肝病公益科普之藥物性肝病介紹_重慶乙肝醫(yī)院哪家好

1、1藥物性肝損傷的防治藥物性肝損傷的防治重慶騎士醫(yī)院肝病科重慶騎士醫(yī)院肝病科201210132目前，可供人類應用的藥物已達數(shù)萬種，導致目前，可供人類應用的藥物已達數(shù)萬種，導致肝損傷的藥物已達上千種。肝損傷的藥物已達上千種。臨床各科醫(yī)師都會面臨藥物性肝損傷臨床各科醫(yī)師都會面臨藥物性肝損傷 。掌握藥物性肝損傷的知識，嚴格用藥的監(jiān)測和掌握藥物性肝損傷的知識，嚴格用藥的監(jiān)測和管理，必然有助于安全有效地應用藥物治療各管理，必然有助于安全有效地應用藥物治療各種疾病。種疾病。 201210133主要內(nèi)容：主要內(nèi)容：藥物性肝損傷的定義及其分型藥物性肝損傷的定義及其分型藥物性肝損傷的流行病學藥物性肝損傷的流行病學

2、藥物性肝損傷的機制藥物性肝損傷的機制臨床類型和表現(xiàn)臨床類型和表現(xiàn)藥物性肝損傷的診斷藥物性肝損傷的診斷藥物性肝損傷的防治原則藥物性肝損傷的防治原則藥物性肝損傷的治療藥物性肝損傷的治療201210134藥物性肝病定義藥物性肝病定義藥物性肝病或稱藥物性肝病或稱藥物性肝損傷藥物性肝損傷（DILIDILI） ：是指由于藥物或及其代是指由于藥物或及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷。謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷。由于藥物的由于藥物的毒性損害毒性損害或?qū)λ幬锘驅(qū)λ幬锇l(fā)生發(fā)生過敏反應過敏反應所致。所致。 是醫(yī)源性疾病的最主要類型。是醫(yī)源性疾病的最主要類型。 由于藥物性肝病的臨床和病理表現(xiàn)各異，故常被誤診由于藥物性肝病的臨床和病

3、理表現(xiàn)各異，故常被誤診 。 10001000種以上的藥物明確可以導致藥物性肝病種以上的藥物明確可以導致藥物性肝病201210135為避免藥物導致肝臟損害所用名詞不一致，目前采用國際為避免藥物導致肝臟損害所用名詞不一致，目前采用國際共識意見規(guī)定的統(tǒng)一術語共識意見規(guī)定的統(tǒng)一術語“肝損傷肝損傷”(liver injury)(liver injury)。怎樣才算是怎樣才算是肝損傷肝損傷？根據(jù)用藥后發(fā)生血清生化檢測異常情況將肝損傷定義為根據(jù)用藥后發(fā)生血清生化檢測異常情況將肝損傷定義為血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)(ALT)或結合膽紅索或結合膽紅索(CB)(CB)升高至正常值升高至正常值上限上

4、限2 2倍以上倍以上, ,或或血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)(AST)、堿性磷酸酶、堿性磷酸酶(ALP)(ALP)和總膽紅和總膽紅素素(TB)(TB)同時升高，且其中至少有同時升高，且其中至少有1 1項升高至正常值上限項升高至正常值上限2 2倍倍以上。以上。若單純?nèi)魡渭傾STAST、ALPALP或或TBil2NTBil2N（正常值上限）或（正常值上限）或ALTALT、ASTAST、ALPALP和和TBTB升高介于升高介于N N2N2N，則稱為，則稱為“肝臟化驗檢查異常肝臟化驗檢查異?！保灰朔Q為不宜稱為“肝損傷肝損傷”。 急性藥物性肝損傷診治建議：中華消化雜志.2007年11月

5、11期201210136在全球所有藥物不良反應中，藥物性肝損傷在全球所有藥物不良反應中，藥物性肝損傷的總發(fā)生率為的總發(fā)生率為10%15%，暴發(fā)性肝暴發(fā)性肝衰竭衰竭5%。美國：老年人黃疸中，美國：老年人黃疸中，20%是由藥物引起。是由藥物引起。在暴發(fā)性肝衰竭者中，在暴發(fā)性肝衰竭者中，25%由于藥物由于藥物所致，特別是撲熱息痛過量，其病死所致，特別是撲熱息痛過量，其病死率達率達50%以上。以上。流行病流行病學學201210137一般人群中一般人群中10、老年人群中、老年人群中40的肝炎為藥物性肝損傷的肝炎為藥物性肝損傷其它肝損其它肝損9090藥物性肝損傷藥物性肝損傷1010藥物性肝損傷所占比例（一

6、般人群）藥物性肝損傷所占比例（一般人群）其它肝損其它肝損6060藥物性肝損傷藥物性肝損傷4040藥物性肝損傷所占比例（藥物性肝損傷所占比例（5050歲以上人群）歲以上人群）流行病學流行病學201210138 人口人口 年報藥物不良反應數(shù)年報藥物不良反應數(shù)美國美國 2. 52. 5億億28.56 (28.56 (萬）萬）中國中國 13.013.0億億1.0 (1.0 (萬萬）* *(9(9省市為省市為0 0，20022002年）年） 全球總發(fā)生率全球總發(fā)生率3 39%9%，暴發(fā)型肝衰竭，暴發(fā)型肝衰竭5%5%。流行病流行病學學201210139流行病學流行病學203例藥例藥物性物性肝損肝損傷的傷的

7、相關相關藥物藥物2012101310病因病因2012101311藥物性肝病藥物性肝病109例分析例分析傅婷婷、王峰.藥物性肝病109例分析.臨床肝膽病雜志 2007，23（1）：40-41病病 因因2012101312藥物種類與肝損程度藥物種類與肝損程度 病病 因因2012101313岳曉紅,黃荊南,等：3246 例藥物性肝損害回顧分析及經(jīng)濟學評價.中國現(xiàn)代藥物應用，2012,6（11）：80-82.2012101314 1、中草藥、中草藥常見的對肝臟有直接毒性的單味中草藥有何首烏，決明子，常見的對肝臟有直接毒性的單味中草藥有何首烏，決明子，苦諫皮，蜈蚣，甘草，薄荷，大黃，魚膽，烏頭，雷公藤，

