口原料藥，也必須遵守ICH Q7的要求ICH Q7 共20章，是由美國、歐盟和日本三方共同確定的原料藥（API）的生產(chǎn)質量管理規(guī)范。ICH Q7以建議為主，不排斥其它方法和要求：指南中常引用“should” ：指希望采用的建議，如果按其執(zhí)行將確保符合 cGMP。

3、2022-3-16102022-3-1611深思熟慮的Q7 如果Q7要求你做什么，你就應盡可能的去做如果指南禁止你做什么，則你很可能是不應該做的如果指南并沒有禁止做什么，則大概是可以做的如果并沒有要求你一定得做什么，則你可能并不需要去做2022-3-1612生產(chǎn)的定義ICH Q7 GMP指南APIs 包括所有的API生產(chǎn)操作物料接收生產(chǎn)過程包裝和再包裝標簽和再標簽質量控制和放行儲存和銷售2022-3-1613表1 Q7的使用GMP要求遞增2022-3-1614表1 Q7的使用 生物技術：發(fā)酵、細胞培養(yǎng)Q7范圍之外 Q7之內含切割或粉碎的植物的API植物收集和/或培植和收獲切割/粉碎 物理處理和

4、包裝生化：發(fā)酵/細胞培養(yǎng)主細胞庫和工作細胞庫的建立工作細胞庫的維護細胞培養(yǎng)和/或發(fā)酵分離和純化物理處理和包裝建立主細胞庫和工作細胞庫工作細細胞培養(yǎng)分離和物理處理胞庫的和/或發(fā)酵純化和包裝維護原料藥生產(chǎn)控制要求總體趨勢2022-3-1615風險可能性控制程度高高中中低低GMP控制始于使用API起始物料控制隨工藝進行至最終的分離及純化步驟而遞增控制的程度取決于工藝和生產(chǎn)階段2022-3-1616重要說明 ICH Q7 GMP指南APIs Q7不適用于API生產(chǎn)起始物料開始前的生產(chǎn)操作2022-3-1617擁有多種生產(chǎn)工藝API的起始原料的定義 ICH Q7 GMP指南APIs 工業(yè)用API用ABC

5、DEF APIAPI起始原料API的生產(chǎn)始于起始原料C用于生產(chǎn)中間體DAPI中間體EF合成的GMP管理水平從EF遞增控制要求高度依賴于生產(chǎn)工藝GMP管理要求遞增原料藥GMP實施指南（20章443頁）藥品質量管理規(guī)范（GMP）ICHQ7（20章44頁）GMP、ICHQ7、原料藥GMP實施指南1.1.概述概述2.2.質量管理質量管理3.3.人員人員4.4.廠房與設施廠房與設施5.5.設備設備6.6.文件與記錄文件與記錄7.7.物料管理物料管理8.8.生產(chǎn)與過程控制生產(chǎn)與過程控制9.9.包裝與標貼包裝與標貼10.10.存儲與分銷存儲與分銷11.1.實驗室管理實驗室管理12.12.驗證驗證13.13.

6、變動管理變動管理14.14.物料的拒絕與再使用物料的拒絕與再使用15.15.投訴與收回投訴與收回16.16.協(xié)議制造商（含實驗室）協(xié)議制造商（含實驗室）17.17.代理商等代理商等18.18.發(fā)酵原料藥發(fā)酵原料藥19.19.臨床研究原料藥臨床研究原料藥相關內容：GMP、Q7、GMP實施指南、GMP指南做什么如何做最低標準業(yè)界水平、推薦做法、方向Q7A：人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會（ICH ）制定。 適用于原料藥 生 產(chǎn)過程無菌前的各種操作（包括用于臨床研究的原料藥）不同點： Q7A：原料藥起始物料開始加工時 新版GMP：原料藥生產(chǎn)的起點及工序應當與注冊批準的要求一致2022-3-162120

