周教授再生障礙性貧血相關診治方式回顧與進展

1、周教授再生障礙性貧血相關診治方式回顧與進展再生障礙性貧血屬于骨髓造血功能衰竭性疾病，表現(xiàn)為外周血再生障礙性貧血屬于骨髓造血功能衰竭性疾病，表現(xiàn)為外周血至少兩系低下至少兩系低下臨床上對該疾病明確診斷較為困難，屬于排他性診斷疾病，及臨床上對該疾病明確診斷較為困難，屬于排他性診斷疾病，及時的診斷治療直接關系疾病的預后時的診斷治療直接關系疾病的預后53th ASH53th ASH年會主要對年會主要對（1 1）AAAA的診斷，（的診斷，（2 2）鑒別診斷，（）鑒別診斷，（3 3）克隆性演變，）克隆性演變，（4 4）兒童難治性貧血進行了闡述，并對取得的相關進展進行數(shù)據(jù)更新）兒童難治性貧血進行了闡述，并對取

2、得的相關進展進行數(shù)據(jù)更新uAAAA為免疫介導骨髓衰竭為免疫介導骨髓衰竭 由多種原因引起：化學、物理、生物、遺傳或不明因素 以骨髓造血功能衰竭，全血細胞減少為特征 主要臨床表現(xiàn)：貧血、出血和感染 部分可最終演變成MDS、PNH或AML等克隆性疾病u原發(fā)性原發(fā)性AAAA占占70%80%70%80%u中國中國2121省省 SAA/AA 0.14/0.6(10SAA/AA 0.14/0.6(10萬萬) )u目前普遍認為目前普遍認為AAAA是由于是由于T T淋巴細胞異常導致自身造血干細胞和淋巴細胞異常導致自身造血干細胞和祖細胞的過度凋亡，是一組自身免疫性骨髓衰竭疾病祖細胞的過度凋亡，是一組自身免疫性骨髓

3、衰竭疾病情況情況骨髓表現(xiàn)骨髓表現(xiàn)備診檢查備診檢查特發(fā)性再生障礙性貧血特發(fā)性再生障礙性貧血增生低下增生低下除外診斷除外診斷遺傳相關的骨髓衰竭綜合征遺傳相關的骨髓衰竭綜合征增生低下增生低下突變分析，功能測試突變分析，功能測試藥物毒物相關藥物毒物相關增生低下增生低下仔細詢問病史仔細詢問病史妊娠相關妊娠相關增生低下增生低下-hCG病毒相關（病毒相關（CMV、EBV、HIV、 HHV-6、HAV、HBV、HCV等）等）增生低下（或不定）增生低下（或不定）血清學、病毒血清學、病毒DNA PCR測定、特異抗體測定、四測定、特異抗體測定、四聚物分析聚物分析PNH不定不定外周血免疫表型分型檢測外周血免疫表型分型

4、檢測PIG錨定分子、錨定分子、Ham/蔗糖蔗糖溶血試驗溶血試驗MDS增生過度活躍或低下增生過度活躍或低下表現(xiàn)會有所不同，但應該具備：骨髓常規(guī)形態(tài)學、表現(xiàn)會有所不同，但應該具備：骨髓常規(guī)形態(tài)學、骨髓活檢、免疫組化、免疫表型分型、骨髓活檢、免疫組化、免疫表型分型、FISH在內在內的細胞遺傳學、分子學分析的細胞遺傳學、分子學分析AML增生低下（極少表現(xiàn)低下）增生低下（極少表現(xiàn)低下）ALL增生過度活躍增生過度活躍HL被浸潤或增生低下被浸潤或增生低下實體瘤實體瘤被浸潤被浸潤骨髓纖維化骨髓纖維化網(wǎng)狀纖維化網(wǎng)狀纖維化結締組織病結締組織病增生低下，吞噬現(xiàn)象增生低下，吞噬現(xiàn)象骨硬化癥骨硬化癥骨橫梁增加骨橫梁增加

