第八章 氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理

1、第八章 氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理第一節(jié) 概述氫化可的松Hydrocortisone)化學(xué)名11,17，21-三羥基孕甾4-烯3,20二酮OHCOCH2OHOHHO氫化可的松又稱皮質(zhì)醇。主要藥理作用： 能影響糖代謝，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗過敏作用，臨床用途廣泛，主要用于腎上腺皮質(zhì)功能缺乏，自身免疫性疾病如腎病性慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，變態(tài)反響性疾病如支氣管哮喘、藥物性皮炎，以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些嚴(yán)重感染所致的高熱綜合治療。副作用： 對充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；對重癥高血壓、精神病、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松癥忌用。 氫化可的松作為天然皮質(zhì)激素，療

2、效確切，在臨床上一直不減其重要作用。第二節(jié) 合成路線及其選擇 全合成需要30多步化學(xué)反響，工藝工程復(fù)雜，總收率太低，無工業(yè)化生產(chǎn)價值。 目前國內(nèi)外制備氫化可的松都采用半合成方法。 甾體藥物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如從薯芋科植物得到薯芋皂素，從劍麻中得到劍麻皂素，從龍舌竺中得到番麻皂素，從油脂廢氣物中獲得豆甾醇和谷甾醇，從羊毛脂中得到膽甾醇。這些都可以作為合成甾體藥物半合成原料。 60%的甾體藥物的生產(chǎn)原料是薯芋皂素，近年來，由于薯芋皂素資源迅速減少，以及C17邊鏈微生物氧化降解成功，國外以豆甾醇、 谷甾醇作原料的比例已上升。OOOHOOOHHHOOOHHOOHOHOH8-28-38-

3、48-58-68-7薯芋 皂素劍 麻皂素番 麻皂素豆甾醇 谷甾醇膽甾醇 薯芋皂素立體構(gòu)型與氫化可的松的一致，A環(huán)帶有羥基，B環(huán)帶有雙鍵，易于轉(zhuǎn)化為4-3-酮的活性結(jié)構(gòu)，合成工藝相當(dāng)成熟。我國主要以薯芋皂素為半合成原料。劍麻皂素和番麻皂素的資源在我國也很豐富，但尚未得到充分利用。 比較薯芋皂素與氫化可的松的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可知必須去掉薯芋皂素中的E、F環(huán)，而薯芋皂素經(jīng)開環(huán)裂解去掉E、F環(huán)后，可得到關(guān)鍵中間體雙烯醇酮醋酸酯8-8。從8-8到氫化可的松，除將C3羥基轉(zhuǎn)化為酮基，C5,6雙鍵移到C4,5位，還需引入三個特定的羥基。OOOHCOAcOCH3COOCH2OHOHOH8-2 薯芋 皂素8-8開環(huán)

4、裂 解氫 化可 的 松 這些基團(tuán)的轉(zhuǎn)化和引入，有的交易進(jìn)行。如C3位的羥基經(jīng)直接氧化可直接得到酮基，同時還伴有5雙鍵的轉(zhuǎn)位。C21上有活潑氫，可通過鹵代之后再轉(zhuǎn)化為羥基；利用16雙鍵存在，開經(jīng)過環(huán)氧化反響轉(zhuǎn)為C17位羥基，并且由于甾環(huán)的立體效應(yīng)使得C17位羥基剛好為構(gòu)型。最關(guān)鍵一步是C11 羥基的引入。 由于C11位周圍沒有活性功能基團(tuán)的影響，采用化學(xué)法很困難。應(yīng)用微生物氧化發(fā)完美地解決了這一難題。黑根霉菌和犁頭霉菌：前者專一性的在C11位引入羥基，而后者引入羥基。 工藝路線OOOHCOCH2OHOHOHOCOAcOCH3COOHCH3OCOOCH3OCOOCH3OHBrCOOCH3OHCOO

5、CH2IOHCOOCH2OAcOHCOOCH3OOHCOOCH3OOCOOCH3OBrOHCOOCH3OOHCOOCH2IOOHCOOCH2OAcOOHH2NCNHNCH2OAcOOHNNHCNH2OOH2NCNHNCH2OAcOHNNHCNH2OHOO犁頭霉菌黑根霉菌第三節(jié) 生產(chǎn)工藝原理及其過程 以犁頭霉菌氧化工藝路線研究生產(chǎn)工藝。一、5,16-孕甾二烯-3醇20-酮3-醋酸酯的制備 氧化開環(huán)，水解，消除等過程1加壓消除開環(huán) 在薯芋皂素結(jié)構(gòu)中，邊鏈?zhǔn)且粋€特殊的螺環(huán)系統(tǒng)，其中E、F兩環(huán)相連，且以螺環(huán)縮酮的形式相連，當(dāng)縮酮的位含有活潑氫時，能在酸堿地協(xié)同催化下發(fā)生消除而形成雙鍵，其過程如下： O