8、苦諫皮，蜈蚣，甘草，薄荷，大黃，魚膽，烏頭，雷公藤，蒼耳子，番瀉葉等。蒼耳子，番瀉葉等。2、心血管系統(tǒng)藥：噻氯匹定，胺碘酮、肼屈嗪、心血管系統(tǒng)藥：噻氯匹定，胺碘酮、肼屈嗪3、抗甲狀腺藥：他巴唑、丙基硫氧嘧啶、抗甲狀腺藥：他巴唑、丙基硫氧嘧啶4、抗結核病藥：異煙肼，利福平，比嗪酰胺，對氨基水楊酸、抗結核病藥：異煙肼，利福平，比嗪酰胺，對氨基水楊酸鈉鈉常見的可引起藥物性肝損傷的藥物常見的可引起藥物性肝損傷的藥物黃黃 飛飛 ，馬麗佳。導致藥物性肝炎發(fā)生的藥物及發(fā)病機制。中國醫(yī)藥指南，馬麗佳。導致藥物性肝炎發(fā)生的藥物及發(fā)病機制。中國醫(yī)藥指南，2012,102012,10（1616）：）：69-70.6

9、9-70.20121013155 5、解熱鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥常見的解熱鎮(zhèn)痛藥物有撲熱息痛、阿司匹林、保泰松常見的解熱鎮(zhèn)痛藥物有撲熱息痛、阿司匹林、保泰松6 6、抗菌藥物、抗菌藥物大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和咪唑類抗真菌藥有肝毒性。近年來大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和咪唑類抗真菌藥有肝毒性。近年來頭孢菌素、青霉素類、喹諾酮類抗菌藥物引起肝損害的病例頭孢菌素、青霉素類、喹諾酮類抗菌藥物引起肝損害的病例也有報道。有細胞性損害和淤膽性損害藥物，如氨芐西林，也有報道。有細胞性損害和淤膽性損害藥物，如氨芐西林，交沙霉素，頭孢他啶，紅霉素，復方新諾明，酮康唑。交沙霉素，頭孢他啶，紅霉素，復方新諾明，酮康唑。常見的可引起藥

10、物性肝損傷的藥物常見的可引起藥物性肝損傷的藥物黃黃 飛飛 ，馬麗佳。導致藥物性肝炎發(fā)生的藥物及發(fā)病機制。中國醫(yī)藥指南，馬麗佳。導致藥物性肝炎發(fā)生的藥物及發(fā)病機制。中國醫(yī)藥指南，2012,102012,10（1616）：）：69-70.69-70.20121013167 7、抗腫瘤藥物、抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物大多經(jīng)肝腎代謝，因此肝臟毒副作用較為抗腫瘤藥物大多經(jīng)肝腎代謝，因此肝臟毒副作用較為常見，幾乎常見，幾乎各類抗腫瘤藥物各類抗腫瘤藥物均可引起肝臟損害均可引起肝臟損害8 8、糖尿病用藥、糖尿病用藥以以第一代磺酰脲類降糖藥第一代磺酰脲類降糖藥導致肝損害多見，其他類型導致肝損害多見，其他類型口服降糖藥

11、如雙胍類、葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二口服降糖藥如雙胍類、葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮衍生物類較少引起肝臟損害。酮衍生物類較少引起肝臟損害。常見的可引起藥物性肝損傷的藥物常見的可引起藥物性肝損傷的藥物黃黃 飛飛 ，馬麗佳。導致藥物性肝炎發(fā)生的藥物及發(fā)病機制。中國醫(yī)藥指南，馬麗佳。導致藥物性肝炎發(fā)生的藥物及發(fā)病機制。中國醫(yī)藥指南，2012,102012,10（1616）：）：69-70.69-70.2012101317藥肝的發(fā)生機制藥肝的發(fā)生機制2012101318藥物性肝損傷的機制藥物性肝損傷的機制藥物藥物 毒性代謝物毒性代謝物 肝損害（藥物內(nèi)在肝損害（藥物內(nèi)在肝毒性）肝毒性）藥物直接肝毒性藥物

12、直接肝毒性藥物間接肝毒性藥物間接肝毒性藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化 肝毒性藥物（宿主特異肝毒性藥物（宿主特異質(zhì)肝毒性）質(zhì)肝毒性）超敏反應超敏反應代謝特異質(zhì)性代謝特異質(zhì)性肝肝發(fā)病機制發(fā)病機制免疫損傷免疫損傷毒性損傷毒性損傷藥物性肝病從發(fā)病機制來說可區(qū)分為藥物性肝病從發(fā)病機制來說可區(qū)分為可預測性可預測性的和的和不可預測性不可預測性的兩種。的兩種。可預測性的主要是藥物的毒性作用（直接或間可預測性的主要是藥物的毒性作用（直接或間接毒性）所致；接毒性）所致；不可預測性的與機體對藥物的代謝異常和過敏不可預測性的與機體對藥物的代謝異常和過敏反應有關。反應有關。20121013192012101320

13、藥物毒性肝損傷（可預測性）藥物毒性肝損傷（可預測性）指藥物本身對肝有損害作用，某些藥物在肝內(nèi)通過指藥物本身對肝有損害作用，某些藥物在肝內(nèi)通過P450P450代謝產(chǎn)生一些毒代謝產(chǎn)生一些毒性產(chǎn)物，如親電子基、自由基、氧基等，與肝細胞內(nèi)的大分性產(chǎn)物，如親電子基、自由基、氧基等，與肝細胞內(nèi)的大分子物質(zhì)子物質(zhì)( (如蛋白質(zhì)、核酸如蛋白質(zhì)、核酸) )共價結合或者造成胞質(zhì)膜和細胞器共價結合或者造成胞質(zhì)膜和細胞器的脂質(zhì)過氧化，最終導致肝細胞壞死。的脂質(zhì)過氧化，最終導致肝細胞壞死。其特點是其特點是: : 呈藥物劑量依賴性，呈藥物劑量依賴性，肝臟損害的程度與藥物劑量大小和療程有關肝臟損害的程度與藥物劑量大小和療程