5、骨髓活檢骨髓活檢存儲異常存儲異常增生過度活躍，浸潤增生過度活躍，浸潤骨髓活檢骨髓活檢神經(jīng)性厭食神經(jīng)性厭食增生低下，脂肪壞死增生低下，脂肪壞死仔細詢問病史、體檢、精神病學評估仔細詢問病史、體檢、精神病學評估獲得性營養(yǎng)障礙獲得性營養(yǎng)障礙增生過度活躍增生過度活躍VitB12/葉酸水平、代謝途徑分析葉酸水平、代謝途徑分析u全血細胞計數(shù)和網(wǎng)織紅細胞計數(shù)全血細胞計數(shù)和網(wǎng)織紅細胞計數(shù)u 外周血涂片檢查外周血涂片檢查u 兒童兒童HbFHbF含量測定，且應在輸血前檢測含量測定，且應在輸血前檢測u 骨髓涂片和活檢，包括細胞遺傳學檢查骨髓涂片和活檢，包括細胞遺傳學檢查u 5050歲以下患者，外周血細胞遺傳學檢查排除

6、范可尼貧血歲以下患者，外周血細胞遺傳學檢查排除范可尼貧血u 酸溶血試驗和或流式細胞術檢測酸溶血試驗和或流式細胞術檢測PIGPIG錨定蛋白（錨定蛋白（CD55CD55，CD59CD59）u 如果酸溶血試驗陽性或如果酸溶血試驗陽性或PIGPIG錨定蛋白缺乏，則檢測尿含鐵血黃素錨定蛋白缺乏，則檢測尿含鐵血黃素u VitB12VitB12和葉酸和葉酸u 肝功能檢查肝功能檢查u 病毒學檢測：肝炎病毒病毒學檢測：肝炎病毒A A、B B、C C，EBEB病毒和病毒和CMVCMV等等u ANAANA和抗和抗dsDNAdsDNAu 胸片胸片u 腹部超聲腹部超聲四、國際四、國際AAAA診斷建議檢查項目診斷建議檢查

7、項目分類分類標準標準重型重型骨髓有核細胞比例骨髓有核細胞比例25（或（或50，如果造血細胞比例，如果造血細胞比例30）同時滿足下來兩條：同時滿足下來兩條： 外周血中性粒細胞外周血中性粒細胞0.5G/L 外周血血小板小于外周血血小板小于20G/L 外周血網(wǎng)織紅細胞計數(shù)外周血網(wǎng)織紅細胞計數(shù)20G/L極重型極重型同上，但外周血中性粒細胞同上，但外周血中性粒細胞0.2G/L非重型非重型骨髓增生低下但外周血指標達不到重型再障標準骨髓增生低下但外周血指標達不到重型再障標準支持治療：支持治療：持續(xù)監(jiān)測感染、出血事件發(fā)生，提前預防治療相關的毒性，提供醫(yī)療信息和心理支持祛鐵治療：祛鐵治療：鐵過載相關的肝臟、心臟

8、功能障礙在骨髓衰竭性疾病中具有重要意義，直接影響患者長期生存研究每日口服祛鐵劑地拉羅司治療再障鐵過載患者，治療過程患者耐受性好，能較好降低血清鐵蛋白及轉氨酶，且可用于長期應用腎毒性免疫抑制劑導致的腎功能不全患者，無論是祛鐵胺或地拉羅司有報道可令患者血液學改善支持治療：支持治療：持續(xù)監(jiān)測感染、出血事件發(fā)生，提前預防治療相關的毒性，提供醫(yī)療信息和心理支持祛鐵治療：祛鐵治療：鐵過載相關的肝臟、心臟功能障礙在骨髓衰竭性疾病中具有重要意義，直接影響患者長期生存研究每日口服祛鐵劑地拉羅司治療再障鐵過載患者，治療過程患者耐受性好，能較好降低血清鐵蛋白及轉氨酶，且可用于長期應用腎毒性免疫抑制劑導致的腎功能不全

9、患者，無論是祛鐵胺或地拉羅司有報道可令患者血液學改善親緣間配型骨髓移植：親緣間配型骨髓移植：骨髓移植是目前唯一能治愈本疾病的手段，在重型再障或極重型再障并有合適配型的患者中被推薦為一線方案。方案推薦年齡上限為40歲，但隨著減劑量預處理方案的推廣，年齡范圍被適度延伸1991-1996年期間的移植總存活率為73%，1996-2002年間為80%，兒童達到91%移植預處理仍以環(huán)磷酰胺為主，加入輻照與生存率負相關免疫抑制治療：免疫抑制治療：對于無合適供者或超齡患者，仍考慮免疫抑制治療（IST），總反應率在5080%IST補充藥物，包括達那唑、驍悉、西羅莫司、定向造血刺激因子并不能有效提高疾病有效率或降