7、22-3-1622第三部分ICHQ7問答ICH Q7的GMP內容是否適用于界定的原料藥起始物料生產(chǎn)步驟，即表1中不是灰色的部分？1概述-范圍ICH Q7不適用于原料藥起始物料之前的步驟。但是，期望原料藥起始物料的生產(chǎn)有適當?shù)目刂扑健綢CH Q7，第1.3部分】。一般來說，“原料藥起始物料”是由申請人在法規(guī)申報時定義的，并由法規(guī)當局在審核過程中進行批準。關于不同來源的“原料藥起始物料”的定義和論證有另外的指南【ICH Q11第5部分】，母細胞庫參見【ICH Q5B和ICH Q5D】。ICH Q7適用于將其它物質加入原料的生產(chǎn)步驟嗎（例如，加入使原料藥穩(wěn)定）？1概述-范圍如果一個混合物在法規(guī)注冊

8、時是作為一種原料藥，在注冊區(qū)域作為藥品使用，則ICH Q7適用于這些混合生產(chǎn)步驟【ICH Q7第1.2，20部分-參見原料藥定義】?！百|量部門獨立于生產(chǎn)”是什么意思？2質量管理“獨立”一詞意在防止利益沖突，保證對與質量相關的決定能在組織結構內以公正的立場作出。質量部分負責最終決定的人員（例如，批放行決定）不應承擔生產(chǎn)活動的職責【ICH Q7，第2.13部分】。ICH Q7是否期望質量部門實施原料藥放行檢測？2質量管理當質量部門承擔原料藥放行的職責時，它就包括了監(jiān)督檢測過程和檢測結果，ICH Q7并未具體描述誰來執(zhí)行檢測行為。在ICH Q7術語中【ICH Q7第20部分】，“質量部門”指的是一些

9、活動，而不是組織結構。例如，與檢測和放行相關的質量職責，參見【ICH Q7，第2.13，2.22和11.12】。不管是誰來執(zhí)行檢測，均應遵守適當?shù)幕炇铱刂啤綢CH Q7，第11.10，16.10】。ICH Q7是否期望由質量部門來取樣？2質量管理不。ICH Q7并未專門說明應該由誰來取樣【ICH Q7，第2.22部分】。但是，質量部門具有職責來審核和批準取樣計劃【ICH Q7，第11.12部分】和程序。取樣應該由進行充分培訓的人員執(zhí)行【ICH Q7，第3.10部分】，并應按【ICH Q7第6.52部分】進行適當記錄在【IHC Q7第3.12部分】中，說“培訓應定期進行評估”的目的是什么？3人

10、員在【ICH Q7第3.12部分】中，說“培訓應定期進行評估”是指應該有一個系統(tǒng)來評估人員是否保持其專業(yè)知識并有資格完成其工作任務和職責，是否需要增加培訓頻次，是否需要增加新的培訓，重復培訓是否有更新。什么情況下需要使用專用生產(chǎn)區(qū)域？4廠房和設施-隔離ICH Q7期望對于高致敏物料，如青霉素和頭孢類物料使用專用生產(chǎn)區(qū)域，因為這些物質在其它產(chǎn)品中的痕量殘留都可能引起患者風險（如引起青霉素過敏患者的過敏性休克）【ICH Q7，第4.40部分】。質量風險管理用于建立適當?shù)亩糁拼胧﹣矸乐菇徊嫖廴緯r，可以應用到什么程度？4廠房和設施-隔離質量風險管理【ICH Q9附錄II.4】的原則應在以遏制為目的廠房

11、、設備和控制設計時應用，同時考慮處理或生產(chǎn)的原料、中間體和/或原料藥的藥理/毒性/化學/生物特性。適當?shù)亩糁拼胧┖涂刂啤綢CH Q7第4.42部分】包括但不僅限于以下： 技術控制（例如，專用生產(chǎn)區(qū)域、封閉/專用空調暖通（HVAC）系統(tǒng)、封閉生產(chǎn)系統(tǒng)、一次性技術的使用、為了遏制和易于清潔目的而做的廠房和設備的設計），以及 程序（組織）控制（例如，清潔、人流、環(huán)境監(jiān)測和培訓）監(jiān)測系統(tǒng)對于遏制措施的控制有效性檢查非常重要。對于專用設施，在清潔有效性確認中使用“目視清潔”是否被接受（也就是說沒有特定的分析檢測）？ 5工藝設備-清潔基于目視檢查的能力，并有充分的清潔研究支持性數(shù)據(jù)（例如，分析檢查來證明清