14、有關; ;當再次激發(fā)時，出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的時間及癥狀與之前大致相同，是可以當再次激發(fā)時，出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的時間及癥狀與之前大致相同，是可以預測的。預測的。可復制動物模型可復制動物模型; ;發(fā)病率高。發(fā)病率高。又可將其分為又可將其分為直接損傷直接損傷型和型和間接損傷間接損傷型，前者為可損傷肝細胞所有成分，型，前者為可損傷肝細胞所有成分，如四氯化碳、氨甲喋呤、紅霉素過量等，后者為選擇的損傷如四氯化碳、氨甲喋呤、紅霉素過量等，后者為選擇的損傷肝細胞某一細胞器或干擾某一代謝過程，如乙硫氨酸等。肝細胞某一細胞器或干擾某一代謝過程，如乙硫氨酸等。發(fā)病機制發(fā)病機制2012101321非藥物毒性肝損傷（不可預測）非藥

15、物毒性肝損傷（不可預測）一些藥物性肝損傷，僅發(fā)生在少數(shù)的服藥人群中，認為系機一些藥物性肝損傷，僅發(fā)生在少數(shù)的服藥人群中，認為系機體特異性反應，體特異性反應，與藥物劑量無關，損傷較彌漫，與藥物劑量無關，損傷較彌漫，可可有發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛和嗜酸細胞增高等全身過敏有發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛和嗜酸細胞增高等全身過敏癥狀癥狀。與免疫機制有關。與免疫機制有關。其特點：其特點： 潛伏期數(shù)天至數(shù)周，肝損傷與用藥劑量、療程無關潛伏期數(shù)天至數(shù)周，肝損傷與用藥劑量、療程無關; ;再次再次給藥時，不僅疾病嚴重程度加重，潛伏期也縮短。給藥時，不僅疾病嚴重程度加重，潛伏期也縮短。 不能復制動物模型不能復制動物模型; ;發(fā)病率

16、較低，如常見藥物有苯妥英鈉、阿奇霉素等。發(fā)病率較低，如常見藥物有苯妥英鈉、阿奇霉素等。發(fā)病機制發(fā)病機制2012101322藥物性肝病的病理表現(xiàn)藥物性肝病的病理表現(xiàn)：肝細胞壞死肝細胞壞死膽汁淤積膽汁淤積細胞內(nèi)微脂滴沉積細胞內(nèi)微脂滴沉積慢性肝臟炎癥慢性肝臟炎癥肝硬化肝硬化發(fā)病機制發(fā)病機制DILI DILI 的易感性受的易感性受年齡年齡、性別性別、藥物協(xié)同作用藥物協(xié)同作用、環(huán)境因素環(huán)境因素、基礎疾病狀態(tài)基礎疾病狀態(tài)以及以及遺傳易感性遺傳易感性等多種因素相互作用的等多種因素相互作用的影響。影響。通常通常年齡較大年齡較大是是 DILI DILI 的一個危險因素，大于的一個危險因素，大于 49 49 歲是

17、歲是發(fā)生異煙肼誘導的肝毒性的危險因素，但丙戊酸鹽和紅發(fā)生異煙肼誘導的肝毒性的危險因素，但丙戊酸鹽和紅霉素卻幾乎無一例外主要引起霉素卻幾乎無一例外主要引起兒童兒童肝毒性。肝毒性。在多數(shù)情況下，在多數(shù)情況下，女性女性對對 DILIDILI表現(xiàn)出更大的易感性，報道表現(xiàn)出更大的易感性，報道顯示乙酰氨基酚顯示乙酰氨基酚( AAP) ( AAP) 誘導的誘導的 ALFALF及特異質(zhì)性藥物反應及特異質(zhì)性藥物反應均以女性居多，可達均以女性居多，可達 67% 67% 74%; 74%; 2012101323藥肝的高危因素藥肝的高危因素劉劉 蕾，張曉嵐蕾，張曉嵐: :藥物性肝損傷診斷與防治進展藥物性肝損傷診斷與防

18、治進展. .臨床肝膽病雜志，臨床肝膽病雜志，2012,282012,28（6 6）：）：477-481.477-481.多種藥物的聯(lián)合應用多種藥物的聯(lián)合應用增加了發(fā)生增加了發(fā)生 DILI DILI 的風險，例如異煙的風險，例如異煙肼、利福平與吡嗪酰胺聯(lián)用就比單獨應用更易導致肝毒性肼、利福平與吡嗪酰胺聯(lián)用就比單獨應用更易導致肝毒性。還應考慮諸如有過敏史者、免疫異常疾病、免疫缺陷綜合還應考慮諸如有過敏史者、免疫異常疾病、免疫缺陷綜合征征( HIV) ( HIV) 、酒精中毒、糖尿病、基礎性肝病以及肥胖等、酒精中毒、糖尿病、基礎性肝病以及肥胖等伴伴隨情況隨情況也增加了對也增加了對 DILI DILI

19、 的易感性。的易感性。特異質(zhì)患者特異質(zhì)患者DILI DILI 與用藥的累積劑量無關。與用藥的累積劑量無關。 遺傳易感性是遺傳易感性是 DILI DILI 最重要的決定因素。最重要的決定因素。 2012101324劉劉 蕾，張曉嵐蕾，張曉嵐: :藥物性肝損傷診斷與防治進展藥物性肝損傷診斷與防治進展. .臨床肝膽病雜志，臨床肝膽病雜志，2012,282012,28（6 6）：）：477-481.477-481.藥肝的高危因素藥肝的高危因素2012101325藥肝的臨床類型藥肝的臨床類型2012101326藥物性肝損傷的臨床分型藥物性肝損傷的臨床分型根據(jù)用藥后根據(jù)用藥后血清酶升高血清酶升高的特點，將

