第15章生存分析

1、第第15章章 生存分析生存分析學習目標v了解生存分析的應用范圍和數(shù)據(jù)特點；v熟悉常見的生存時間分布規(guī)律的函數(shù)；v掌握生存率的兩種估計方法：乘積極限法和壽命表法；v掌握估計和比較生存函數(shù)的SAS程序；vCox回歸的形式、數(shù)據(jù)格式、應用和SAS程序。生存分析簡介 v在醫(yī)學研究中，常常用隨訪的方式來研究事物發(fā)展的規(guī)律。例如，了解某藥物的療效，了解某儀器設備的使用壽命，了解手術后的存活時間等等。這種研究的特點是追蹤研究的現(xiàn)象都要經(jīng)過一段時間，統(tǒng)計學上將這段時間稱為生存時間。生存分析就是用來研究生存時間的分布規(guī)律以及生存時間和相關因素之間關系的一種統(tǒng)計分析方法。 v生存分析在醫(yī)學科學研究中具有廣泛而重要

2、的應用價值，它對人群壽命的研究，各種慢性疾病的現(xiàn)場追蹤研究，臨床療效試驗和動物試驗等研究中隨訪資料的處理起著舉足輕重的作用。生存數(shù)據(jù) v生存數(shù)據(jù)，指的是生存時間以及與生存時間有關聯(lián)的一組獨立變量。這里主要解釋與生存時間有關的幾個概念。v在生存分析中將生存時間定義為從某起始事件起到某終止事件為止所經(jīng)歷的時間跨度。例如，在臨床研究中，冠心病患者在兩次發(fā)作之間的時間間隔；在流行病學研究中，從開始接觸危險因素到發(fā)病所經(jīng)歷的時間；在動物研究中，從開始給藥到發(fā)生死亡所經(jīng)歷的時間。所以，生存時間也稱為失效時間。生存數(shù)據(jù) v生存時間資料與多元線性回歸資料很相似，只不過因變量通常為觀測對象生存的時間，常用來表示

3、。當然，生存時間是廣義的，可以指在通常意義下生物體的生存時間、也可以指所關心的某現(xiàn)象（如疾病治愈后、合格品使用后）持續(xù)的時間。若生存時間是準確觀測到的，則稱為完全數(shù)據(jù)，它提供的關于生存時間的信息是完整確切的，也就是說它準確地度量了觀察對象實際生存時間。但是生存資料的一個明顯特點是：所收集的資料中常常包含不完全數(shù)據(jù)，也稱為截尾數(shù)據(jù)、刪失數(shù)據(jù)。包括刪失數(shù)據(jù)的資料，稱為刪失資料（或截尾數(shù)據(jù)）。它提供的關于生存時間的信息是不完整不確切的，也就是說它沒有準確地度量觀察對象實際生存的時間。生存數(shù)據(jù)v導致數(shù)據(jù)刪失有很多原因，較常見的為失訪和研究截止。由隨機因素引起的，稱為隨機刪失；若事先就定了截止日期，則稱

4、為定時刪失；若事先就定了觀察完多少例就截止研究，則稱為定數(shù)刪失。 在表達刪失數(shù)據(jù)時， 常在其右上角放一個“”號；而用SAS軟件分析時，常在其前放一個“”號或產(chǎn)生個指示變量（例如，=表示刪失數(shù)據(jù)、=表示完全數(shù)據(jù)），便于計算時區(qū)別對待。為了使數(shù)據(jù)的表達與計算在形式上統(tǒng)一起來，本章一律用負數(shù)表示刪失數(shù)據(jù)，因生存時間不可能為負值，故不會產(chǎn)生混淆。生存數(shù)據(jù)v一般地，截尾數(shù)據(jù)可分為右截尾、左截尾、區(qū)間截尾等不同類型。右截尾數(shù)據(jù)表示觀察對象至少存活到時刻t，即生存時間的上界是未知的。右截尾數(shù)據(jù)一般出現(xiàn)在隨訪過程中某些觀察對象失訪或死于其它原因，或在規(guī)定的研究過程結束時觀察對象的終止事件還未發(fā)生。左截尾數(shù)據(jù)表