12、潔有效性）時，對專用設備采用“目視檢查”是可以接受的【ICH Q7第12.76部分】。設備應根據(jù)適當?shù)臅r間間隔進行清潔（例如，時間或批次），以防止污染物累積和帶入（例如，降解物或達到不可接受的水平的微生物），這樣保證其不會對原料藥的質量產(chǎn)生不良影響【ICH Q7第5.23，12.7部分】。專用設備還要定義殘留可接受標準么？ 5工藝設備-清潔要。不管設備是否專用，期望定義殘留可接受標準，并且要對以適當?shù)臅r間間隔進行清潔，以防止污染物的累積和殘留。清潔的間隔可以是根據(jù)生產(chǎn)批次、產(chǎn)品更換情況、時間長度等?！綢CH Q7第5.22，5.23，5.24，5.25，8.50部分】。應根據(jù)對工藝/反應/降解

13、情況的了解來建立清潔間隔和可接受標準，同時考慮溶解性、效價、毒性等。建立可接受標準并不表示就一定要在每次清潔后取樣和檢測。對清潔后的設備進行目視檢查是【ICH Q7第5.21】的期望。如果已經(jīng)通過驗證確認了一個有效的清潔程序，則要對清潔程序以適當?shù)臅r間間隔進行監(jiān)測【ICH Q7第12.76部分】。是否期望在清潔驗證時確認設備清潔時間限制？是否期望生產(chǎn)周期在清潔驗證中進行說明？ 5工藝設備-清潔是的。批號編制是否需要連續(xù)？ 6文件記錄不需要?！綢CH Q7第6.51部分】說了，只有批生產(chǎn)記錄必須對應一個唯一的批或識別編號Q7A 指南沒有提到工藝開發(fā)報告？ 6文件記錄Q7A指南沒有特別的說需要有工

14、藝開發(fā)報告。在第6.1章節(jié)中，有規(guī)定要求有開發(fā)歷史的總結報告，包括工藝放大和原料藥工藝的技術轉移。一般來說，在原料藥開發(fā)階段，研發(fā)小組必須寫一個報告，表明所有的你最終在生產(chǎn)商業(yè)批號產(chǎn)品和你的工藝驗證中的基本信息，無論你怎么叫這些報告（在不同企業(yè)中，他們可能有不同的名稱），底線就是公司必須有一些文件可以證明工藝被充分開發(fā)和轉移了，適合進行商業(yè)化生產(chǎn)了。誰應該負責發(fā)放批生產(chǎn)記錄？ 6文件記錄【ICH Q7第2.3部分】并沒有指明應由誰來負責發(fā)放批生產(chǎn)記錄【ICH Q7第6.5部分】，只要發(fā)放程序有書面程序并經(jīng)過質量部門批準就可以了【ICH Q7，第 2.21部分】關于原料供應商的評估有什么期望？7

15、物料管理【ICH Q7第7.11，7.12，7.31部分】使用了不同的詞語來描述對原料供應商的期望，包括貿易商，如有的話?！綢CH Q7第7.12部分】說所有采購的原料應符合質量標準，并從質量部門批準的供應商處采購【ICH Q7第7.31部分】。 在批準供應商之前，應基于風險對其進行評估【ICH Q9附錄II.5，ICH Q7第7.31部分】。對于被列為“關鍵”【ICH Q7第7.11部分】的原料的供應商需要進行更為廣泛的評估。對原料各批進行“全檢”【ICH Q7，第7.31部分】以對供應商進行確認是什么意思？7物料管理“全檢”包括注冊文件里載明的該原料的所有檢測項目。如果不需要注冊，則全檢應

16、包括其它由原料使用者簽發(fā)的正式書面質量標準里的所有分析項目【ICH Q7第7.31部分】。一個原料藥應商的分析報告（COA）可能不一定與用戶的質量標準相同。什么樣的測試可以作為鑒別檢測？7物料管理對于進廠生產(chǎn)物料，鑒別測試和相關方法應根據(jù)藥典各論相關部分所述來使用，在批準的法規(guī)注冊文件中，或在內部質量標準里（包括方法/分析程序）【ICH Q7第7.30部分】。如果可行，應考慮使用具有鑒別能力的測試用作鑒別檢測。對標簽或物料進行目視檢查是不夠的，【ICH Q7第7.32部分】所述情形除外。 是否可以延長原料的有效期或復驗期？在決定可以延長多少時間時可接受的做法是什么？7物料管理原料藥生產(chǎn)商所用原

