再生障礙性貧血5

1、再生障礙性貧血Aplastic Anemia 根據(jù)患者的病情、血象、骨髓及預(yù)后，通常將再根據(jù)患者的病情、血象、骨髓及預(yù)后，通常將再障分為障分為重型（重型（SAASAA）和非重型（）和非重型（NSAANSAA）。也有學(xué)。也有學(xué)者將者將NSAANSAA分為中間型及輕型。分為中間型及輕型。概 念再障再障（AAAA）是由于多種多種原因引起骨髓造血組織）是由于多種多種原因引起骨髓造血組織減少，造血干細胞損傷，造血微環(huán)境障礙，導(dǎo)致外減少，造血干細胞損傷，造血微環(huán)境障礙，導(dǎo)致外周血全血細胞減少的貧血性疾病。臨床特點為進行周血全血細胞減少的貧血性疾病。臨床特點為進行性貧血、出血和繼發(fā)感染。性貧血、出血和繼發(fā)感

2、染。l從病因上從病因上AAAA可分為先天性和獲得性可分為先天性和獲得性先天性：先天性：（1 1）FanconiFanconi貧血貧血（2 2）家族性增生低下性貧血）家族性增生低下性貧血（3 3）胰腺功能不全性再障）胰腺功能不全性再障獲得性：獲得性：（1 1）原發(fā)性：不明原因）原發(fā)性：不明原因（2 2）繼發(fā)性）繼發(fā)性 分 類l根據(jù)發(fā)病機制分類：根據(jù)發(fā)病機制分類：l（1 1）造血干（祖）細胞缺陷）造血干（祖）細胞缺陷 （2 2）造血微環(huán)境異常）造血微環(huán)境異常 （3 3）免疫機制異常）免疫機制異常 l近來有學(xué)者認為：近來有學(xué)者認為：T T細胞功能異?？哼M通過細胞毒性細胞功能異?？哼M通過細胞毒性T T

3、細胞直接殺傷或細胞直接殺傷或/ /和淋巴因子介導(dǎo)的造血干細胞過度凋和淋巴因子介導(dǎo)的造血干細胞過度凋亡引起的骨髓衰竭是亡引起的骨髓衰竭是AAAA的主要發(fā)病機制。的主要發(fā)病機制。 分 類在歐美發(fā)病率為在歐美發(fā)病率為4.74.713.7/1013.7/10萬萬日本日本14.714.724/1024/10萬萬我國為我國為7.4/107.4/10萬萬可發(fā)生于各年齡組，青壯年居多可發(fā)生于各年齡組，青壯年居多男性多于女性男性多于女性流行病學(xué)約約50%50%75%75%病例病因不明為特發(fā)性病例病因不明為特發(fā)性而繼發(fā)性主要與下列有關(guān)：而繼發(fā)性主要與下列有關(guān)：1.1.化學(xué)因素化學(xué)因素 化學(xué)毒物化學(xué)毒物：苯及衍生物

4、對：苯及衍生物對BMBM具有毒性作用?？梢种萍毎哂卸拘宰饔?。可抑制細胞RNARNA及及DNADNA的合成，導(dǎo)致染色體異常。的合成，導(dǎo)致染色體異常。 藥物藥物：主要有氯霉素、烷化劑及抗腫瘤抗代謝、解熱鎮(zhèn)：主要有氯霉素、烷化劑及抗腫瘤抗代謝、解熱鎮(zhèn)痛藥等?？梢鹂赡嫘酝此幍??？梢鹂赡嫘訠MBM抑制及不可逆性抑制及不可逆性BMBM抑制破壞。抑制破壞?？膳c劑量有關(guān)，也可與劑量無關(guān)（個體敏感性）?？膳c劑量有關(guān)，也可與劑量無關(guān)（個體敏感性）。病 因2.2.生物因素生物因素主要為病毒感染。肝炎病毒及微小病毒主要為病毒感染。肝炎病毒及微小病毒B19B19等等肝炎病毒相關(guān)性再障（肝炎病毒相關(guān)性再障（HAAA