20、藥物相關性急性肝損的特點，將藥物相關性急性肝損傷分為傷分為3 3種類型種類型: :肝細胞性肝損傷、膽汁淤積性肝損傷、肝細胞性肝損傷、膽汁淤積性肝損傷、混混合性肝損傷合性肝損傷。1 1、肝細胞性肝損傷肝細胞性肝損傷：主要表現(xiàn)為：主要表現(xiàn)為ALTALT水平明顯升高，常先水平明顯升高，常先于于TBTB水平升高和顯著大于水平升高和顯著大于ALPALP升高水平，其臨床診斷標準升高水平，其臨床診斷標準為血清為血清ALTALT升高至少超過正常值上限升高至少超過正常值上限2 2倍，血清倍，血清ALPALP正常或正?；駻LTALTALPALP升高倍數(shù)比值升高倍數(shù)比值5 5。ALTALT2 2 ULN 且 55臨

21、床類型臨床類型急性藥物性肝損傷診治建議：中華消化雜志.2007年11月11期ALT/ULNALP/ULN2 2、膽汁淤積性肝損傷膽汁淤積性肝損傷：主要表現(xiàn)為：主要表現(xiàn)為ALPALP水平升高先于轉(zhuǎn)氨酶，水平升高先于轉(zhuǎn)氨酶，或者或者ALPALP水平升高比轉(zhuǎn)氨酶水平升高更明顯，其臨床診斷標水平升高比轉(zhuǎn)氨酶水平升高更明顯，其臨床診斷標準是血清準是血清ALPALP活性超過正常值上限活性超過正常值上限2 2倍，血清倍，血清ALTALT正?；蛘；駻LTALT ALPALP升高倍數(shù)比值升高倍數(shù)比值2 2。ALP2 ALP2 ULN 且 22012101327ALT/ULNALP/ULN臨床類型臨床類型3 3

22、、混合性肝損傷混合性肝損傷：即血清：即血清ALTALT和和ALPALP水平同時升高，其中水平同時升高，其中ALTALT水水平升高必須超過正常值上限平升高必須超過正常值上限2 2倍，倍， ALT ALT ALPALP升高倍數(shù)比值在升高倍數(shù)比值在2 25 5之間。之間。ALTALT 2 2 ULN 且 2 5 2012101328臨床類型臨床類型ALT/ULNALP/ULN2012101329藥物性肝損傷的臨床分型藥物性肝損傷的臨床分型病程：急性肝炎和慢性肝炎。病情：要注意急性重癥藥物性病程：急性肝炎和慢性肝炎。病情：要注意急性重癥藥物性肝損傷（肝損傷（重型肝炎重型肝炎）病理變化：肝細胞型、膽汁淤

23、積型和混合型病理變化：肝細胞型、膽汁淤積型和混合型肝損類型分類肝損類型分類臨床類型臨床類型20121013300.000.100.200.300.400.500.600.700.800.901.00中藥抗腫瘤藥物抗細菌藥甲亢藥物抗結核藥高血壓藥調(diào)脂藥物精神藥物抗真菌藥肝細胞型膽汁瘀積型混合型2012101331藥肝的臨床表現(xiàn)藥肝的臨床表現(xiàn)2012101332DILI DILI 沒有特異的臨床征象或標志。沒有特異的臨床征象或標志。其臨床表現(xiàn)可從其臨床表現(xiàn)可從無癥狀無癥狀、輕微、非特異性的生化改變輕微、非特異性的生化改變到到急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭。( (嚴重者嚴重者可出現(xiàn)肝功能衰竭，出現(xiàn)進行

24、性黃疸、出血傾向可出現(xiàn)肝功能衰竭，出現(xiàn)進行性黃疸、出血傾向和肝性腦病和肝性腦病重型肝炎）重型肝炎）藥肝的臨床表現(xiàn)藥肝的臨床表現(xiàn)2012101333急性肝炎型急性肝炎型臨床較為常見，以肝細胞水腫、變性壞死為主時臨床較為常見，以肝細胞水腫、變性壞死為主時臨床表現(xiàn)酷似臨床表現(xiàn)酷似急性病毒性肝炎急性病毒性肝炎，常有發(fā)熱、乏力、食欲不，常有發(fā)熱、乏力、食欲不振、惡心、肝區(qū)不適及黃疸和血清轉(zhuǎn)氨酶升高振、惡心、肝區(qū)不適及黃疸和血清轉(zhuǎn)氨酶升高等表現(xiàn)等表現(xiàn)嚴重者嚴重者可出現(xiàn)肝功衰竭、出現(xiàn)進行性黃疸、出血傾向和肝可出現(xiàn)肝功衰竭、出現(xiàn)進行性黃疸、出血傾向和肝性腦病性腦病重型肝炎重型肝炎臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)2012101

25、334慢性肝炎型慢性肝炎型 慢性肝炎型：與慢性病毒性肝炎相類似，可以輕到無癥慢性肝炎型：與慢性病毒性肝炎相類似，可以輕到無癥狀，而重到發(fā)生伴肝性腦病的肝功能衰竭。狀，而重到發(fā)生伴肝性腦病的肝功能衰竭。臨床還可伴有發(fā)熱、皮疹、甲狀腺功能異常、周圍神經(jīng)臨床還可伴有發(fā)熱、皮疹、甲狀腺功能異常、周圍神經(jīng)病變關節(jié)痛、痤瘡、門脈性肝硬化、嗜酸性粒病變關節(jié)痛、痤瘡、門脈性肝硬化、嗜酸性粒細胞增高、甘油三酯增高、低血糖等肝外表現(xiàn)細胞增高、甘油三酯增高、低血糖等肝外表現(xiàn). .引起的常見藥物有乙胺碘呋酮、心舒寧、阿霉素、雌激引起的常見藥物有乙胺碘呋酮、心舒寧、阿霉素、雌激素制劑等。素制劑等。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)20