17、料的生產(chǎn)和標識不在ICH Q7的范疇中。因此，復驗期和有效期，根據(jù)ICH Q7的定義，并不嚴格適用于原料，原料供應商可以采用不同的方式。有效期，正如【ICH Q7第20部分】術語所定義，只適用于原料藥。原料藥生產(chǎn)商可以基于適當?shù)幕陲L險的科學論述（例如，對物料屬性、檢測和穩(wěn)定性的了解），對【ICH Q7第7.5部分】重新評估，在超過“有效期”或“復驗期”后使用一種原料。類似的論述也可以用于延長日期，這時要對物料進行重新評估。原料藥生產(chǎn)商有責任保證原料在使用時適用于其用途?？煞駥σ粋€生產(chǎn)周期中第一批定義與后續(xù)批不同的收率？8生產(chǎn)和中控可以?？梢栽谏a(chǎn)程序/主生產(chǎn)記錄定義不同的收率【ICH Q7第

18、8.14部分】，并進行論述和解釋【ICH Q7第6.41部分】。例如，同一物料（生產(chǎn)周期）的一系列生產(chǎn)中第一批可能會殘留物料在設備中，導致第一批收率偏低，而使得同一個生產(chǎn)周期中后續(xù)批次的收率升高。什么是可以接受產(chǎn)率范圍：20%,30%，怎么來決定可接受的產(chǎn)率范圍？8生產(chǎn)和中控Q7A 指南對這個問題沒有特別的解釋。第8.1 章節(jié)說“必須比較生產(chǎn)工藝中指定步驟的真實的產(chǎn)率和期望產(chǎn)率。期望產(chǎn)率必須是建立在先前實驗室研究，中試生產(chǎn)或是生產(chǎn)數(shù)據(jù)基礎上的合適的范圍?！毕惹暗臄?shù)據(jù)可能是你的開發(fā)數(shù)據(jù)或是你在工廠中生產(chǎn)多年的工藝數(shù)據(jù)，是你的歷史數(shù)據(jù)。對于生物技術產(chǎn)品可不可以在批準后設立期望產(chǎn)率的范圍，因為這些產(chǎn)

19、品的批次很少，一般只有3到4批不能收集足夠的歷史數(shù)據(jù)？8生產(chǎn)和中控你不需要有嚴格的產(chǎn)率范圍，直到你有足夠的歷史數(shù)據(jù)知道你的產(chǎn)率范圍應該建立在哪里為止。記住，關鍵工藝步驟的產(chǎn)率偏差必須調查來決定他們對于受影響的批次的影響或是潛在影響，就像第8.1部分規(guī)定的那樣。這樣，產(chǎn)率必須是一個有意義的范圍。如果是一個沒有真實意義的范圍，你也不想每次都去進行調查了。 需要調查非關鍵工藝步驟的產(chǎn)率偏差嗎？8生產(chǎn)和中控公司可以調查任何他們認為有必要的事情。然而，第8.1部分說到的是關鍵工藝步驟的產(chǎn)率偏差。這樣的偏差必須調查其對相關批號質量的影響或潛在影響?！綢CH Q7第8.41部分】“混合前（每批）適當?shù)馁|量標

20、準”是什么意思8生產(chǎn)和中控作為一個原則，所有OOS批都不能用于混合【ICH Q7第8.41部分】。在【ICH Q7第8.40部分】對混合進行了定義。在對單批中間體和/或原料藥進行混合前，各單批應被證明符合注冊的質量標準。如果該區(qū)域中間體和/或原料藥不需要提交注冊資料，則應證明符合放行標準投料操作，即使是對于非關鍵物料，是不是都被認為是關鍵步驟必須記錄并確認？8生產(chǎn)和中控Q7A 指南第8.1 部分說，“關鍵的稱量、量取或是分裝操作必須有證據(jù)證明或是用等效的手段控制。其他的關鍵活動必須有證據(jù)證明或是有等效的手段控制?！笨紤]到原料藥生產(chǎn)的特性，當你投料液體或固體時，一般會有一個流量表或是稱量單元會打