5、示觀察對象至多存活到時刻t，即生存時間的上界是已知的，但確切的生存時間是未知的。區(qū)間截尾數(shù)據(jù)表示觀察對象至少存活到t1時刻且至多存活到t2時刻。生存數(shù)據(jù)v對于截尾數(shù)據(jù)，既不能簡單地棄之，需要采取一些技術處理。專門處理這種資料的統(tǒng)計方法，稱為生存分析。應為拋棄截尾數(shù)據(jù)不僅損失了樣本量，最重要的是在這些截尾數(shù)據(jù)中，特別是右截尾數(shù)據(jù)大部分是生存時間較長者的數(shù)據(jù)，損失掉這一部分觀察對象的信息，分析結果一定是片面或不穩(wěn)定的。v截尾數(shù)據(jù)的存在是生存數(shù)據(jù)與普通數(shù)據(jù)的根本區(qū)別。處理截尾數(shù)據(jù)是生存分析的一個重要特點，本章介紹的生存分析主要處理右截尾數(shù)據(jù)。生存時間函數(shù) v描述生存時間分布規(guī)律的函數(shù)統(tǒng)稱為生存時間函

6、數(shù)。常用的有生存函數(shù)、死亡函數(shù)、死亡密度函數(shù)和風險函數(shù)。生存函數(shù)v生存函數(shù)也稱為生存概率或累積生存率，它表示觀察對象生存時間T大于某時刻t的概率常用S(t)表示：v在具體問題中，該函數(shù)在時刻的取值可用下式來估計vS(t)生存時間長于的觀察對象人數(shù)觀察對象總數(shù)v顯然，S(t)是一個隨時間增加而下降的函數(shù)，它表示觀察對象隨訪到t時刻的累積生存率。)(Pr)(tTobtS死亡函數(shù)v觀察對象的生存時間T不大于某時刻t的概率稱為死亡函數(shù)，又稱為死亡概率函數(shù)簡稱為死亡概率，它表示一個體從開始觀察起到時刻為止的死亡概率，常用F(t)表示：v顯然，F(xiàn)(t)是一個隨時間增加而上升的函數(shù)，它表示觀察對象隨訪到t時

7、刻的累積死亡率。)(Pr)(tTobtF死亡密度函數(shù)v死亡密度函數(shù)簡稱為密度函數(shù)，觀察對象在某時刻t的瞬時死亡率，常用f(t)表示：v該函數(shù)表示觀察對象死于(t，t+t)小區(qū)間內的概率的極限。在具體問題中，該函數(shù)在時刻的取值可用下式來估計vf(t)t時刻開始的區(qū)間內(t，t+t)的死亡人數(shù)(觀察總人數(shù)區(qū)間寬度)v )()(Prlim)(tFtttTtobtf時間數(shù)時間區(qū)間所包含的單位，觀察總人數(shù)內的死亡人數(shù)，觀察對象在時間區(qū)間tt)(tttttf風險函數(shù)v它表示已存活到時刻t的觀察對象在時刻t的瞬時死亡率，又稱危險函數(shù)，常用h(t)表示：v該函數(shù)表示一個已存活到時刻t的觀察對象死于(t,t+t

8、)小區(qū)間內的概率的極限，它實際上是一個條件瞬時死亡率。 在具體問題中，該函數(shù)在時刻的取值可用下式來估計：v )()()(Prlim)(tStfttTttTtobth時間數(shù)時間區(qū)間所包含的單位，時間生存者人數(shù)內的死亡人數(shù)，觀察對象在時間區(qū)間tt)()()(ttttttStfth均數(shù)、中位數(shù)和半數(shù)生存期 v除了上述的生存時間函數(shù)外，均數(shù)、中位數(shù)、半數(shù)生存期等也反映一組生存時間平均水平常用的統(tǒng)計指標。由于生存資料多呈正偏態(tài)分布，更適宜選用百分位數(shù)，包括中位數(shù)指標。v半數(shù)生存期，指壽命的中位數(shù)，表示有且只有50%的觀察對象可以活這么長時間。由于截尾數(shù)據(jù)的存在，半數(shù)生存期的計算不同于普通的中位數(shù)，它可應

9、用生存函數(shù)曲線圖或生存函數(shù)公式，令生存率等于50%，然后推算生存時間。均數(shù)、中位數(shù)和半數(shù)生存期 v總之，生存分析主要包括四個方面的內容：描述生存過程，即研究生存時間的分布規(guī)律；比較生存過程，即研究兩組或多組生存時間的分布規(guī)律，并進行比較；分析危險因素，即研究危險因素對生存過程的影響；建立數(shù)學模型，即將生存時間與相關危險因素的依存關系用一個數(shù)學式子表示出來。生存分析的基本方法 v統(tǒng)計描述 v非參數(shù)檢驗 v半?yún)?shù)模型回歸分析 v參數(shù)模型回歸分析 統(tǒng)計描述 v包括求生存時間的分位數(shù)、中數(shù)生存期、平均數(shù)、生存函數(shù)的估計、判斷生存時間的圖示法，不對所分析的數(shù)據(jù)作出任何統(tǒng)計推斷結論。v用描述法進行生存分析