5、HAAA）在再障病例中可達）在再障病例中可達20%20%，主要，主要為丙肝，少數(shù)為乙肝。為丙肝，少數(shù)為乙肝。機制：對造血干細胞的直接抑制作用、病毒介的自身免疫異機制：對造血干細胞的直接抑制作用、病毒介的自身免疫異?；虍a(chǎn)生抗干細胞抗體、病毒損傷?；虍a(chǎn)生抗干細胞抗體、病毒損傷BMBM微環(huán)境及肝臟解毒微環(huán)境及肝臟解毒功能減退等功能減退等病 因3 3. .物理因素物理因素具有劑量依賴性并與組織特異的敏感性有關(guān)具有劑量依賴性并與組織特異的敏感性有關(guān)可影響可影響DNADNA的合成、抑制或延緩細胞增殖、損傷造血微環(huán)境的合成、抑制或延緩細胞增殖、損傷造血微環(huán)境及造血干細胞，從而導(dǎo)致造血衰竭及造血干細胞，從而導(dǎo)

6、致造血衰竭核泄漏時核泄漏時AAAA發(fā)病率明顯增高發(fā)病率明顯增高4.4.其他因素其他因素自身免疫病與再障自身免疫病與再障妊娠與再障妊娠與再障病 因1 1造血干細胞缺陷（種子學(xué)說）造血干細胞缺陷（種子學(xué)說） 包括量與質(zhì)的異常。包括量與質(zhì)的異常。BMBM中中CD34+CD34+細胞數(shù)量下降，減少程細胞數(shù)量下降，減少程度與病情的嚴重程度呈正相關(guān)。度與病情的嚴重程度呈正相關(guān)。2 2造血微環(huán)境異常（土壤學(xué)說）造血微環(huán)境異常（土壤學(xué)說） 造血微環(huán)境包括基質(zhì)細胞及其分泌的細胞因子。起支造血微環(huán)境包括基質(zhì)細胞及其分泌的細胞因子。起支持造血細胞增殖及促進各種造血細胞生長發(fā)育的作用持造血細胞增殖及促進各種造血細胞生

7、長發(fā)育的作用 目前發(fā)現(xiàn)目前發(fā)現(xiàn)AAAA的的BMBM中基質(zhì)細胞體外培養(yǎng)生長情況差，基中基質(zhì)細胞體外培養(yǎng)生長情況差，基質(zhì)細胞產(chǎn)生的集落剌激因子活性減低；基質(zhì)細胞萎縮、質(zhì)細胞產(chǎn)生的集落剌激因子活性減低；基質(zhì)細胞萎縮、骨髓脂肪化改變，靜脈竇壁瓣水腫、出血、壞死。該骨髓脂肪化改變，靜脈竇壁瓣水腫、出血、壞死。該類類AAAA其其BMTBMT不易成功不易成功 發(fā)病機制3 3免疫功能異常（病蟲害）免疫功能異常（病蟲害） AAAA與與T T淋巴細胞有密切相關(guān)。淋巴細胞有密切相關(guān)。TCTC被激活可抑制自身及異體祖被激活可抑制自身及異體祖細胞集落形成細胞集落形成 淋巴細胞比例增加，淋巴細胞比例增加， TCTC亞群失

8、衡：亞群失衡：Th1Th1型、型、 CD8CD8+ +T T抑制細胞、抑制細胞、CD25CD25+ +T T細胞和細胞和TCRTCR+ +T T細胞比例增高細胞比例增高 T T細胞能分泌的造血負調(diào)控因子（細胞能分泌的造血負調(diào)控因子（IL-2IL-2、-IFN-IFN、TNFTNF）明顯）明顯增高。髓系細胞凋亡亢進。該類患者免疫治療有效增高。髓系細胞凋亡亢進。該類患者免疫治療有效 但免疫治療不能完全治療全部病例，說明再障并非經(jīng)典的自但免疫治療不能完全治療全部病例，說明再障并非經(jīng)典的自身免疫性疾病，異常免疫只是病因主要因素之一身免疫性疾病，異常免疫只是病因主要因素之一發(fā)病機制4 4遺傳傾向遺傳傾向

9、 AAAA常有常有HLA-DR2HLA-DR2抗原連鎖傾向，兒童再障抗原連鎖傾向，兒童再障HLA-DRW3HLA-DRW3抗原顯抗原顯著增高，可見于家族性再障，對其它化學(xué)物質(zhì)及感染的著增高，可見于家族性再障，對其它化學(xué)物質(zhì)及感染的易感性可能亦與遺傳有關(guān)易感性可能亦與遺傳有關(guān)發(fā)病機制 重型再障重型再障 非重型再障非重型再障 急、快、重急、快、重 緩、慢、輕緩、慢、輕1.1.貧血貧血 多進行性加重；癥狀明顯多進行性加重；癥狀明顯 呈慢性過程，可短時改善呈慢性過程，可短時改善2.2.感染感染 多有急性發(fā)熱，呈高熱，多有急性發(fā)熱，呈高熱， 高熱少見，常為上感，高熱少見，常為上感， 迅速形成敗血癥，迅速