21、印出一個憑證，這就足夠證明你有投入合適數(shù)量的試劑或是催化劑等等了。替代的方法只要合適就可以?！叭绻鸄PI和中間體可以在受公司控制下在待檢狀態(tài)中以隔離的方式轉移給另一個部門”是什么意思？它是否適用于合同生產(chǎn)商？10存貯和銷售【ICH Q7第10.20部分】說，“API和中間體只能在經(jīng)過質量部門放行后才可以銷售發(fā)放給第三方。如果經(jīng)過質量部門授權，并且具備適當?shù)目刂坪臀募涗?，API和中間體可以在受公司控制下在待檢狀態(tài)中以隔離的方式轉移給另一個部門”。在【ICH Q7第10.20部分】中第二句說明了不作為銷售的運輸情況。在這種運輸情況下可以將隔離的待檢物料物理移動（轉移但并不放行）給另一個部門。該部

22、門可以是在同一個工廠、不同工廠（在同一個公司）、或者是合同生產(chǎn)商（參見以下最后一段）待檢下轉移的目的是讓檢測和運輸同時進行。在根據(jù)【ICH Q7第2.22部分】要求完成所有檢測、質量審核并由質量部門放行之前，待檢下轉移的物料不能用于進一步加工。在ICH Q7中包括該待檢下轉移的條款是考慮了公司有時需要快速將API或中間體從一個部門轉移至另一個部門，并且有一個物料管理體系來防止物料在放行前被使用。需要在待檢狀態(tài)下轉移的情況包括例如特殊的供應鏈要求（例如，貨架期很短），物料檢測需要很長時間（例如，一些微生物檢測等）。在具備【ICH Q10第2 7部分】所述的監(jiān)管，包括【ICH Q7第16.12部分

23、】所述的書面協(xié)議，以及適當?shù)募磿r控制時，合同供應商可以當作是“在公司控制下的部門”。雙方都有責任來清楚地論述和記錄將未放行的中間體或API進行轉移的必要性，保證維持適當?shù)目刂埔悦庠谌娣判星拔锪媳皇褂谩Ｈ绻麑PI檢驗方法進行了變更，進行中的穩(wěn)定性試驗應使用哪個方法？11化驗室控制公司應做出決定，并論證使用該方法的決定。所有用于穩(wěn)定性研究的檢驗方法【ICH Q1A】應在使用前進行驗證，并證明其具有穩(wěn)定性指示性【ICH Q7第11.51部分】。應記錄所有對穩(wěn)定性檢驗方法的變更。將變更應用于已有的穩(wěn)定性試驗應進行評估，可能會需要根據(jù)當?shù)貙τ谂鷾屎笞兏M行申報【ICH Q7第13.11部分】什么情況

24、下API生產(chǎn)商可以延長一個API的復驗期【ICH Q7，第11.6部分】？11化驗室控制該API長期穩(wěn)定性結果，結合存貯在標示條件下的特定批次的檢驗結果，API生產(chǎn)商可以延長該批次的復驗期。在有些地區(qū)，延長批次的復驗期可能需要獲得法規(guī)當局的批準。如果一個API生產(chǎn)商想要變更（即延長）未來的某個API的復驗期，則應實施足夠的穩(wěn)定性試驗來支持該變更，并根據(jù)地區(qū)法規(guī)要求在變更申報中提交新的復驗期和支持性數(shù)據(jù)。僅根據(jù)一個工藝偏差是否就可以放寬工藝參數(shù)的范圍？12驗證不可以。但是對工藝偏差調查中所獲得的信息可以用于支持工藝參數(shù)范圍的放寬。一般還需要有其它的工作和研究來充分證明放寬后的工藝參數(shù)范圍能持續(xù)生

25、產(chǎn)屆具有必要質量的原料藥【ICH Q7第2.16，12.11，13.13部分】。對原料藥起始物料來源進行變更是否需要工藝驗證研究來支持？12驗證所有原料藥起始物料的變更均應評估其對原料藥生產(chǎn)工藝和原料藥質量結果的影響【ICH Q7第7.14部分】。如果原料藥起始物料的變更很重大，對原料藥生產(chǎn)工藝進行更多的驗證研究可以保證原料藥的質量。在大多數(shù)情形下，期望對不同起始物料來源進行驗證，另有論述者除外【ICH Q7第12.1，13.13部分】。工藝驗證的方法，期望在批準前檢查時，至少有一個驗證批號的生產(chǎn)完成。這是Q7A指南所要表述的嗎？12驗證雖然沒有在Q7A指南中特別討論，第12.4 章節(jié)說到，“

