朱益民病例對照研究

1、朱朱 益益 民民浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系 病例對照研究病例對照研究case-control study 流行病學(xué)研究基本方法流行病學(xué)研究基本方法 某單位某日發(fā)生許多腹瀉病人，初步調(diào)查發(fā)現(xiàn)某單位某日發(fā)生許多腹瀉病人，初步調(diào)查發(fā)現(xiàn)可能與該單位食堂就餐有關(guān)。如何調(diào)查此次事件可能與該單位食堂就餐有關(guān)。如何調(diào)查此次事件的病因？的病因？ 問問 題題 以目標(biāo)人群中患有某種疾病的人以目標(biāo)人群中患有某種疾病的人( (病例組）和未病例組）和未患該病或正常人（對照組）為研究對象，調(diào)查過去患該病或正常人（對照組）為研究對象，調(diào)查過去暴露于某個(gè)危險(xiǎn)因素的情況及程度，比較兩組暴

2、露暴露于某個(gè)危險(xiǎn)因素的情況及程度，比較兩組暴露史的差別，以分析暴露因素與疾病有無關(guān)聯(lián)以及關(guān)史的差別，以分析暴露因素與疾病有無關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度的大小。聯(lián)程度的大小。一、病例對照研究原理一、病例對照研究原理 對照組abcd是否患病是否患病 過過 去去A/(a+b)c/(c+d)暴露率暴露率人數(shù)人數(shù)暴露狀況暴露狀況現(xiàn)現(xiàn) 在在病例組病例組病例對照研究模式圖病例對照研究模式圖病例對照研究的特點(diǎn)病例對照研究的特點(diǎn)u 屬于觀察性研究方法屬于觀察性研究方法u 回顧性研究回顧性研究u 從果到因研究從果到因研究二、病例對照研究的設(shè)計(jì)二、病例對照研究的設(shè)計(jì)1. 1. 明確研究目的，提出假設(shè)明確研究目的，提出假設(shè) 病

3、例對照研究主要檢驗(yàn)?zāi)骋蛩嘏c疾病之間的關(guān)系。病例對照研究主要檢驗(yàn)?zāi)骋蛩嘏c疾病之間的關(guān)系。 通過查閱文獻(xiàn)和描述性研究，提出研究假設(shè)通過查閱文獻(xiàn)和描述性研究，提出研究假設(shè)- -選題。選題。 檢驗(yàn)性病例對照研究：檢驗(yàn)性病例對照研究： 吸煙與肺癌？農(nóng)藥接觸與乳腺癌？吸煙與肺癌？農(nóng)藥接觸與乳腺癌？ 驗(yàn)證性病例對照研究：無假設(shè)型，篩選驗(yàn)證性病例對照研究：無假設(shè)型，篩選 青年女性陰道腺癌研究；青年女性陰道腺癌研究； 肥胖相關(guān)的遺傳易感性研究（全基因組）肥胖相關(guān)的遺傳易感性研究（全基因組）u 病例定義病例定義 在研究時(shí)已經(jīng)患病的人。診斷標(biāo)準(zhǔn)在研究時(shí)已經(jīng)患病的人。診斷標(biāo)準(zhǔn)u 代表性代表性 疾病分型和嚴(yán)重程度疾病分

4、型和嚴(yán)重程度u 病例來源病例來源u 醫(yī)院：一家或多家醫(yī)院已明確診斷病例。醫(yī)院：一家或多家醫(yī)院已明確診斷病例。u 社區(qū)人群：普查結(jié)果；疾病發(fā)病或死亡登記報(bào)告資料。社區(qū)人群：普查結(jié)果；疾病發(fā)病或死亡登記報(bào)告資料。u 病例類型病例類型u 新發(fā)病例：回憶偏倚低；代表性好；受生存因素影響新發(fā)病例：回憶偏倚低；代表性好；受生存因素影響少；易合作少；易合作u 現(xiàn)患病例現(xiàn)患病例u 死亡病例：易發(fā)生死亡病例：易發(fā)生Neyman bias 2. 病例選擇病例選擇u對照定義：研究時(shí)不患所研究疾病的人，包括其他病人和對照定義：研究時(shí)不患所研究疾病的人，包括其他病人和健康人健康人u設(shè)立對照目的設(shè)立對照目的 排除非研究因