26、12101335107例藥物性肝損害的病因和例藥物性肝損害的病因和臨床特點臨床特點本組藥物性肝病患者的臨床表現(xiàn)主要有本組藥物性肝病患者的臨床表現(xiàn)主要有:癥狀：癥狀：乏力乏力49107(466)，惡心惡心28107(263)，上上腹不適腹不適23107(306)，20患者無任何自覺癥狀?；颊邿o任何自覺癥狀。主要體征：表現(xiàn)為主要體征：表現(xiàn)為皮膚鞏膜黃染皮膚鞏膜黃染22107(21)，皮疹皮疹10107(9)，肝腫大肝腫大4107(4)，1例出現(xiàn)例出現(xiàn)肝小靜脈閉塞性門肝小靜脈閉塞性門脈高壓伴腹水脈高壓伴腹水。臨床類型：臨床類型：107例中，例中，肝細胞損傷型肝細胞損傷型62107(586)，膽膽汁淤

27、積型汁淤積型28107(265)，混合型混合型17107(149)。 107例藥物性肝損害的病因和臨床特點 張濤 賈繼東肝臟 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)2012101336107例藥物性肝損害的病因例藥物性肝損害的病因和臨床特點和臨床特點本研究中導致肝損害藥物涉及本研究中導致肝損害藥物涉及11類、類、50多種藥物，幾乎多種藥物，幾乎包括臨床各科所用藥物。包括臨床各科所用藥物。抗生素、免疫抑制劑、中藥排前三位，抗生素、免疫抑制劑、中藥排前三位，其中抗生素和抗結核藥物引發(fā)的肝損害占其中抗生素和抗結核藥物引發(fā)的肝損害占28，居首位，居首位，應引起臨床醫(yī)師注意。應引起臨床醫(yī)師注意。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)107例藥物性

28、肝損害的病因和臨床特點 張濤 賈繼東肝臟 2012101337其他類型其他類型肝血管病變肝血管病變1 1、肝紫斑病、肝紫斑病2 2、肝靜脈血栓形成、肝靜脈血栓形成3 3、肝小靜脈閉塞癥、肝小靜脈閉塞癥(VOD)(VOD)肉芽腫性肝炎肉芽腫性肝炎藥物引起的肝腫瘤藥物引起的肝腫瘤臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)2012101338藥物性肝損傷的診斷藥物性肝損傷的診斷2012101339 1 1、思想上要重視藥肝：思想上要重視藥肝：要準確診斷藥物性肝病，首先應要準確診斷藥物性肝病，首先應提高認識提高認識，尤其是對，尤其是對不明原因的肝病，應想到不明原因的肝病，應想到藥物性肝病的可能。藥物性肝病的可能。 2、診斷藥肝

29、是醫(yī)生的綜合分析過程診斷藥肝是醫(yī)生的綜合分析過程：當前無特異性診斷標志，：當前無特異性診斷標志，診斷多依靠臨床醫(yī)生的邏輯推理，即診斷的可信度有賴于診斷多依靠臨床醫(yī)生的邏輯推理，即診斷的可信度有賴于證據(jù)證據(jù)的力度的力度和和排除其他疾病排除其他疾病，尋找可能為的陽性特征，必要時對，尋找可能為的陽性特征，必要時對組織學進行評估，有時常需依據(jù)臨床知識的敏銳性和直覺確立診斷。組織學進行評估，有時常需依據(jù)臨床知識的敏銳性和直覺確立診斷。2012101340 3 3、診斷依據(jù)要點診斷依據(jù)要點：藥物性肝病在診斷上主要藥物性肝病在診斷上主要依據(jù)依據(jù)用藥史，發(fā)病的時間過程和臨床表現(xiàn)并排除其它因素。用藥史，發(fā)病的時

30、間過程和臨床表現(xiàn)并排除其它因素。 4 4、用藥史指發(fā)病前用藥史指發(fā)病前3-63-6個月內(nèi)服用過的藥物，包個月內(nèi)服用過的藥物，包括劑量、用藥途徑、持續(xù)時間及同時使用的其它藥物。括劑量、用藥途徑、持續(xù)時間及同時使用的其它藥物。詳細詢問詳細詢問非處方藥非處方藥、中草藥中草藥及及保健藥保健藥應用情況。應用情況。還有在還有在家自行服用的家自行服用的偏方偏方、驗方驗方的情況。比如服用的情況。比如服用魚膽魚膽治病等治病等。 2012101341病史：病史：要詳細詢問要詳細詢問1 1、用藥史用藥史。重要的是使用了何種藥物，而不。重要的是使用了何種藥物，而不完全是使用藥物的時間、劑量、給藥途徑等完全是使用藥物的

31、時間、劑量、給藥途徑等。用藥。用藥史的定位時間不得小于史的定位時間不得小于6 6個月個月2 2、過去史過去史，尤其是藥物過敏史，尤其是藥物過敏史3 3、其他變態(tài)反應性疾病史其他變態(tài)反應性疾病史（過敏體質(zhì)者）過敏體質(zhì)者）診斷依據(jù)診斷依據(jù)2012101342臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：1 1、肝損害常有的癥狀：乏力、厭食、惡心、肝損害常有的癥狀：乏力、厭食、惡心、 黃疸，等。黃疸，等。2 2、可有發(fā)熱?？捎邪l(fā)熱。3 3、可有皮疹：典型和非典型的藥物疹。、可有皮疹：典型和非典型的藥物疹。4 4、重型肝炎的表現(xiàn)。重型肝炎的表現(xiàn)。5 5、其他器官免疫損害（如腎臟）其他器官免疫損害（如腎臟）的表現(xiàn)或藥物的表現(xiàn)或藥