26、原料藥工藝的前瞻性驗證必須在使用該原料藥生產(chǎn)的最終制劑產(chǎn)品市場化銷售之前完成?！边@樣，原料藥工藝和制劑產(chǎn)品的工藝驗證都必須在制劑產(chǎn)品的市場化銷售前完成。在批準前檢查中，一個關鍵的檢查焦點就是對技術轉移的評估。例如，生產(chǎn)的經(jīng)驗就是一個特別的地方可以提供足夠水平的自信，該工藝已經(jīng)被足夠的轉移可以按照描述的進行運行了。該地址的生產(chǎn)和檢查歷史可能也會在強化這種自信上扮演重要的角色?；仡櫺则炞C是否還能被接受？12驗證一般要求在ICH Q7公布后引入的工藝要進行前驗證?；仡櫺则炞C的概念在例外情況下對于在ICH Q7實施之前就已存在建立的很好的產(chǎn)品還是可以接受的。如果對法規(guī)的討論中定義了一個步驟為關鍵步驟，

27、而該步驟在之前被認為是非關鍵的，可以制訂一份方案，描述對數(shù)據(jù)的回顧性分析，以及承諾會進行同步驗證或前驗證。不管驗證類型如何，質量體系應確認工藝現(xiàn)在的耐用性（例如，產(chǎn)品質量回顧）。一般來說，中控的檢驗方法需要驗證嗎？12驗證Q7A 指南第12.8 章節(jié)說“方法驗證進行的程度應當反映分析的目的和原料藥生產(chǎn)工藝的步驟?！崩?，PH的中控測量一般不需要驗證。PH計必須合適的確認/校驗，且使用標準溶液來證明pH 計功能良好。然而，這不是正式的分析方法驗證。在ICHQ3A 和USP 中有更多的指南可以參考。如果反應溫度的范圍是從60 度到70 度，你在驗證批號生產(chǎn)的時候是用60，65，70 度還是3個65

28、 度？12驗證工藝驗證的目的是為了產(chǎn)生一致性的證據(jù)。你可以通過用相同的方法來生產(chǎn)多批物料僅僅是來證明一致性。所以在這個例子中，你必須試圖在目標值65度在運行3 個批號。你一般是在開發(fā)階段進行了范圍檢驗。所以如果你在開發(fā)階段已經(jīng)做了這部分工作，那么就沒有必要再實際的工藝驗證中去挑戰(zhàn)定義的范圍如果在一個工藝驗證中，一個驗證批號因為一個非隨機的原因（例如設備故障）失敗了，還需要多少驗證批號來證明一致性和/或完成驗證，需要多一個批號或是三個連續(xù)的批號？12驗證Q7A 指南第12.5章節(jié)說需要有3個連續(xù)的成功的批號。當由于機械或是人為故障發(fā)生，決定為了表明工藝一致性需要多少個額外的批號的判斷是Q7A指南

29、允許的 分析方法的驗證必須先于工藝驗證嗎？12驗證對。在你進行工藝驗證前進行分析方法的驗證是合乎邏輯的，是最好的狀況，這樣可以確保驗證研究中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)的可信性。事實上，分析方法在工藝驗證開始階段沒有完全驗證。這樣的情況下，任何的方法上的變更都必須調查其對工藝驗證的影響。如果一個驗證批號失敗，公司可不可以重新多做一個批號來保證有三個連續(xù)的批號？需要重復嗎12驗證這取決于生產(chǎn)失敗的原因。如果和工藝變化性不相關，那么可能另外做一批就足夠了。但是，任何的失敗的批號都必須在驗證報告中包括其失敗的原因和處理決定。在ICH Q7中有效期的定義是否不允許對過效期的API進行再加工或返工？14原料拒收和重復使用

30、根據(jù)定義，超過有效期的物料不能再使用。ICH Q7里這個定義的原始意圖是超過效期的API不應該用于制劑的生產(chǎn)。如果API生產(chǎn)商具有所有相關GMP歷史文件，以及更多的返工或再加工后API的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，對超過效期的API進行返工【ICH Q7第14.2部分】或再加工【ICH Q7第14.3部分】是可以接受的。這個問題超出了ICH Q7的范疇，除了考慮GMP問題外，可能要考慮注冊問題，從母液中回收的物料是否需要進行驗證？14原料拒收和重復使用看情況。從母液中回收物料是一個工藝過程，是否要驗證應象其它工藝步驟一樣【ICH Q7第14.40部分】進行評估。在任何工藝步驟中，如果母液中回收物料必須控制在預