6、OHOHOOHOOHOAcOOAcA+B-2氧化開環(huán) 氧化開環(huán)指20雙鍵被氧化斷鏈翻開E環(huán)，氧化劑是鉻酸。OAcOOAcOCOOAcO3水解1,4-消除 在酸性質(zhì)子的作用下，C20酮發(fā)生烯醇化，當(dāng)其回復(fù)為酮時，那么發(fā)生1,4消除。OAcOOCROOHAcOOCROOAcOH2O, HOAcAcO- 將薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反響罐中，然后抽真空以排出空氣。當(dāng)加熱至125時開啟壓縮空氣，是罐內(nèi)壓力為3.94.9105Pa，溫度為195200 ,關(guān)掉壓力閥，反響50min，反響畢，冷卻，參加冰醋酸，用冰鹽水冷卻至5 以下，投入預(yù)先配置的氧化劑，反響罐內(nèi)溫度急劇上升，在6070 保溫反響20min

7、，加熱到9095 , 常壓蒸餾回收醋酸，再改減壓回收醋酸到一定體積，冷卻后，加水稀釋。用環(huán)已烷提取，分出水層；有機(jī)萃取液減壓濃縮至干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶盡環(huán)已烷，再用乙醇重結(jié)晶，甩濾，用乙醇洗滌，枯燥，得到雙烯醇酮醋酸酯。 氧化反響是放熱反響，反響物料需冷卻到5 以下；投入氧化劑后，罐內(nèi)溫度可上升到90-100 ,如繼續(xù)升溫會出現(xiàn)溢料。注意控制溫度。 在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和雙烯醇酮醋酸酯，可用皂化萃取法回收套用。二、1617環(huán)氧黃體酮的制備 1環(huán)氧化反響 在雙烯醇酮醋酸酯的分子中，16和C20的羰基構(gòu)成一個，不飽和酮的共扼體系，因此，這里的環(huán)氧化反響必須用親核環(huán)氧化試

8、劑。即用堿性雙氧水以選擇性的環(huán)氧化16。而分子中孤立雙鍵 它不受堿性雙氧水的作用。2Oppenauer 氧化 該反響是將C3羥基氧化為酮基。在環(huán)氧化物分子結(jié)構(gòu)中，C3羥基為仲醇；Oppenauer氧化反響能選擇性的氧化為酮，而不影響分子結(jié)構(gòu)中其它易被氧化的局部 。它的氧化劑為環(huán)已酮，催化劑為異丙醇鋁。AcOOOHOOOOO OHOOHOOHOH-HOO- + H2O-O-OH+OH烷氧基的交換OHOOOHOOOOH+(CH3)2CHO)3AlOH(i-C2H7O)2AlO(i-C3H7O)3Al+i-C3H7OH氧化陰離子轉(zhuǎn)移。環(huán)已酮羰基上的氧原子的未共享電子對進(jìn)入鋁原子的空軌道，而羰基碳原子

9、那么作為陰氫的受體，接受甾體C3上陰氫離子進(jìn)攻；整個反響在空間上形成一個六元環(huán)的過渡態(tài)。隨著電子的轉(zhuǎn)移，C3上的氧原子與鋁原子斷鍵，氫原子帶著一對成鍵電子對以陰氫的形式轉(zhuǎn)移到環(huán)已酮，C3就形成酮基。OAl(OC3H7-i)2HOOAl(OC3H7-i)2HO+雙鍵位移重排。C3位上的酮基與C4位上的活潑氫烯醇化，二個雙鍵形成共扼體系，當(dāng)回復(fù)為酮基時，氫加在共扼體系的未端C6位上，使雙鍵轉(zhuǎn)位到C4和C5之間。OOHO異丙醇鋁的再生OAl(OC3H7-i)2OH+HO-C3H7-i(i-C3H7O)3Al+ 將雙烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反響罐內(nèi)，通入氮氣，在攪拌下滴加20%的氫氧化鈉液，溫度不超過3

10、0,加畢，降溫到222, 逐漸參加過氧化氫，控制溫度30以下，加畢，保溫反響8h，抽樣測定雙氧水含量在0.5%以下。環(huán)氧物熔點在184以上，即為反響終點。靜置，析出，得熔點184190。用焦亞硫酸中和反響液到pH78, h，冷卻到100以下，參加氫氧化鈉液，通入水蒸氣蒸餾帶出甲苯，趁熱濾出粗品，用熱水洗滌濾餅到洗液呈中性?？菰餅V餅，用乙醇精制，甩濾，濾餅經(jīng)顆粒機(jī)過篩、粉碎、枯燥，得環(huán)氧黃體酮，熔點207210,收率75%。1)過氧化氫為強(qiáng)氧化劑，極易放出氧氣引起爆炸。反響溫度不能超過30, 否那么易分解。2)環(huán)氧化反響的終點是以測定反響液中過氧化氫的含量和環(huán)氧物的熔點為依據(jù)。3)環(huán)氧化反響是在