32、物毒性反應。毒性反應。診斷依據(jù)診斷依據(jù)2012101343輔助檢查：輔助檢查：1 1、肝功能損害的實驗室指標：、肝功能損害的實驗室指標：ALTALT、膽紅素、膽紅素、 GGTGGT、ALPALP，其他。，其他。2 2、外周血、外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)嗜酸性粒細胞計數(shù)可可升高（升高（6%6%以上）。以上）。3 3、血清中非特異性抗體陽性。血清中非特異性抗體陽性。4 4、肝活組織檢查：肝活體組織的檢查，可見門脈區(qū)炎、肝活組織檢查：肝活體組織的檢查，可見門脈區(qū)炎癥，并有大量嗜酸粒細胞浸潤及淤膽時，有利于藥物癥，并有大量嗜酸粒細胞浸潤及淤膽時，有利于藥物性肝炎的診斷。性肝炎的診斷。5 5、藥物激發(fā)試驗（

33、要慎重，有風險）。、藥物激發(fā)試驗（要慎重，有風險）。 診斷依據(jù)診斷依據(jù)2012101344診斷及排除診斷診斷及排除診斷 在綜合分析臨床線索的基礎上，對臨在綜合分析臨床線索的基礎上，對臨床診斷藥物相關性肝損傷病例可作出下列床診斷藥物相關性肝損傷病例可作出下列3 3種關聯(lián)性評價。種關聯(lián)性評價。1 1、按照藥肝的診斷標準，對肝損傷病人進、按照藥肝的診斷標準，對肝損傷病人進行藥物與肝損傷的相關性的分析。行藥物與肝損傷的相關性的分析。2 2、排除診斷：藥物與肝損傷有無相關性。、排除診斷：藥物與肝損傷有無相關性。3 3、疑似病例：對疑似病例按照評分系統(tǒng)進、疑似病例：對疑似病例按照評分系統(tǒng)進行評估。行評估。

34、2012101345 1 1、有與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致的、有與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期（用藥與肝損傷有時序關系）潛伏期（用藥與肝損傷有時序關系）。 初次用藥初次用藥后后90d90d內(nèi)內(nèi)出現(xiàn)肝損傷：出現(xiàn)肝損傷：初次用藥初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期一般在后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期一般在5 590d90d內(nèi)，有特內(nèi)，有特異質(zhì)反應者潛伏期可異質(zhì)反應者潛伏期可5 d90 d90 d。 停藥停藥后出現(xiàn)肝細胞損傷的潛伏期后出現(xiàn)肝細胞損傷的潛伏期15 d15 d。出現(xiàn)膽汁淤積性肝損傷的潛伏期出現(xiàn)膽汁淤積性肝損傷的潛伏期30 d30 d。 診斷標準診斷標準急性藥物性肝損傷診治建議：中華消化雜志。200

35、7，27（11）：7652012101346 2 2、有、有停藥后異常肝臟指標迅速恢復停藥后異常肝臟指標迅速恢復的臨床的臨床過程。過程。 肝細胞損傷型肝細胞損傷型的血清的血清ALTALT峰值水平在峰值水平在8 d8 d內(nèi)下降內(nèi)下降5050( (高度提示高度提示) )，或，或30 d30 d內(nèi)下降內(nèi)下降50%(50%(提示提示) )； 膽汁淤積型膽汁淤積型的血清的血清ALPALP或或TBTB峰值水平在峰值水平在180 d180 d內(nèi)下降內(nèi)下降5050。診斷標準診斷標準急性藥物性肝損傷診治建議：中華消化雜志。2007，27（11）：76520121013473 3、必須、必須排除排除其他病因或疾病

36、所致的肝損傷。其他病因或疾病所致的肝損傷。4 4、再次用藥反應陽性（一定要慎重）：有、再次用藥反應陽性（一定要慎重）：有再次用藥后肝損傷復發(fā)史，肝酶活性水平升再次用藥后肝損傷復發(fā)史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的高至少大于正常值上限的2 2倍。倍。 符合以上診斷標準的符合以上診斷標準的1+2+31+2+3，或前，或前3 3項中項中有有2 2項符合，加上第項符合，加上第4 4項均可確診為藥物性項均可確診為藥物性肝損傷。肝損傷。診斷標準診斷標準急性藥物性肝損傷診治建議：中華消化雜志。2007，27（11）：76520121013482 2排除標準：排除標準：不符合不符合藥物性肝損傷的藥物性肝

37、損傷的常見潛伏期常見潛伏期。即用藥前已出現(xiàn)肝損傷，即用藥前已出現(xiàn)肝損傷，或停藥后發(fā)生肝損傷的間期或停藥后發(fā)生肝損傷的間期15 d15 d。發(fā)生膽汁。發(fā)生膽汁淤積型或混合性肝損傷淤積型或混合性肝損傷30 d(30 d(除慢代謝藥物除慢代謝藥物外外) )。排除標準排除標準急性藥物性肝損傷診治建議：中華消化雜志。2007，27（11）：765停藥后停藥后肝臟異常升高指標不能迅速恢復。肝臟異常升高指標不能迅速恢復。 在肝細胞損傷型中，血清在肝細胞損傷型中，血清ALTALT峰值水平峰值水平在在30 d30 d內(nèi)下降內(nèi)下降50%50%； 在膽汁淤積型中，血清在膽汁淤積型中，血清ALPALP或或TBTB峰值

38、水峰值水平在平在180 d180 d內(nèi)下降內(nèi)下降5050。2012101349排除標準排除標準有導致肝損傷的有導致肝損傷的其他病因其他病因或疾病的臨床證或疾病的臨床證據(jù)。據(jù)。 如果具備第項，且具備第、項中如果具備第項，且具備第、項中的任何的任何1 1項，則認為藥物與肝損傷無相關項，則認為藥物與肝損傷無相關性可臨床排除藥物性肝損傷。性可臨床排除藥物性肝損傷。2012101350排除標準排除標準20121013513 3疑似病例：主要包括下列疑似病例：主要包括下列2 2種狀況：種狀況：用藥與肝損傷之間存在合理的時序關用藥與肝損傷之間存在合理的時序關系，但同時存在可能導致肝損傷的其他病系，但同時存在