31、定的標準內的，以保證API符合其質量標準，則該回收步驟就是關鍵步驟，因此應該進行驗證。例如，從母液中回收API就會被認為是一個關鍵工藝步驟，需要進行驗證【ICH Q7第12.11，12.12，14.41，14.43部分，20參見術語中對“關鍵”、“物料”、“母液”和“驗證”的定義】?！綢CH Q7第18.14，18.2部分】是否適用于傳統(tǒng)發(fā)酵和生物技術產(chǎn)品？18細胞培養(yǎng)/發(fā)酵生產(chǎn)的API特殊指南對于“傳統(tǒng)發(fā)酵”，【ICH Q7第18.14部分】文字“”指的是“傳統(tǒng)發(fā)酵”，而不是“生物技術發(fā)酵/細胞培養(yǎng)”。雖然整個ICH Q7指南并不適用于傳統(tǒng)發(fā)酵工藝引入細胞之前的工藝，如【ICH Q7第1.3

32、部分】表1所示，對細胞庫應建立適當水平的GMP控制。對于“生物技術發(fā)酵/細胞培養(yǎng)”，因為ICH Q7始于工作細胞庫的維護【ICH Q7第1.3部分表1】，因此【ICH Q7第18.2部分】關于“細胞庫維護和記錄保存”適用于生物技術發(fā)酵/細胞培養(yǎng)。雖然對于生物技術產(chǎn)品來說，整個ICH Q7指南并不適用于工作細胞庫維護之前的工藝，但對于細胞庫應建立適當水平的GMP控制。同時請參見【ICH Q5B，ICH Q5D】。請解釋為什么合并同一個批號產(chǎn)品的幾次離心的物料在Q7A中不被認為混批？20術語Q7A指南的術語表中定義“批”為“由一個或一系列工藝過程生產(chǎn)中的一定數(shù)量的物料，因此在規(guī)定的限度內是均一的。

33、在連續(xù)生產(chǎn)中，一批可能對應于與生產(chǎn)的某一特定部分。其批量可規(guī)定為一個固定數(shù)量，或在固定時間間隔內生產(chǎn)的數(shù)量?！痹谠纤幧a(chǎn)中，將一個反應罐出來的物料用不同的離心機裝載進行處理是經(jīng)常的現(xiàn)象，這是因為設備的容量限制；同樣的情況還出現(xiàn)在干燥工序中。這都仍然被認為是一個批號。他們都是來自一個反應罐的不同部分的相同物料。當這些部分合并在一起時，這只是簡單的混合操作。如果不同批號的部分進行結合，就是混批了。常見英文縮寫超標結果調查超標結果調查(OOS)(OOS)-OOS：Out-of-Specification，是指實驗室檢驗結果超出標準，此處的標準包括國家標準、地方標準和企業(yè)內部標準等。OOS調查后，確

34、系非實驗室誤差，產(chǎn)品本身不符合標準，可按偏差調查。經(jīng)培養(yǎng)所得菌簇形成單位經(jīng)培養(yǎng)所得菌簇形成單位 （CFUCFU）-CFU (Colony-Forming Units) ，是細菌和真菌的測量單位，是將采集目標通過澆注或涂布的方法，讓其內的微生物單細胞一一分散在瓊脂平板上，待培養(yǎng)后，每一活細胞就形成一個菌落。與常規(guī)利用顯微鏡對微生物數(shù)量進行測量不同，主要是對可見（即多數(shù)情況下形成菌落）的細菌數(shù)量進行測量的單位。 ICHICH（ International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）指人用藥物注冊技術要求國際協(xié)調會。 常見英文縮寫安裝確認安裝確認(IQ)(IQ)-IQ（Install Qualification） ，是指設備和設施的安裝確認驗證。運行確認（運行確認（OQOQ）-OQ (Operation Qualification) ，是指設備和設施的操作和運行確認驗證。 性能確認（性能確認（PQPQ）-PQ (Performance Qualification) ，是指設備和設施的性能確認驗證。 設計確認（設計確認（DQ