10、形成敗血癥， 重癥及敗血癥少見重癥及敗血癥少見 呼吸、消化、皮膚感染呼吸、消化、皮膚感染 3.3.出血出血 重，早期，皮膚黏膜，重，早期，皮膚黏膜， 皮膚黏膜為主，皮膚黏膜為主， 可見內(nèi)臟出血，可見內(nèi)臟出血， 內(nèi)臟出血少見，內(nèi)臟出血少見， 嚴重時顱內(nèi)出血嚴重時顱內(nèi)出血 極個別亦可顱內(nèi)出血極個別亦可顱內(nèi)出血臨床表現(xiàn)PurpuraFace PallorPetechia EcchymosisHematoma1 1血象血象SAASAA呈重度全血減少，為正細胞正色素性貧血呈重度全血減少，為正細胞正色素性貧血網(wǎng)織紅常在網(wǎng)織紅常在0.5%0.5%以下，且絕對值以下，且絕對值151510109 9/L/L。白

11、細。白細胞計數(shù)常胞計數(shù)常2 210109 9/L/L，N N0.50.510109 9/L/L，L L明顯增高。明顯增高。血小板血小板202010109 9/L/LNSAANSAA減少程度弱于減少程度弱于SAASAA實驗室檢查2 2BMBMSAASAA多部位穿刺增生重度低下，粒、紅系及巨核細胞多部位穿刺增生重度低下，粒、紅系及巨核細胞明顯減少，且形態(tài)大致正常，淋巴細胞及非造血明顯減少，且形態(tài)大致正常，淋巴細胞及非造血細胞明顯增高，骨髓小粒缺如細胞明顯增高，骨髓小粒缺如NSAANSAA多部位骨穿增生減低，可見較多脂肪滴，粒紅多部位骨穿增生減低，可見較多脂肪滴，粒紅及巨核細胞減少，淋巴、網(wǎng)狀及漿細

12、胞比例增高，及巨核細胞減少，淋巴、網(wǎng)狀及漿細胞比例增高，骨髓小粒極少，骨髓活檢呈造血細胞均勻減少骨髓小粒極少，骨髓活檢呈造血細胞均勻減少實驗室檢查再障骨髓涂片再障骨髓涂片再障骨髓涂片再障骨髓涂片3 3發(fā)病機制相關(guān)檢查發(fā)病機制相關(guān)檢查CD4+CD4+：CD8+CD8+比例減低，比例減低，Th1Th1：Th2Th2比值增高比值增高骨髓核型及染色體正常，骨髓鐵染色貯鐵增多，骨髓核型及染色體正常，骨髓鐵染色貯鐵增多，中性粒細胞中性粒細胞NAPNAP強陽性，溶血檢查均陽性強陽性，溶血檢查均陽性 實驗室檢查4.4.其它檢查其它檢查（1 1）骨髓活檢：骨髓活檢：增生減低，呈非造血細胞，并增生減低，呈非造血細

13、胞，并可骨髓間質(zhì)水腫及出血可骨髓間質(zhì)水腫及出血（2 2）造血細胞培養(yǎng)：造血細胞培養(yǎng)：粒單系祖細胞、紅系祖細粒單系祖細胞、紅系祖細胞及巨核系祖細胞均減少。急性胞及巨核系祖細胞均減少。急性AAAA成纖維祖成纖維祖細胞減少，慢性細胞減少，慢性AAAA可可1/21/2減少減少（3 3）用核素掃描檢查造血面積：用核素掃描檢查造血面積：可全面估計造可全面估計造血組織分布及骨髓受損的程度。血組織分布及骨髓受損的程度。AAAAAA時明顯減時明顯減少，少，CAACAA時一般減少，可見局部代償造血時一般減少，可見局部代償造血實驗室檢查1 1AAAA的診斷標準的診斷標準（1 1）全血細胞減少，網(wǎng)織紅）全血細胞減少，