10、的基本方法是根據(jù)樣本觀察值提供的信息，直接用上述給出的估計公式計算出在每一時間點或每一個時間區(qū)間上的生存函數(shù)、死亡函數(shù)、風險函數(shù)以及計算出生存時間的百分位數(shù)、平均數(shù)、半數(shù)生存期等，并采用列表或繪圖的形式顯示生存時間的分布規(guī)律。 統(tǒng)計描述v用描述法估計生存時間分布規(guī)律的優(yōu)點是方法簡單且對數(shù)據(jù)的分布無要求，但它的缺點是不能比較兩組或多組生存時間分布函數(shù)的區(qū)別；不能分析危險因素對生存時間的影響；不能建立生存時間與危險因素之間的數(shù)量依存關系模型。 非參數(shù)檢驗 v檢驗分組變量各水平所對應的生存曲線是否一致，對生存時間的分布沒有要求，并且檢驗危險因素對生存時間的影響。v非常數(shù)法可以用來完成：估計生存函數(shù)；

11、比較兩組或多組生存函數(shù)；分析危險因素對生存時間的影響。缺點是不能建立生存時間與危險因素之間的數(shù)量依存關系的數(shù)學模型。常用的方法有乘積極限法（PL法）和壽命表法（LT法）。半?yún)?shù)模型回歸分析 v在特定的假設之下，建立生存時間隨多個危險因素變化的回歸方程。v半常數(shù)法不需要對生存時間的分布作出假定，但卻可以通過一個模型來分析生存時間的分布規(guī)律，以及危險因素對生存時間的影響。這種方法的代表是Cox比例風險回歸分析法，它兼有非常數(shù)法和參數(shù)法的優(yōu)點，是生存分析中最重要的模型分析法。它在表達形式上與參數(shù)模型相似，但在對模型中各參數(shù)進行估計時又不依賴于特定分布的假設，所以又稱其為半?yún)?shù)模型。參數(shù)模型回歸分析

12、v已知生存時間服從特定的參數(shù)模型時，擬合相應的參數(shù)模型，更準確地分析確定變量之間的變化規(guī)律。v用參數(shù)法進行生存分析的基本方法是根據(jù)樣本觀察值來估計假定的分布模型中的參數(shù)，獲得生存時間的概率分布模型。用參數(shù)法進行生存分析需要事先知道生存時間的分布，但它的優(yōu)點是：比較兩組或多組生存時間分布函數(shù)；分析危險因素對生存時間的影響；建立生存時間與危險因素之間依存關系的模型。v生存時間經(jīng)常服從的分布有指數(shù)分布、Weibull分布、對數(shù)正態(tài)分布、對數(shù)Logistic回歸和Gamma分布。非參數(shù)分析方法 SAS程序vSAS系統(tǒng)中，LIFETEST過程提供非參數(shù)分析方法，用乘積極限法和壽命表法估計生存率和中位生存

13、時間等；用對數(shù)秩檢驗(Log-rank test)、Wilcoxon檢驗和似然比檢驗等做分組比較。該過程主要用于估計生存率及進行單因素分析。 vLIFETEST過程的語法格式如下： PROC LIFETEST ; TIME 生存時間變量*截尾指示變量（數(shù)字）; TEST ; STRATA ; FREQ ; BY ; Run;非參數(shù)分析方法 SAS程序vDATA數(shù)據(jù)集：規(guī)定PROC FREQ語句使用的數(shù)據(jù)集；vMETHOD=方法：指定估計生存率所用的方法；PL，要求用乘積極限法(即Kaplam-Meier法)估計生存率并計算中位生存時間等，為缺省方法。LT，要求用壽命表法估計生存率等。INTER

14、VALS=(初值 TO 終值 BY 步長) 只能在指定分析方法為壽命表法時使用。用壽命表法分析時，程序會自動給定生存時間的區(qū)間。如果人為規(guī)定生存時間的分組區(qū)間，則需用該選項指定。步長的缺省值為1。非參數(shù)分析方法 SAS程序vWIDTH=寬度：指定用LT法的生存時間區(qū)間的寬度。vPLOTS=繪圖類型：要求輸出生存分析圖?？晒┹敵龅膱D形有：S，對生存函數(shù)S(t)做圖，橫、縱坐標分別為t、S(t)。LS：對-LOGS(t)做圖，橫、縱坐標分別為t、-LOGS(t)。LLS：對LOG（-LOGS(t)做圖，橫、縱坐標分別為LOG(t)、LOG（-LOGS(t)。H：對風險函數(shù)做圖, 橫、縱坐標分別為t