10、低復發(fā)率，僅有個別文獻經(jīng)驗報道加用達那唑或刺激因子，上述藥物目前不被首選應用“他克莫司”替代“環(huán)孢素”無確切證據(jù)CTX或阿倫珠單抗加/不加CsA是另一值得選擇的免疫抑制治療方案診斷至治療的時間、性別、中性粒絕對值、網(wǎng)織紅細胞、淋巴細胞可能與患者IST治療反應有關，端粒長度目前無確切相關性依據(jù)對于IST耐受或治療后復發(fā)的患者，可考慮再予ATG為基礎的IST方案，反應率在1165%，亦可考慮使用利妥昔單抗或CTX免疫抑制劑免疫抑制劑研究設計研究設計治療試驗組治療試驗組對照組對照組證據(jù)級別證據(jù)級別ATG+CsA+西羅莫司隨機對照3542例給接受ATG/CsA1BATG+CsA+驍悉期104歷史對照A

11、TG/CsA1CATG+CsA-CSF系統(tǒng)綜述Meta分析222203例接受ATG/CsA1A他克莫司期813例歷史對照ATG/CsA2C達那唑期6無對照組2C大劑量CTX隨機對照病例觀察1. 15例接受CsA2. 441. 16例接受ATG/CsA2. 無對照組1. 1C2. 1CATG+CsA系統(tǒng)綜述Meta分析139（包括極重型）120（包括極重型）接受ATG單獨治療1A無關供者移植：無關供者移植：親緣間移植或IST治療再障已有較好有效性，使得無關供者移植等方案使用成為備用方案接受無關供者移植的患者一般存在多種方案治療無效、多次發(fā)熱感染或過度輸血，歐洲移植數(shù)據(jù)提示1997-02年有效率達

12、65%，較1991-96年的38%提高顯著，并認為移植的時間是影響療效唯一的直接相關因素，有效率在3585%一些研究認為，HLA配合程度與移植效果并不顯著相關，而與移植前因素關系密切，包括鐵負荷不完全反應、復發(fā)及進展為不完全反應、復發(fā)及進展為MDS/白血病是主要白血病是主要AA的長期事件的長期事件無關供者移植及其他免疫抑制劑的應用是是難治復發(fā)患者無關供者移植及其他免疫抑制劑的應用是是難治復發(fā)患者的可選手段，需要長期隨訪并監(jiān)視其他疾病的發(fā)生及治療的可選手段，需要長期隨訪并監(jiān)視其他疾病的發(fā)生及治療相關副作用相關副作用目前常見的克隆性演變包括目前常見的克隆性演變包括MDS及及PNH研究表明，研究表明

13、，AA疾病進展到一定程度，造血細胞若不出現(xiàn)惡性克隆疾病進展到一定程度，造血細胞若不出現(xiàn)惡性克隆，當存在寡克隆，表明疾病最初就應當存在著存在克隆性染色體異，當存在寡克隆，表明疾病最初就應當存在著存在克隆性染色體異常缺陷細胞，但一般這些克隆為一過性，經(jīng)常缺陷細胞，但一般這些克隆為一過性，經(jīng)IST治療后可自行消失治療后可自行消失MDS與存在克隆演變的與存在克隆演變的AA確實存在端粒長度縮短確實存在端粒長度縮短通過細胞遺傳學變異，同樣可以觸發(fā)免疫逃逸過程，長期應該免疫通過細胞遺傳學變異，同樣可以觸發(fā)免疫逃逸過程，長期應該免疫抑制治療，大大增加了畸變細胞系的克隆性增殖抑制治療，大大增加了畸變細胞系的克隆

14、性增殖AAAA須至少兩系減低、骨髓增生低下，可出現(xiàn)大紅須至少兩系減低、骨髓增生低下，可出現(xiàn)大紅細胞癥，但無髓系和巨核系病態(tài)造血細胞癥，但無髓系和巨核系病態(tài)造血出現(xiàn)出現(xiàn)MDSMDS典型的核型異常，對于診斷典型的核型異常，對于診斷MDSMDS具有重具有重要意要意通常傳統(tǒng)細胞分裂中期遺傳學檢測因可評估的細胞通常傳統(tǒng)細胞分裂中期遺傳學檢測因可評估的細胞較少而對低增生性較少而對低增生性MDSMDS的診斷無太大意義的診斷無太大意義遺傳學異常僅見于部分中期細胞的低增生性遺傳學異常僅見于部分中期細胞的低增生性MDSMDS基本可等同于再障，且這些異常會在治療后消失基本可等同于再障，且這些異常會在治療后消失單核苷

