貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑對(duì)肺癌胸腔積液VEGF

1、解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院腫瘤二科解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院腫瘤二科 杜楠杜楠l 惡性胸水是NSCLC的常見(jiàn)并發(fā)癥l 大量的胸腔積液可以引起胸悶、氣促、呼吸困難，以及影響心臟功能，乃至威脅患者的生命l 惡性胸水發(fā)病率高，預(yù)后差，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，中位生存期僅3-6個(gè)月 11.Antunes G,et al.Thorax,2003,58(S2):29-38惡性胸水的形成機(jī)制惡性胸水的形成機(jī)制l毛細(xì)血管通透性增加 l血液、淋巴液回流受阻 l血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（ VEGF ）分泌增加 1. Ismial-Khan R,et al.Cancer Control,2006,13(4):255-2632.

2、 Grove CS,et al.Curt Opin Pulm Med,2002,8(4):294-3013.Kobold S et al. The Oncologist 2009,14:1242-12514.Osamu I,etal.Oncology Research .1998,58:2594-2600首次發(fā)現(xiàn)血管滲透因子（VPF)Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cellsNapoleone Ferrara,Wi

3、lliam J.HenzelVPF=VEGF首次確立了VEGF在血管生成中的地位VEGF的功能：刺激血管生成VEGF通過(guò)激活VEGFR-2促使?jié){膜腔積液生成VEGF在許多腫瘤引起的漿膜腔積液和患者血清中均呈高表達(dá)采用抗VEGF抗體治療小鼠惡性漿膜腔積液有效惡性腫瘤細(xì)胞分泌的VEGF不僅參與了血性胸腔積液的生產(chǎn)，也參與了積液的積累過(guò)程l 尚無(wú)明確的治療模式和有效的治療手段l 多以保守治療為主，緩解癥狀和改善生活質(zhì)量NSCLC惡性胸水的治療現(xiàn)狀惡性胸水的治療現(xiàn)狀單純胸腔穿刺單純胸腔穿刺暫時(shí)緩解狀、協(xié)助診斷暫時(shí)緩解狀、協(xié)助診斷1 1 反復(fù)穿刺可導(dǎo)致大量蛋白質(zhì)丟失，使全身反復(fù)穿刺可導(dǎo)致大量蛋白質(zhì)丟失，

4、使全身情況惡化，增加了氣胸、胸腔感染和形成情況惡化，增加了氣胸、胸腔感染和形成多房性積液的危險(xiǎn)，復(fù)發(fā)率高（術(shù)后多房性積液的危險(xiǎn)，復(fù)發(fā)率高（術(shù)后30天復(fù)發(fā)高達(dá)天復(fù)發(fā)高達(dá)98%）1 1胸腔閉式引流術(shù)胸腔閉式引流術(shù)對(duì)于無(wú)法行胸膜固定術(shù)的患者是一種對(duì)于無(wú)法行胸膜固定術(shù)的患者是一種有效的治療手段有效的治療手段主要的并發(fā)癥是傷口感染和膿胸主要的并發(fā)癥是傷口感染和膿胸胸腔內(nèi)胸腔內(nèi)灌注灌注硬化劑硬化劑（滑石粉等）（滑石粉等）對(duì)于其他方法無(wú)法控制的、頑固性大對(duì)于其他方法無(wú)法控制的、頑固性大量胸水是國(guó)內(nèi)外治療惡性胸腔積液的量胸水是國(guó)內(nèi)外治療惡性胸腔積液的最后措施，總有效率達(dá)最后措施，總有效率達(dá)80左右左右 2 2

5、并發(fā)癥主要是劇烈胸痛、發(fā)熱、胸廓狹窄，并發(fā)癥主要是劇烈胸痛、發(fā)熱、胸廓狹窄，呼吸受限，急性成人呼吸窘迫綜合征和呼呼吸受限，急性成人呼吸窘迫綜合征和呼吸衰竭吸衰竭 2,32,3化療藥物（鉑類化療藥物（鉑類, 阿霉素等）阿霉素等）順鉑為基礎(chǔ)的胸腔內(nèi)局部化療使用廣順鉑為基礎(chǔ)的胸腔內(nèi)局部化療使用廣泛，臨床治療有效率可達(dá)泛，臨床治療有效率可達(dá)50%左右左右 4 4需要多次反復(fù)治療，副作用有惡心、嘔吐、需要多次反復(fù)治療，副作用有惡心、嘔吐、發(fā)熱、胸痛及白細(xì)胞減少等?；颊叱Ｒ蚺K發(fā)熱、胸痛及白細(xì)胞減少等。患者常因臟器功能損傷等毒副作用中斷治療器功能損傷等毒副作用中斷治療生物免疫制劑生物免疫制劑（IL-2,TN