39、可能導致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)；因或疾病狀態(tài)；疑似病例疑似病例急性藥物性肝損傷診治建議：中華消化雜志。2007，27（11）：765有時序關系、有肝損傷、有其他病因有時序關系、有肝損傷、有其他病因用藥與發(fā)生肝損傷的時序關系評價沒有達用藥與發(fā)生肝損傷的時序關系評價沒有達到相關性評價的提示水平，但也沒有導致肝到相關性評價的提示水平，但也沒有導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。 對于疑似病例或再評價病例，建議采用國際對于疑似病例或再評價病例，建議采用國際共識意見的共識意見的RucAMRucAM評分系統(tǒng)評分系統(tǒng)進行量化評估。進行量化評估。2012101352疑似病

40、例疑似病例沒有時序關系、有肝損傷、沒有其他病因沒有時序關系、有肝損傷、沒有其他病因表表 1 RUCAM 1 RUCAM 量化評分系統(tǒng)量化評分系統(tǒng)( 1993 ( 1993 年年) )2012101353注注: : 最后判斷最后判斷: : 8 8，極有可能，極有可能; 6 ; 6 8 8，很可能有關，很可能有關; 3 ; 3 5 5，可能有關，可能有關; 1 ; 1 2 2，可能無關，可能無關; 0; 0，可除外，可除外急性藥物性肝損傷診治建議：中華消化雜志。2007，27（11）：7652012101354用藥后用藥后1-41-4周周( (或更長時間或更長時間) )出現(xiàn)肝內(nèi)淤膽或肝細出現(xiàn)肝內(nèi)淤

41、膽或肝細胞損害的臨床表現(xiàn)。胞損害的臨床表現(xiàn)。甲、乙、丙、丁、戊等各型肝炎標志均陰性，并甲、乙、丙、丁、戊等各型肝炎標志均陰性，并能排除其他因素引起肝內(nèi)淤膽或肝細胞損傷。能排除其他因素引起肝內(nèi)淤膽或肝細胞損傷。可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏表現(xiàn)。可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏表現(xiàn)。發(fā)病初期外周血嗜酸性細胞上升發(fā)病初期外周血嗜酸性細胞上升( (達達6%6%以上以上) )或白或白細胞增加。細胞增加。診斷標準診斷標準22012101355淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗或巨噬細胞移動抑制試驗陽性淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗或巨噬細胞移動抑制試驗陽性再次應用相同藥物，可再度發(fā)生肝損害再次應用相同藥物，可再度發(fā)生肝損害( (慎用此慎用此法法

42、) )。具有肝內(nèi)淤膽或肝細胞損害的病理改變，但不符具有肝內(nèi)淤膽或肝細胞損害的病理改變，但不符合其他疾病所致。合其他疾病所致。凡具備上述凡具備上述1 1和和2 2項，再加其他的任何兩項，即可考項，再加其他的任何兩項，即可考慮藥物性肝病。慮藥物性肝病。診斷標準診斷標準22012101356Maria VA，Victorino RM Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug -induced hepatitisJ Hepatology，1997，26( 3) : 664 669RUCAM RUCA

43、M 量化評分系統(tǒng)量化評分系統(tǒng)從服藥至發(fā)病的時間、病程特點、危險因從服藥至發(fā)病的時間、病程特點、危險因素、伴隨用藥、除外其他非藥物因素、藥物肝毒性的已知情況素、伴隨用藥、除外其他非藥物因素、藥物肝毒性的已知情況和再用藥反應和再用藥反應 7 7 個方面進行量化評分。個方面進行量化評分。按照累計分數(shù)大小，將按照累計分數(shù)大小，將DILI DILI 的關聯(lián)性評價分為極有可能的關聯(lián)性評價分為極有可能( ( 8 8 分分) ) 、很可能、很可能( 6 ( 6 8 8 分分) ) 、可能、可能( 3 ( 3 5 5 分分) ) 、不太可能、不太可能( ( 1 1 2 2 分分) ) 和可除外和可除外( 0 (

44、 0 分分) 5 ) 5 個等級，以便更準確地評估個等級，以便更準確地評估用藥與肝損傷之間的關聯(lián)性程度。用藥與肝損傷之間的關聯(lián)性程度。2012101357劉蕾、張曉嵐：藥物性肝損傷診斷與防治進展.臨床肝膽病雜志，2012,28（6）：477-481. CDSCDS評分系統(tǒng)評分系統(tǒng)主要在用藥與肝損傷的時間關系、除外其他病因、主要在用藥與肝損傷的時間關系、除外其他病因、肝外癥狀、再用藥反應以及所用藥物是否有肝損害報告肝外癥狀、再用藥反應以及所用藥物是否有肝損害報告 5 5 個方個方面各自量化評分，以期提高臨床診斷的可操作性。面各自量化評分，以期提高臨床診斷的可操作性。同樣按照累計分數(shù)大小，將藥物性

45、肝損傷的關聯(lián)性評價分為確同樣按照累計分數(shù)大小，將藥物性肝損傷的關聯(lián)性評價分為確定定( ( 17 17 分分) ) 、很可能、很可能( 14 ( 14 17 17 分分) ) 、可能、可能( 10 ( 10 13 13 分分) ) 、不太可能、不太可能( 6 ( 6 9 9 分分) ) 和可除外和可除外( ( 6 6 分分) 5 ) 5 個等級。個等級。2012101358劉蕾、張曉嵐：藥物性肝損傷診斷與防治進展.臨床肝膽病雜志，2012,28（6）：477-481. 劉蕾、張曉嵐：藥物性肝損傷診斷與防治進展.臨床肝膽病雜志，2012,28（6）：477-481. 2001 2001 年年 Lu

46、cena Lucena 等分別采用兩種評分系統(tǒng)對等分別采用兩種評分系統(tǒng)對 215 215 例例 DILI DILI 病病例進行了回顧性評價，結果表明例進行了回顧性評價，結果表明RUCAM RUCAM 評價結果更接近一般臨評價結果更接近一般臨床判斷和專家意見，床判斷和專家意見，CDS CDS 量表雖然簡單易行，但與量表雖然簡單易行，但與 RUCAM RUCAM 相比相比其診斷效能差異較大。其診斷效能差異較大。RU-CAM RU-CAM 評分系統(tǒng)并不十分完美，最近的研究顯示其在預測評分系統(tǒng)并不十分完美，最近的研究顯示其在預測 DILIDILI方面僅有中等可信度。方面僅有中等可信度。20121013