15、酸多態(tài)性檢測（單核苷酸多態(tài)性檢測（SNPSNP）能檢測分裂間期的細）能檢測分裂間期的細胞學染色體異常，且能檢測微小損害，包括少量缺胞學染色體異常，且能檢測微小損害，包括少量缺失、插入及雜合子丟失，對于鑒別低增生性失、插入及雜合子丟失，對于鑒別低增生性MDSMDS與與AAAA具有重要意義具有重要意義P53P53、HgbFHgbF和端粒長短同樣被用于鑒別低增生性和端粒長短同樣被用于鑒別低增生性MDSMDS和特發(fā)性再障和特發(fā)性再障MDS可見于AA前期或后期，主要是骨髓低增生性疾病本身可提供的細胞數(shù)過少，增加鑒別診斷的難度更多是后期發(fā)展為MDS，511年發(fā)生率約1.757%大多表現(xiàn)為7號染色體異常，8

16、號染色體三體、13號缺失、13q-及Y-極少見而當傳統(tǒng)分裂中期細胞遺傳學檢測正常時，SNP技術已能檢測出患者存在的7號染色體異常，7號染色體異常提示預后較差再障患者向MDS演變缺乏特異性生物學標記，但可以估計的是對免疫抑制劑效果較好的AA向MDS轉化的風險較小，轉為MDS患者（存在7號染色體）對去甲基化治療反應性較好流式細胞儀能在AA發(fā)病時排除PNH，但在病程中，2.119%的AA患者在211年隨訪期內可發(fā)展為PNH與原發(fā)PNH相比，AA繼發(fā)的PNH，其克隆量相對穩(wěn)定，機制尚未明大多數(shù)AA患者接受IST，但并不是所有都發(fā)展為PNH，而部分輕度AA未經(jīng)IST卻可出現(xiàn)典型的PNH臨床表現(xiàn)研究認為，

17、出現(xiàn)PNH表現(xiàn)可以是疾病IST有效性的表現(xiàn)AA繼發(fā)的PNH的治療方案尚未完全建立，ATG對于PNH真性溶血無作用，但對與同時表現(xiàn)出AA和PNH癥狀的患者，CsA治療有效患者可對依庫珠單抗（C5單抗）有較好的反應性，盡管對粒細胞和血小板無改善作用RCC是兒童和青少年MDS中最常見的一個類型，接近占到50%RCC的特點：3/4患者PLT150G/L1/2中性粒細胞絕對值1.0G/L，1/40.5G/L1/2Hb100g/L，平均紅細胞體積及HbF升高7號單體可見于約30%的兒童MDS患者，8號三體及21號三體是第二常見數(shù)目異常兒童骨髓衰竭通過IST能得到較好的療效，而兒童難治性血細胞減少癥（RCC

18、）歸屬與MDS范疇，移植術唯一治愈手段全血細胞減少同時伴骨髓中度或重度增生低下，同樣可以是繼發(fā)白血病的預兆，約2%ALL兒童患者發(fā)病前存在一過性的全血細胞減少EWOG-MDS 98EWOG-MDS 98表明表明RCC中61%正常核型，19%存在7號單體，12%存在其他畸變5q-是成人RA中最常見異常，但在兒童中罕見存在7號單體的RCC患者進展為高危MDS的中位時間為1.9年，80%的人群會在6年中疾病進展RCC SAA紅細胞片狀分布 左移有絲分裂增加 缺無或少于10個成熟紅細小簇粒細胞顯著減少 缺無或顯著減少罕見成熟小簇巨核細胞顯著減少 病態(tài)改變 小巨核細胞缺無或罕有無病態(tài)巨核細胞淋巴細胞增加或減少 增加或減少 CD34+細胞 無增加 無增加 范科尼貧血 多在診斷為AA后才被懷疑，且多發(fā)生于兒童或青春期 須進行染色體斷裂試驗 G2周期停滯試驗 western-blot或突變分析 獲得染色體片段3q26是提示