5、素的影響排除非研究因素的影響u選擇原則：代表性、可比性、暴露不能作為選擇對照的依選擇原則：代表性、可比性、暴露不能作為選擇對照的依據(jù)。據(jù)。u對照來源對照來源u 以人群為基礎(chǔ)的病例對照研究以人群為基礎(chǔ)的病例對照研究u 以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對照研究以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對照研究3. 3. 對照選擇對照選擇u匹配概念匹配概念 選擇對照的方法，使對照在某些因素的分布與病例選擇對照的方法，使對照在某些因素的分布與病例組保持一致。組保持一致。u匹配因素匹配因素 常用的配比變量有年齡、性別、居住地、出生地、常用的配比變量有年齡、性別、居住地、出生地、社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平、民族、病情輕重、疾病類型。社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平、民族、病情

6、輕重、疾病類型。u 一旦被匹配后，就無法分析該匹配因素與疾病的關(guān)系一旦被匹配后，就無法分析該匹配因素與疾病的關(guān)系。u匹配作用匹配作用 增加病例組與對照組的均衡性與可比性。控制外部增加病例組與對照組的均衡性與可比性。控制外部因素因素, ,消除非研究因素的作用，提高提高研究效率。消除非研究因素的作用，提高提高研究效率。u匹配類型：群體匹配和個(gè)體匹配匹配類型：群體匹配和個(gè)體匹配4.4.病例和對照的匹病例和對照的匹配配頻數(shù)匹配（頻數(shù)匹配（frequency matching）在選擇對照組時(shí)，使某些因素在對照組中與病例組中的分在選擇對照組時(shí)，使某些因素在對照組中與病例組中的分布在整體上相同。布在整體上相

7、同。 年齡、性別、種族年齡、性別、種族等分布一致等分布一致N2 N2 對照對照N1 N1 病例病例成組病例對照研究成組病例對照研究實(shí)例：綠茶與子宮內(nèi)膜癌的病例對照研究實(shí)例：綠茶與子宮內(nèi)膜癌的病例對照研究casecontroltotalP value65182(18.29)185(17.02)367按年齡頻數(shù)匹配后，病例組和對照組年齡的分布按年齡頻數(shù)匹配后，病例組和對照組年齡的分布成組病例對照研究資料整理表成組病例對照研究資料整理表暴露不暴露小計(jì)病例aba+b對照cdc+d合計(jì)a+cb+dn 根據(jù)病例組中每個(gè)個(gè)體的匹配因素的特點(diǎn)，選擇與其根據(jù)病例組中每個(gè)個(gè)體的匹配因素的特點(diǎn)，選擇與其相匹配的對照

8、。配比的病例對照研究相匹配的對照。配比的病例對照研究 個(gè)體匹配個(gè)體匹配 (Individual matching) (Individual matching)controlscasesu 配比的病例對照研究配比的病例對照研究: 1 case: R controls u 配對病例對照研究配對病例對照研究 1 case: 1 controlu 研究效率研究效率 R123456efficiency11.331.50 1.60 1.67 1.71 2.00 如何在病例數(shù)受限的條件下，如少見病或罕見疾病，進(jìn)行如何在病例數(shù)受限的條件下，如少見病或罕見疾病，進(jìn)行病因研究？病因研究？) 1/(2RR對照數(shù)量和

9、研究效率對照數(shù)量和研究效率對子的種類暴露情況對子數(shù)病例對照1+ +A2+ -C3- +B4- -D病例+-對照+ A B- C D配對病例對照數(shù)據(jù)整理配對病例對照數(shù)據(jù)整理配對病例對照研究的對子類型配對病例對照研究的對子類型實(shí)例：青年女性陰道腺癌的病因調(diào)查實(shí)例：青年女性陰道腺癌的病因調(diào)查u 1966-19691966-1969年波士頓年波士頓VincentVincent紀(jì)念醫(yī)院收治紀(jì)念醫(yī)院收治7 7例陰道腺癌患例陰道腺癌患者，年齡者，年齡15-2215-22歲；歲；u 通常陰道癌占女性生殖系統(tǒng)通常陰道癌占女性生殖系統(tǒng)腫瘤的腫瘤的2 2，而陰道腺癌僅占，而陰道腺癌僅占陰道癌的陰道癌的5 51010