6、F,干干擾素?cái)_素,OK-432等等 5 5 ）具有增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能、殺傷腫瘤具有增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能、殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，又可使胸膜產(chǎn)生化學(xué)性細(xì)胞的作用，又可使胸膜產(chǎn)生化學(xué)性炎癥黏連而閉塞胸膜腔。且對(duì)機(jī)體刺炎癥黏連而閉塞胸膜腔。且對(duì)機(jī)體刺激輕微，無(wú)骨髓抑制和消化道副反應(yīng)激輕微，無(wú)骨髓抑制和消化道副反應(yīng)等特點(diǎn)等特點(diǎn)需要多次反復(fù)治療，一般較少單獨(dú)使用，需要多次反復(fù)治療，一般較少單獨(dú)使用，常與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用。最大的副作用是常與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用。最大的副作用是發(fā)熱，也有少數(shù)患者出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)和胸痛發(fā)熱，也有少數(shù)患者出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)和胸痛等不適等不適其他其他全身化療、手術(shù)治療、熱療、中醫(yī)中藥等全身化療、手術(shù)

7、治療、熱療、中醫(yī)中藥等1.Oldem,Am,et al.J Palliate Med.2010,13(1):59-652.Medford AR,et al.J Palliat Med,2005，19(5):430-4313.Rahman NM,et al,Lancet Oncol,2008,9(10):946-9524.Seto T,et al.Br J Cancer.2006,95(6):717-7215.Miyanaqa A,Gan Tokagaku Ryoho,2011,38(4):524-527l 各種治療手段均存在一定局限性： 副作用大、并發(fā)癥多 復(fù)發(fā)率高l 尚無(wú)統(tǒng)一的治療規(guī)范和療效

8、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)l 缺乏針對(duì)胸水形成機(jī)制的治療，“治標(biāo)不治本”l 尚無(wú)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇笠?guī)模、多中心、前瞻性臨床研究貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑對(duì)肺癌胸腔積液貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑對(duì)肺癌胸腔積液VEGF 表達(dá)的影響及療效觀察表達(dá)的影響及療效觀察研究注冊(cè)研究注冊(cè)研究目的研究目的l觀察胸腔內(nèi)注射貝伐珠單抗聯(lián)合化療在惡性胸水患者中的療效lVEGF的表達(dá)對(duì)貝伐珠單抗治療惡性胸水的療效預(yù)測(cè)研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)晚期非鱗癌晚期非鱗癌NSCLC患者患者伴有單側(cè)或雙側(cè)大量胸腔伴有單側(cè)或雙側(cè)大量胸腔積液積液KPS 60預(yù)計(jì)生存期預(yù)計(jì)生存期 3個(gè)月個(gè)月順鉑順鉑 60mg/m2 2 +貝伐珠單抗貝伐珠單抗 200mg胸腔灌注，胸腔灌注，d1，q2w

9、24個(gè)療程個(gè)療程1順鉑順鉑 60mg/m2 2胸腔灌注，胸腔灌注，d1，q2w24個(gè)療程個(gè)療程 R1l主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：客觀有效率客觀有效率 (ORR)l次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存無(wú)進(jìn)展生存(PFS)、總生存總生存 (OS)、安全性、安全性、 生存質(zhì)量（生存質(zhì)量（QOL）、）、VEGF和和CEA表達(dá)表達(dá)基線特征基線特征 貝伐組（貝伐組（%） n=35 順鉑組（順鉑組（%） N=30 P 年齡年齡 50 歲歲 19(54.2%) 16(53.3%) 0.05 1850 歲歲 16(45.7%) 14(46.7%) 0.05 性別性別 男男 20(57.1%) 17(56.7%) 0.05

10、女女 15(43.9%) 13(43.3%) 0.05 臨床分期臨床分期 - -M M1a1a 24(68.6%) 21(70.0%) 0.05 - -M1bM1b 以上以上 11(31.4%) 9(30.0%) 0.05 病理類型病理類型 腺細(xì)胞癌腺細(xì)胞癌 22(62.9%) 19（63.3%） 0.05 肺泡癌肺泡癌 9(25.7%) 8(26.7%) 0.05 大細(xì)胞癌大細(xì)胞癌 4(11.4%) 3(10%) 0.05 Kamofsky 評(píng)分評(píng)分 80 9(25.7%) 8(26.7%) 0.05 60600.05 療效評(píng)價(jià)療效評(píng)價(jià)l近期療效評(píng)價(jià)1 完全緩解(CR)：積液消失，癥狀緩解并