15、、H(t)。非參數(shù)分析方法 SAS程序vNOTABLE：指令不輸出生存函數(shù)估計結果，只輸出生存時間的截尾數(shù)據(jù)和完全數(shù)據(jù)的個數(shù)以及散點圖和檢驗結果。vTIME語句用于定義生存時間和截尾指示變量。對截尾指示變量可以指定發(fā)生失效事件的數(shù)值，默認失效事件用0來表示，截尾事件用1來表示。非參數(shù)分析方法 SAS程序vSTRATA語句定義生存率比較的分組變量，TEST語句定義生存率比較的分組變量或協(xié)變量。STRATA語句在這里的作用和BY語句類似，都是要求按分組變量名列進行分析，在計算生存率時各組分開計算。vTEST語句定義需檢驗的變量，即生存時間與該變量是否有關，如果它后面定義的變量為數(shù)值變量，則把該變量

16、當作協(xié)變量檢驗與生存時間的關系。如果它定義的為分組變量，則分組比較生存時間有無差別。Cox模型 v像通常的回歸分析一樣，人們也希望能建立起生存時間（因變量或反應變量）隨危險因素（自變量或協(xié)變量）變化的回歸方程，以便對危險因素的作用大小有一個全面的了解和掌握、并根據(jù)危險因素的不同取值對生存概率進行預測。由于很難獲得準確的生存時間， 前述目的較難直接實現(xiàn)。1972年Cox提出了比例危險模型，簡稱為Cox模型。 由于此模型在表達形式上與參數(shù)模型相似，但在對模型中各參數(shù)進行估計時卻不依賴于特定的假設，所以又稱為半?yún)?shù)模型。Cox模型vCox模型是目前生存分析多因素預后評價中較好的統(tǒng)計分析方法，醫(yī)學上經(jīng)

17、常遇到“時間-反應”類型資料。如生命現(xiàn)象生存期、疾病潛伏期、藥物試驗的生效時間等。這種類型的資料可以用各種參數(shù)或非參數(shù)方法進行分析，但都有一定的局限性。Cox模型以半?yún)?shù)方式出現(xiàn)，適用于許多分布未知的資料和多因素分析，可以在眾多預后因素共存的情況下，排除混雜因子的影響，提高預后分析質量，并能處理截尾數(shù)據(jù)。此模型的適用面很寬，在生存分析中占有特殊的地位。Cox模型v設是影響生存時間t的k個危險因素。設hi(t)為第i名受試者在時刻t的風險率，即t時刻外后一瞬間的死亡速率。又設h0(t)表示不受危險因素x的影響下，在時刻t的風險率，又稱為基準風險率或基準函數(shù)。其模型的具體形式為：vhi(t)=h0

18、(t)exp(1xi1+2xi2+mxim) v式中hi(t)為第i名受試者生存到t時刻的危險率函數(shù)，h0(t)是當所有危險因素(即xij=0)不存在時的基礎危險率函數(shù)，X=(xi1,xi2,xim)是可能與生存時間有關的個危險因素所構成的向量。Cox模型vlnhi(t)/h0(t)=1xi1+2xi2+mximv此式表明：各危險因素與回歸系數(shù)的線性組合就是第名受試者的相對危險率函數(shù)的自然對數(shù)值。再設有i、j兩個受試者,其危險因素向量分別為X1與X2，不難得出他們的相對危險率的自然對數(shù)為：vlnhi(t)/h0(t)=1(xi1-xj1)+2(xi2-xj2)v即利用“具有某預后因素向量的受試

19、者的死亡風險與不具有該預后因素向量的受試者的死亡風險在所有時間上都保持一個恒定比例”的假設，巧妙地獲得了各時間點上個受試者相對危險率函數(shù)的估計值。Cox模型v然而，當資料不滿足上述假設時，即有些危險因素作用的強度是隨時間而變化的，個受試者的危險率函數(shù)之比(相對危險)隨時間而改變，就應改用時變協(xié)變量模型，也稱為非比例危險模型。當只有一個危險因素時，其模型的具體形式為：vhi(t)=h0(t)expxi+(xiti) v式中ti為第i個受試者的生存時間。v上述各式中的回歸系數(shù)需用最大似然法進行估計，一旦有了危險率函數(shù)的估計值，再利用生存時間函數(shù)之間的相互關系，可獲得其他生存時間函數(shù)的估計值。Cox