10、；以往陰道；以往陰道腺癌的年齡均在腺癌的年齡均在2525歲以上；歲以上；u 因此，這因此，這7 7例異常病例：腫瘤例異常病例：腫瘤類型異常；時(shí)間、地區(qū)分布類型異常；時(shí)間、地區(qū)分布異常集中；年齡分布異常異常集中；年齡分布異常 u 分布差異提示了線索：該地分布差異提示了線索：該地區(qū)有某些因素與陰道腺癌異區(qū)有某些因素與陰道腺癌異常發(fā)病有關(guān)。常發(fā)病有關(guān)。病例組：病例組：8 8例（同地區(qū)另一醫(yī)院例（同地區(qū)另一醫(yī)院一例），均經(jīng)病理確診；一例），均經(jīng)病理確診；對照組：每個(gè)病人配對照組：每個(gè)病人配4 4個(gè)對照，個(gè)對照，共共3232個(gè)對照，選自與病例同一醫(yī)院個(gè)對照，選自與病例同一醫(yī)院（病房）出生、出生日期與病例

11、前（病房）出生、出生日期與病例前后不超過后不超過5 5天的女青年。天的女青年。調(diào)查：設(shè)計(jì)幾十種有關(guān)因素，對調(diào)查：設(shè)計(jì)幾十種有關(guān)因素，對病例組、對照組及其她們的母親進(jìn)病例組、對照組及其她們的母親進(jìn)行了調(diào)查。研究因素包括母親年齡、行了調(diào)查。研究因素包括母親年齡、吸煙史、母親以前流產(chǎn)史、此次懷吸煙史、母親以前流產(chǎn)史、此次懷孕陰道出血史、母親懷孕期間使用孕陰道出血史、母親懷孕期間使用過己烯雌酚激素的情況、哺乳史和過己烯雌酚激素的情況、哺乳史和妊娠期間射線接觸史等。妊娠期間射線接觸史等。研究背景研究背景研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)研究結(jié)果研究結(jié)果 把不應(yīng)該匹配的因素進(jìn)行匹配，不僅增加了工作難度，而把不應(yīng)該匹配的因素

12、進(jìn)行匹配，不僅增加了工作難度，而且使病例組和對照組在這個(gè)因素的分布人為一致。如果該且使病例組和對照組在這個(gè)因素的分布人為一致。如果該因素與研究因素也存在聯(lián)系，就可能使研究因素和疾病之因素與研究因素也存在聯(lián)系，就可能使研究因素和疾病之間的關(guān)聯(lián)減弱或消失。間的關(guān)聯(lián)減弱或消失。 如在研究飲酒與食管癌關(guān)系時(shí)，吸煙是否應(yīng)該作為匹配因如在研究飲酒與食管癌關(guān)系時(shí)，吸煙是否應(yīng)該作為匹配因素？素？匹配過頭（匹配過頭（Overmatching)Overmatching)5 5、病例對照研究的樣本含量、病例對照研究的樣本含量影響樣本含量的因素影響樣本含量的因素被研究因素在對照人群中的暴露率（率越高樣本越小）。被研究

13、因素在對照人群中的暴露率（率越高樣本越?。?。 估計(jì)該因素造成的相對危險(xiǎn)度（估計(jì)該因素造成的相對危險(xiǎn)度（RRRR）或暴露比值比（）或暴露比值比（OROR） OROR越大樣本越小。越大樣本越小。需要達(dá)到的檢驗(yàn)顯著性水平，需要達(dá)到的檢驗(yàn)顯著性水平，=0.01=0.01樣本大于樣本大于=0.05=0.05。把握度把握度1-1-：把握度要求越高樣本越大。：把握度要求越高樣本越大。設(shè)計(jì)類型：成組設(shè)計(jì)和配比設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)類型：成組設(shè)計(jì)和配比設(shè)計(jì)2012)/()(2ppUUqpnpq)pp(.p)RR(p/RRpp1501101001p0和和p1：對照組和病例組的估計(jì)暴露率：對照組和病例組的估計(jì)暴露率p1=(ORp