11、堿性介質(zhì)中進(jìn)行的，應(yīng)控制堿濃度的大小。4)Oppenauer氧化為可逆反響，可增加環(huán)已酮的配料比，使反響向正方向移動。5)Oppenauer氧化反響應(yīng)在無水條件下操作，否那么異丙醇鋁遇水分解。與堿也分解。6)反響結(jié)束后應(yīng)破壞異丙醇鋁和除去鋁鹽。三、17羥基黃體酮的制備1上溴開環(huán)反響 環(huán)氧化合物8-10)在酸性條件下極不穩(wěn)定，很易開環(huán)生成反式雙豎鍵的鄰位溴化醇，因在酸性條件下環(huán)氧基的氧原子先質(zhì)子化，溴負(fù)離子從環(huán)氧環(huán)的反面面進(jìn)攻；由于C17位上有乙?；呮湹奈蛔栌绊?，溴負(fù)離子只能進(jìn)攻C16位上，使環(huán)氧破裂，生成16溴17 羥基的反式加成物。OOOOOOHBrHBr2氫解除溴 這是鹵代烴的氫解脫鹵反

12、響，氫氣被催化劑Raney鎳吸附后，形成原子態(tài)氫H，它很活潑，使C16位上的CBr鍵斷裂，并生成CH和HBr到達(dá)除溴的目的。在分子中還存在有其它可被氫化的基團(tuán)，根據(jù)吡啶氮上的未共享電子對更易被活性鎳吸附，因此，參加吡啶，以保護(hù)C3位C20位上的酮基及4雙鍵不被氫化。另外，參加醋酸銨以除去溴化氫。OOOHOOOHBrH2, Raney Nih，將反響物傾入水中，靜置，過濾，再用水洗滌到中性和無溴離子，得到16溴17羥基黃體酮。使其溶于乙醇中，參加冰醋酸及Raney鎳，封閉反響罐，盡量排出罐內(nèi)空氣。然后在1.96104Pa的壓力下通入氫氣，于3436滴加醋酸銨吡啶溶液，繼續(xù)反響直到除盡溴。停止通入

13、氫氣，加熱到6568保溫15min，過濾，濾液減壓濃縮回收乙醇，冷卻，加水稀釋。析出沉淀，過濾，用水洗滌濾餅至中性，枯燥得17羥基黃體酮，熔點184，收率95%。1)由于環(huán)氧黃體酮C4C5有雙鍵，對溴氫酸中游離溴的含量加以限制。2)在氫解除溴時，為防止分子中其它局部被復(fù)原，除采用上述加吡啶的保護(hù)措施外，Raney鎳的活性極為重要。3)反響中生成的溴化氫是活性鎳的一種毒化劑，會阻礙反響進(jìn)行，參加適量的醋酸銨，既可以中和溴化氫，又可以和醋酸形成緩沖對，以維持反響體系的pH值的相對穩(wěn)定。4)氫解除溴反響是一個氣固液三相反響，必須加強(qiáng)攪拌。5)Raney鎳外表枯燥后，遇到空氣中的氧即迅速反響，引起燃燒

14、，應(yīng)注意平安，一般將Raney鎳浸入在水中備用。四、4孕甾烯17，21-二醇3,20-二酮的制備 羥基黃體酮經(jīng)C21位碘代和置換二步反響，引入乙酰氧基制得4孕甾烯17，21-二醇3,20-二酮醋酸酯。OCH3OOHOCH2IOOHI2, CaOCaCl2, CH3OH1碘代反響 碘代反響屬于堿催化下的親電取代反響。C21位上的氫原子受C20位羰基的影響而活化，在OH離子作用下，氫原子易脫去并與之形成水；碘溶在極性溶劑氯化鈣甲醇溶液中易被極化成II，其中I向C21位發(fā)生親電反響，生成17羥基21-碘黃體酮。CH3OOHCH2-OOHCH2IOOHCaO + H2OCa(OH)2Ca2+ + 2O

15、H-+OH-I+-I-, Ca2+CaI22置換反響酯化反響 酯化反響是親核取代反響，醋酸鉀需要在極性溶劑中解離為鉀離子和醋酸根離子，以便醋酸根離子向C21位作親核進(jìn)攻，并置換出碘負(fù)離子，因而反響體系中不能有質(zhì)子存在，必須用非質(zhì)子極性溶劑。OCH2IOOHOCH2OAcOOHKOAc, DMF 在反響罐內(nèi)投入氯仿及氯化鈣甲醇溶液的1/3量，攪拌下投入17h，參加預(yù)冷至10的氯化銨溶液，靜置，分出氯仿層，減壓回收氯仿到結(jié)晶析出，參加甲醇，攪拌均勻，減壓濃縮至干，即為1721-碘羥基黃體酮。參加DMFh，冷卻到10 ,過濾，用水洗滌，枯燥得醋酸化合物。熔點226 ,收率95%。 1碘代反響的催化劑