14、網(wǎng)織紅1%1%，L L比例增高比例增高（2 2）一般無肝脾腫大）一般無肝脾腫大（3 3）BMBM中至少中至少1 1個部位增生減低或重度減低（如增生活躍，個部位增生減低或重度減低（如增生活躍，須有巨核細胞明顯減少及淋巴細胞相對增多），骨髓小須有巨核細胞明顯減少及淋巴細胞相對增多），骨髓小粒非造血細胞增多（有條件者做骨髓活檢，顯示造血組粒非造血細胞增多（有條件者做骨髓活檢，顯示造血組織減少，脂肪組織增加）織減少，脂肪組織增加）（4 4）除外引起全血減少的其他疾病，如）除外引起全血減少的其他疾病，如PNHPNH、急性造血功、急性造血功能停滯，能停滯，MDSMDS、ALAL等等（5 5）一般抗貧血治療

15、無效）一般抗貧血治療無效診 斷2 2AAAA分型診斷標準分型診斷標準.SAA-.SAA-型：又稱型：又稱AAAAAA，發(fā)病急，貧血進行性加重，常伴嚴重感，發(fā)病急，貧血進行性加重，常伴嚴重感染和出血，血象符合下述中兩項：染和出血，血象符合下述中兩項： 網(wǎng)織紅網(wǎng)織紅1%1%，絕對值，絕對值151510109 9/L/L N N0.50.510109 9/L/L PtPt202010109 9/L/LBMBM多部位（包括胸骨）增生減低，三系造血細胞明顯減少多部位（包括胸骨）增生減低，三系造血細胞明顯減少, ,非造非造血細胞相對增多；骨髓小粒非造血細胞相對增多。如血細胞相對增多；骨髓小粒非造血細胞相對

16、增多。如N N0.20.210109 9/L/L則為極重型則為極重型AA AA .NSAA.NSAA型：型： 又稱又稱CAACAA，BMBM：三系或兩系減少，至少一個部位增生不良，如：三系或兩系減少，至少一個部位增生不良，如增生活躍，則淋巴細胞相對增多，巨核細胞明顯減少。如病情增生活躍，則淋巴細胞相對增多，巨核細胞明顯減少。如病情加重，臨床、血象及加重，臨床、血象及BMBM達到達到SAA-SAA-型標準則稱為型標準則稱為SAA-SAA-型型診 斷鑒別診斷3. 3. ALAL BMBM中原始細胞中原始細胞30%30%2 2MDSMDS 其其RARA型很似型很似CAACAA，但，但RARA有病態(tài)造

17、血，有病態(tài)造血，BMBM有核紅有核紅細胞糖原染色陽性，早期髓系抗原（細胞糖原染色陽性，早期髓系抗原（CD13CD13、CD33CD33、CD34CD34）呈高表達，可有染色體核型異常，細胞培養(yǎng)集簇增多、呈高表達，可有染色體核型異常，細胞培養(yǎng)集簇增多、集落減少集落減少1 1PNHPNH 有溶血及血紅蛋白尿者易鑒別。不典型者易誤有溶血及血紅蛋白尿者易鑒別。不典型者易誤診為診為CAACAA，但，但PNHPNH有異常造血克隆，有異常造血克隆，HamHam試驗陽性試驗陽性一、一、支持治療支持治療 1 1保護措施保護措施 防治感染、防止出血、終止有害因素防治感染、防止出血、終止有害因素影響、加強護理等影響

18、、加強護理等 2 2對癥治療對癥治療 糾正貧血：輸入濃縮紅細胞糾正貧血：輸入濃縮紅細胞 控制出血：止血藥，如促凝藥、抗纖溶藥及縮血控制出血：止血藥，如促凝藥、抗纖溶藥及縮血管藥；可輸入血小板；酌情補充凝血因子管藥；可輸入血小板；酌情補充凝血因子 抗感染：確定感染部位、程度、性質(zhì)，完善藥敏，抗感染：確定感染部位、程度、性質(zhì)，完善藥敏，及時給予強力抗生素及時給予強力抗生素 護肝及其它支持治療護肝及其它支持治療治 療二、二、針對發(fā)病機制的治療針對發(fā)病機制的治療 1 1免疫抑制劑免疫抑制劑 抗胸腺細胞球蛋白抗胸腺細胞球蛋白/ /抗淋巴細胞球蛋白：主要用于抗淋巴細胞球蛋白：主要用于SAASAA，應(yīng)皮試、慢速。應(yīng)皮試、慢速。5 5日一療程日一療程環(huán)孢素環(huán)孢素A A（CSACSA）：適用于所有再障。）：適用于所有再障。3 36mg/Kg.d6mg/Kg.d，療，療程為程為6 61212月。注意肝、腎及消化道反應(yīng)月。注意肝、腎及消化道反應(yīng)其他：甲強龍、其他：甲強龍、CTXCTX等等2 2促進造血治