14、0)/(1p0+ORp0)；q0=1p0，q1=1p1；P=(p0+p1)/2, q=1p；成組設(shè)計(jì)的病例對照研究樣本含量估計(jì)成組設(shè)計(jì)的病例對照研究樣本含量估計(jì)例：擬用病例對照研究方法研究吸煙與肺癌的關(guān)系，預(yù)期吸例：擬用病例對照研究方法研究吸煙與肺癌的關(guān)系，預(yù)期吸煙者肺癌的危險(xiǎn)性煙者肺癌的危險(xiǎn)性O(shè)R=2OR=2，人群吸煙率約為，人群吸煙率約為20%20%，=0.05=0.05，=0.10=0.10，估計(jì)樣本量，估計(jì)樣本量n n。p1=(ORp0)/(1+p0(OR-1)=(0.2*2)/(1+0.2*(2-1)=0.3373. 027. 01127. 0)33. 02 . 0 ( 5 . 0)

15、( 5 . 001pqppp 2322 . 033. 0/282. 196. 1733. 0267. 02)/()(2222012ppUUqpn 使用在線軟件估計(jì)使用在線軟件估計(jì)pORORRRRR11m m為需要結(jié)果不一致的對子數(shù)。為需要結(jié)果不一致的對子數(shù)。 M = m/pe pe M = m/pe pe p0q1+p1q0 p0q1+p1q0 M M為研究需要的總對子數(shù)，為研究需要的總對子數(shù)，pe pe 為病例組和對照組暴露情況不為病例組和對照組暴露情況不一致的對子數(shù)出現(xiàn)的頻率。一致的對子數(shù)出現(xiàn)的頻率。 p0p0和和p1p1分別是人群中估計(jì)的暴露率和病例組估計(jì)的暴露率。分別是人群中估計(jì)的暴露

16、率和病例組估計(jì)的暴露率。 1:1 1:1 配對病例對照研究的樣本含量配對病例對照研究的樣本含量n 對每一種暴露因素必須有嚴(yán)格的定義，并盡量與其他研究者對每一種暴露因素必須有嚴(yán)格的定義，并盡量與其他研究者的定義一致，以便相互比較。的定義一致，以便相互比較。n 根據(jù)研究目的精選暴露因素根據(jù)研究目的精選暴露因素n 回顧性方法調(diào)查暴露狀況：問卷調(diào)查、查閱記錄、電話訪問回顧性方法調(diào)查暴露狀況：問卷調(diào)查、查閱記錄、電話訪問等。等。n 制定調(diào)查表制定調(diào)查表6 6、暴露資料的收集及測量、暴露資料的收集及測量Never smokers were defined as subjects who had never

17、 smoked or had smoked fewer than 100 cigarettes in his or her lifetime.Former smokers reported a history of smoking but had stopped at least 1 year before being diagnosed with lung cancer (or 1 year before enrollment in the study, for control subjects). Current smokers were currently smoking or had

18、stopped smoking less than 1 year before being diagnosed with lung cancer (or less than 1 year before enrollment in the study, for control subjects). 吸煙的標(biāo)準(zhǔn)吸煙的標(biāo)準(zhǔn) 四、病例對照研究資料分析四、病例對照研究資料分析（1 1）資料整理：核對、分組、歸納、數(shù)量化。）資料整理：核對、分組、歸納、數(shù)量化。（2 2）描述性統(tǒng)計(jì)分析：）描述性統(tǒng)計(jì)分析： 研究對象的一般特征，如描述年齡、性別、職業(yè)等的分研究對象的一般特征，如描述年齡、性別、職業(yè)等的分布頻率

19、；布頻率； 資料均衡性檢驗(yàn)。資料均衡性檢驗(yàn)。（3 3）分析病例組與對照組之間有關(guān)因素的暴露率有無顯著性）分析病例組與對照組之間有關(guān)因素的暴露率有無顯著性差異差異（4 4）暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度分析。）暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度分析。1 1、病例對照研究分析一般步、病例對照研究分析一般步驟驟一般情況和均衡性比較一般情況和均衡性比較 年齡：年齡： 15 3.84, P6.63, P0.0122d)c)(bc)(a(ban)2bcad(22dn 2 2、成組病例對照研究的資料分析、成組病例對照研究的資料分析 相對危險(xiǎn)度（相對危險(xiǎn)度（RRRR）：反映暴露與疾病發(fā)生（發(fā)病或死亡）：反映暴露與疾病發(fā)生（發(fā)病或死亡