20、模型中參數(shù)意義的解釋 v對于一元Cox模型，如果因素x的取值為1和0，那么，受x影響與不受x影響的相對風險是：v對于一元Cox模型，如果因素x是連續(xù)變量，那么，表示相鄰水平的風險率之比。v多余多元Cox模型，表示其它因素不變的情況下，因素xi相鄰水平的風險率之比（相對風險率）。)exp()()exp()()0 ,() 1 ,(00ththththRHCox模型中參數(shù)意義的解釋v例如，高血壓（x1）和高血脂（x2）對冠心病的發(fā)病風險率的Cox模型是：v其中，h0(t)表示既沒有高血壓（x1=0）也沒有高血脂（x2=0）的研究對象在時刻t的發(fā)病風險率。)5108. 08755. 0exp()(),

21、(210 xxthxthCox模型中參數(shù)意義的解釋v由此可以估計出：v有高血壓但沒有高血脂者（x1=1，x2=0）相對于既沒有高血壓也沒有高血脂者發(fā)病的風險率之比為：v有高血脂但沒有高血壓者（x1=0，x2=1）相對于既沒有高血壓也沒有高血脂者發(fā)病的風險率之比為：v有高血壓又有高血脂者（x1=1，x2=1）相對于既沒有高血壓也沒有高血脂者發(fā)病的風險率之比為：v 4 . 2)8755. 0exp()exp(1RH673. 1)5108. 0exp()exp(2RH0 . 4)5108. 08755. 0exp()exp(21RHCox模型的應用 vCox模型由于以下特點具有廣泛的應用價值：v與參

22、數(shù)法相比，它不需要考慮資料的分布，即任何分布的生存研究資料都可以利用Cox模型進行數(shù)據(jù)分析。v它是一種多元統(tǒng)計分析方法，可以用來分析多種因素對生存時間的影響。而流行病學研究的重要目標之一就是分析各種因子與發(fā)病之間的關系，Cox模型回歸分析模型可以用來分析各因子對發(fā)病的影響，使得生存分析更適合于流行病學研究。Cox模型的應用v它與其它一般回歸分析方法類似，可用于比較和預測，多元Cox模型回歸分析可以校正其它因素的影響，用于某一因素不同水平的比較；并可以在研究對象的各因素已知時，預測研究對象在某時刻的生存概率。v它與Logistic回歸分析類似，在得到回歸系數(shù)的估計值后，則可以估計t時刻的相對危險

23、度：。Cox回歸的SAS程序 vSAS系統(tǒng)中利用PHREG過程對生存數(shù)據(jù)進行回歸分析，結局變量（因變量）為生存時間，可以處理有截尾數(shù)據(jù)的生存時間。 vPHREG過程的語法格式如下：vPROC PRREG DATA= 選項;vMODEL = /選項;vSTRATA ;vFREQ ;vBY ;vRUN;Cox回歸的SAS程序vMODEL語句為必需的,定義生存時間和截尾指示變量和說明變量：NOPRINT，不打印輸出；NOSUMMARY，不打印輸出事件和截尾數(shù)值；SIMPLE輸出MODEL語句中每一個說明變量的簡單的描述統(tǒng)計量。vTIES=方法，指定估計生存率所用的方法：BRESLOW使用Breslo

24、w的近似似然估計，為默認的選項；DISCRETE，用離散Logistic模型替代比例風險模型，多用于m:n的Logistic回歸；EFRON 使用Efron的近似似然。Cox回歸的SAS程序vEXACT，計算在比例危險假定下所有失效事件發(fā)生在具有相同值的刪失時間或較大值時間之前的精確條件概率。vENTRYTIME=變量名，規(guī)定一個替代左截斷時間的變量名。Cox回歸的SAS程序vSELECTION=method，方法可以選擇以下幾種：FORWARD(或F)，按照規(guī)定的P值SLE從無到有依次選一個變量進入模型；BACKWARD，按照規(guī)定的P值SLS從含有全部變量的模型開始，依次剔除一個變量；STEPWISE，按照SLE的標準依次選入變量，同時對模型中現(xiàn)有的變量按SLS的標準剔除不顯著的變量；SCORE，采用最優(yōu)子集選擇法。其中，SLE選擇項用于指定協(xié)變量進入模型的顯著水平，SLS選擇項用于指定協(xié)變量停留在模型中的顯著水平，缺省值皆為0.05。Cox回歸的SAS程序vSTRATA語句：比例風險的假定可能不會對所有的層都成立，此時需要作分層分析。STRATA語句要求按照分層變量名列的水平數(shù)擬合一個多層的Cox模型。與BY語句不同，后者是要求按分組變量名列分別