16、是氫氧化鈣，由于氫氧化鈣會呈粘稠狀，不易過濾造成后處理麻煩，生產(chǎn)上加的是氧化鈣，氧化鈣與原料中所含微量水及反響中不斷生成的水作用，形成氫氧化鈣，足以供碘代反響催化之用。2必須除去過量的氫氧化鈣，否那么過濾困難造成產(chǎn)品流失。參加氯化銨，生成可溶性鈣鹽而除去。3碘化物遇熱易分解，在置換反響中反響溫度宜逐步升高。4碘化物與無水碳酸鉀在DMF中反響制備化合物S的工藝已應(yīng)用多年。也可應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化五、氫化可的松的制備 應(yīng)用犁頭霉菌對醋酸化合物S進(jìn)行微生物氧化，在C11位引入羥基而得到氫化可的松。OCH2OAcOOHOCH2OAcOOHOHOCH2OAcOOHOH 犁頭霉菌氧化專屬性不高，在生成氫化可的松

17、即11羥基化合物，同時還產(chǎn)生11羥基化合物生成，所以犁頭霉菌氧化完畢后，還必須進(jìn)行別離純化，將C11羥基化合物萃取到乙酸乙酯中，然后用甲醇二氯乙烷為溶劑別離出 體和體。 將犁頭霉菌Absidia orchidis)在無菌操作條件下于培養(yǎng)基上培養(yǎng)79天，在2628溫度下，待菌絲生長飽滿，孢子均勻，即可在冰箱儲存?zhèn)溆谩?將玉米漿、酵母膏、硫酸銨、葡萄糖及水參加發(fā)酵罐中，攪拌，用氫氧化鈉液調(diào)pHh，通入無菌空氣，降溫到2728,接入犁頭霉菌孢子混懸液，維持罐壓5.88104Pa。通氣攪拌2832h。鏡檢菌絲生長，無雜菌；用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值5.56.0,投入發(fā)酵體積的0.15%的中間體化合物乙醇溶

18、液，調(diào)節(jié)好通氧量， 氧化814h，再投入0.15%中間體化合物乙醇溶液，氧化40h。取樣做比色試驗，檢查反響終點，到達(dá)重點后，濾出菌絲，發(fā)酵液用醋酸丁酯屢次萃取，合并提取液，減壓濃縮至適量，冷卻至010,過濾，枯燥得氫化可的松粗品。熔點195以上。母液中主要組分為體。 將粗品參加1618倍8%甲醇二氯乙烷溶液中，加熱回流使其全溶解，趁熱過濾，濾液冷至0-5，過濾，枯燥，得氫化可的松。熔點205. 上述別離物再參加1618倍甲醇及活性碳，加熱回流使溶。趁熱過濾，濾液冷至05,過濾，枯燥。得氫化可的松，熔點212222,收率44%。 關(guān)鍵為犁頭霉菌的發(fā)酵，該工序影響因素較多：pH值控制，培養(yǎng)基組成

19、，雜菌污染、通氣量等都影響轉(zhuǎn)化率。酶的誘導(dǎo)。第四節(jié) 原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理一、原輔材料的制備 自然界存在的薯芋皂甙是由薯芋皂素即甙元局部和糖局部組成。薯芋皂甙在酸的催化下水解氧甙鍵斷裂而得到甙元薯芋皂素和糖局部。 將穿地籠或黃山藥等薯芋科植物切碎，先用水浸泡數(shù)小時，放掉浸液，參加2.5倍量的3%稀硫酸，在2.74104Pa壓力下水解46h，稍冷卻，放掉酸液，出料，經(jīng)砸碎后用水洗至pH67,曬干。將枯燥物投入萃取罐中，用7倍量汽油沸程80120)反復(fù)萃取。萃取溫度控制在602。將萃取液濃縮至一定體積，冷卻析出結(jié)晶，過濾，得到薯芋皂素。 異丙醇鋁是鋁片和異丙醇反響而制得。為加速反響進(jìn)行，常參加少量氯化鋁，使生成活性更高的氯代異丙醇鋁。 2Al + 6(CH3)2CHOH + AlCl3 2Al(CH3)2CHO + 3H2 ClAl(CH3)2CHO (少量 將鋁片、異丙醇、三氯化鋁投入枯燥反響罐中，回流冷卻器的上部配制枯燥裝置，加熱回流開始時，即可停止加熱，使其自然回流，如鋁片尚未