20、）關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的指標(biāo)，危險(xiǎn)比（關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的指標(biāo)，危險(xiǎn)比（risk ratio risk ratio ）亡率非暴露組的發(fā)病率或死率暴露組的發(fā)病率或死亡RR在病例對照研究中在病例對照研究中RRRR一般無法計(jì)算一般無法計(jì)算聯(lián)系強(qiáng)度的計(jì)算聯(lián)系強(qiáng)度的計(jì)算優(yōu)勢（優(yōu)勢（odds)odds)是某事件發(fā)生（暴露）與未發(fā)生（非暴露）的是某事件發(fā)生（暴露）與未發(fā)生（非暴露）的概率之比。反映病例與對照在暴露程度上的差異。概率之比。反映病例與對照在暴露程度上的差異。 01對照組中暴露的優(yōu)勢對照組中暴露的優(yōu)勢病例組中暴露的優(yōu)勢病例組中暴露的優(yōu)勢 OddsOddsOR對照組中不暴露的概率對照組中暴露的概率病例組中不暴露的概率病例

21、組中暴露的概率比值比比值比 ( Odds ratio，OR )優(yōu)勢比（OR）bcaddcddccbabbaaOR)()()()(如所研究疾病的發(fā)病率如所研究疾病的發(fā)病率較低較低 (5%) (5%)，可用比值，可用比值比來估計(jì)相對危險(xiǎn)度比來估計(jì)相對危險(xiǎn)度暴 露不暴露小計(jì)病 例aba+b對 照cdc+d總 計(jì)a+cb+dn比值比的計(jì)算比值比的計(jì)算OROR的的95%95%可信區(qū)間可信區(qū)間 WoolfWoolf法：法：LnORLnOR的的95%95%可信區(qū)間可信區(qū)間dcbaOR111196. 1ln MiettinenMiettinen法：法：NoImage296. 11OR例例 Doll Doll和

22、和HillHill關(guān)于吸煙與肺癌關(guān)系的病例關(guān)于吸煙與肺癌關(guān)系的病例對照研究對照研究Doll Doll 和和HillHill研究男性吸煙與肺癌關(guān)系研究男性吸煙與肺癌關(guān)系 每日吸煙量每日吸煙量 0 1 0 1 5 5 15 15 合計(jì)合計(jì)肺癌肺癌 2 (c) 33(a1) 250(a2) 364(a3) 649(n1) 2 (c) 33(a1) 250(a2) 364(a3) 649(n1)對照對照 27(d) 55(b1) 293(b2) 274(b3) 649(n2) 27(d) 55(b1) 293(b2) 274(b3) 649(n2)合計(jì)合計(jì) 29(mo) 88(m1) 543(m2)

23、638(m3) 1298(n) 29(mo) 88(m1) 543(m2) 638(m3) 1298(n)OR 1.0 8.10 11.52 17.93OR 1.0 8.10 11.52 17.93 2 2趨勢檢驗(yàn)趨勢檢驗(yàn), , 自由度為自由度為1 1 2=43.15, 2=43.15, 自由度自由度3 3， P0.001 P0.001劑量反應(yīng)關(guān)系分析劑量反應(yīng)關(guān)系分析 2 2趨勢檢驗(yàn)趨勢檢驗(yàn), , 自由度為自由度為1 1NoImagetiiitiiitiiiXmTXmTXaTnnTnTnnVVnTnT023020122232122121/XiXi為每個(gè)暴露水平為每個(gè)暴露水平在上一例中： T1=

24、1625 T2=8002 T3=1625 V=164.0039 2=40.01 v=1P0.01食管癌對照小計(jì)飲 酒aba+bOR=ad/bc不飲酒cd c+d總 計(jì)a+cb+dn吸 煙不 吸 煙食管癌對照小計(jì)食管癌對照小計(jì)飲 酒A1B1A1+b1A2B2A2+b2不飲酒C1D1C1+d1C2D2C2+d2合 計(jì)A1+c1B1+d1N1A2+c2B2+d2N2OR1=a1d1/b1c1OR2=a2d2/b2c2（5 5）分層分析）分層分析（3 3）分析病例組與對照組的暴露率有）分析病例組與對照組的暴露率有無顯著性差異無顯著性差異a,b,c,da,b,c,d分別代表病例和對照配對的對子數(shù)分別代表病例和對照配對的對子數(shù) 3. 3. 配對資料分析配對資料分析c cb b2 2c cb b2 21聯(lián)系強(qiáng)度聯(lián)系強(qiáng)度 OR=c/