47、592012101360臨床漏診的相關因素臨床漏診的相關因素發(fā)病時間差異太大發(fā)病時間差異太大臨床表現(xiàn)與用藥關系隱蔽臨床表現(xiàn)與用藥關系隱蔽大多數(shù)肝病醫(yī)師大多數(shù)肝病醫(yī)師興奮點為病毒性肝炎興奮點為病毒性肝炎，忽視，忽視藥物性肝病存在藥物性肝病存在尚無完好確診方法和診斷標準尚無完好確診方法和診斷標準診斷常常根據(jù)病史及排除法進行診斷常常根據(jù)病史及排除法進行臨床診斷臨床診斷藥物肝毒性的臨床監(jiān)測藥物肝毒性的臨床監(jiān)測201210136120121013621 1、肝臟血清學指標（肝酶）肝臟血清學指標（肝酶）是臨床監(jiān)測藥物肝毒性是臨床監(jiān)測藥物肝毒性的重要方法，需要在用藥過程中酌情確定臨床監(jiān)測的重要方法，需要在用

48、藥過程中酌情確定臨床監(jiān)測方案。方案。2 2、對于未曾報道的有明顯肝毒性的藥物一般不需、對于未曾報道的有明顯肝毒性的藥物一般不需要監(jiān)測；要監(jiān)測；3 3、對于可能有肝毒性的藥物、對于可能有肝毒性的藥物( (如抗結核藥物、抗腫如抗結核藥物、抗腫瘤藥物或抗甲狀腺素藥物等瘤藥物或抗甲狀腺素藥物等) )，需要在用藥過程中監(jiān)，需要在用藥過程中監(jiān)測肝臟血清學指標尤其在有合并肝病，嗜酒，妊測肝臟血清學指標尤其在有合并肝病，嗜酒，妊娠等危險因素時，娠等危險因素時，推薦至少每月監(jiān)測推薦至少每月監(jiān)測1 1次次。藥物肝毒性臨床監(jiān)測建議藥物肝毒性臨床監(jiān)測建議急性藥物性肝損傷診治建議：中華消化雜志.2007年11月11期4

49、 4、對于血清轉(zhuǎn)氨酶升高達正常值上限、對于血清轉(zhuǎn)氨酶升高達正常值上限2 25 5倍的無癥狀倍的無癥狀者者，可，可在保肝治療的同時，每在保肝治療的同時，每l l2 2周監(jiān)測周監(jiān)測肝臟血清學指肝臟血清學指標的動態(tài)變化；標的動態(tài)變化；5 5、如果血清轉(zhuǎn)氨酶水平繼續(xù)升高，或血清轉(zhuǎn)氨酶大于、如果血清轉(zhuǎn)氨酶水平繼續(xù)升高，或血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限正常值上限1010倍，則肯定為急性肝損傷，需要立即停藥倍，則肯定為急性肝損傷，需要立即停藥觀察。觀察。6 6、如果用藥后血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限、如果用藥后血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限3 3倍，血清膽倍，血清膽紅素隨之增高至正常值上限紅素隨之增高至正常值上限2 2倍以

50、上，而血清倍以上，而血清ALPALP正常，正常，提示為肝細胞性黃疸，容易發(fā)展為急性肝功能衰竭需提示為肝細胞性黃疸，容易發(fā)展為急性肝功能衰竭需要立即停藥，密切監(jiān)測病情變化。要立即停藥，密切監(jiān)測病情變化。2012101363急性藥物性肝損傷診治建議：中華消化雜志.2007年11月11期藥物肝毒性臨床監(jiān)測建議藥物肝毒性臨床監(jiān)測建議7 7、黃疸是預測藥肝病情輕重和病死率的有效指標黃疸是預測藥肝病情輕重和病死率的有效指標。 如果如果 藥肝患者總膽紅素藥肝患者總膽紅素 3 3 ULN ULN，且排除膽道梗，且排除膽道梗阻和其他疾病，則病死率平均約為阻和其他疾病，則病死率平均約為 10%( 5% 10%(

51、5% 50%) 50%) ，這稱為，這稱為“海氏法則海氏法則”. .已被已被 FDA FDA 采納為在藥物臨床采納為在藥物臨床驗證過程中預測嚴重肝毒性的指標之一。驗證過程中預測嚴重肝毒性的指標之一。 2012101364藥物肝毒性臨床監(jiān)測建議藥物肝毒性臨床監(jiān)測建議8 8、肝細胞損傷型最常伴發(fā)急性肝衰竭，其、肝細胞損傷型最常伴發(fā)急性肝衰竭，其前驅(qū)表現(xiàn)是前驅(qū)表現(xiàn)是凝血酶原時間延長凝血酶原時間延長( ( 國際標準化國際標準化比率即比率即 INR1. 5) INR1. 5) 和和肝性腦病肝性腦病，起病，起病 26 26 周內(nèi)既往無肝硬化的患者若不進行肝移植則周內(nèi)既往無肝硬化的患者若不進行肝移植則預后極差。預后極差。2012101365藥物肝毒性臨床監(jiān)測建議藥物肝毒性臨床監(jiān)測建議藥物性肝病的預防藥物性肝病的預防20121013662012101367藥物性肝病的預防原則藥物性肝病的預防原則 1.1.在治療各種疾病的用藥過程中，特別是患者原有肝病或患有在治療各種疾病的用藥過程中，特別是患者原有肝病或患有累及肝臟的其他疾病時，累及肝臟的其他疾病時，必須熟悉所用藥物的藥理作必須熟悉所用藥物的藥理作用和毒副反應用和毒副反應；2.2.嚴格掌握用藥指征嚴格掌握用藥指征，禁止濫用和長期、大量用藥；，禁止濫用和長期、大量用藥；3.3.對有可能肝損害的藥物，