11、至少維持4周 部分緩解(PR)：積液顯著減少（50%），癥狀改善并至少維持4周 緩解不明顯(NC)：積液減少低于50%或無(wú)改變 進(jìn)展(PD)：積液較原來(lái)增加l遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)：PFS、OS1.吳一龍.肺癌多學(xué)科綜合治療的理論與實(shí)踐.人民衛(wèi)生出版社.2000,282-283療效評(píng)價(jià)療效評(píng)價(jià)l生存質(zhì)量評(píng)價(jià)（參照KPS評(píng)分變化） QOL改善：KPS評(píng)分增加10分 QOL穩(wěn)定：KPS評(píng)分變化10分 QOL降低：KPS評(píng)分減少10分l不良反應(yīng)評(píng)價(jià)（NCI CTC3.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)）研究結(jié)果（研究結(jié)果（ORR）l近期療效 順鉑組（順鉑組（n=30） n %貝伐貝伐+順鉑組（順鉑組（n=35） n %pCR26.7

12、1748.6 PR1550.01337.1 NC/PD1343.3514.3 ORR1756.73085.70.009研究結(jié)果（研究結(jié)果（PFS）l貝伐組（Group 1）5.3個(gè)月 l順鉑組（Group2）4.5個(gè)月（p0.05）研究結(jié)果（研究結(jié)果（OS）l貝伐組（Group 1）10.3 個(gè)月 l順鉑組（Group2）10.1 個(gè)月（p0.05）研究結(jié)果研究結(jié)果lNSCLC患者治療前后胸水中VEGFA表達(dá)的比較1、順鉑組治療前(n=30) 2、貝伐組治療前(n=35)3、順鉑組治療后(n=30) 4、貝伐組治療后(n=35)：P0.01研究結(jié)果研究結(jié)果l基線VEGF陽(yáng)性患者應(yīng)用貝伐的有效率

13、明顯高于VEGF陰性患者（P300.6pg/ml研究結(jié)果（兩組灌注次數(shù)）研究結(jié)果（兩組灌注次數(shù)）分組分組 治療周期治療周期 例數(shù)例數(shù) (n)(n) CRCR PR PR NC/PD NC/PD 有效率有效率（% %） 貝伐組貝伐組（n=35n=35） 2 2 3 3 4 4 1616 1515 4 4 1212 4 4 0 0 4 4 10 10 1 1 0 0 0 0 4 4 45.71%45.71% 40.00%40.00% N N 順鉑組順鉑組( (n=30n=30) ) 2 2 3 3 4 4 5 5 1010 1515 0 0 4 4 1 1 0 0 5 5 5 5 2 2 6 6

14、7 7 13.33%13.33% 16.67%16.67% 26.67%26.67% 研究結(jié)果（研究結(jié)果（QOL）l貝伐組生活質(zhì)量的改善明顯好于單純化療組研究結(jié)果研究結(jié)果(不良反應(yīng)不良反應(yīng))l不良反應(yīng)組別組別不良反應(yīng)不良反應(yīng) 0 0級(jí)級(jí) 1 1級(jí)級(jí)毒性分級(jí)毒性分級(jí)2 2級(jí)級(jí) 3 3級(jí)級(jí) 4 4級(jí)級(jí)貝伐組（n=35）粒細(xì)胞減少128951 惡心、嘔吐1911500 腹瀉303200 鼻出血341000 咯血或便血350000 血壓升高304100 蛋白尿341000順鉑組（n=30）粒細(xì)胞減少117831 惡心、嘔吐1610400 腹瀉263100 鼻出血300000 咯血或便血300000 血

15、壓升高282000 蛋白尿300000研究結(jié)論研究結(jié)論l貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑局部治療惡性胸水與單純順鉑相比 顯著提高ORR 有效減少胸腔積液量 明顯減少胸腔灌注次數(shù) 明顯提高患者生活質(zhì)量 安全性和耐受性良好l胸水中VEGF表達(dá)水平可用于預(yù)測(cè)貝伐珠單抗治療惡性胸水的療效觀察病例分享病例分享病例病例1病例病例1：肺腺癌右胸大量胸腔積液。右胸腔灌注順鉑：肺腺癌右胸大量胸腔積液。右胸腔灌注順鉑60mg貝伐珠貝伐珠200mg 100ml生理鹽水，每生理鹽水，每2周周1次，次，2次后復(fù)查胸片次后復(fù)查胸片l方法：方法：l盡量抽胸水，根據(jù)患者情況以適量生理鹽水稀釋盡量抽胸水，根據(jù)患者情況以適量生理鹽水稀釋后灌注

16、。后灌注。l胸腔積液：胸腔積液：200-300mg，化療如順鉑，化療如順鉑30-60mg，生，生理鹽水稀釋后灌注。理鹽水稀釋后灌注。l灌注完成后囑患者每灌注完成后囑患者每15分鐘變換一次體位分鐘變換一次體位(左側(cè)臥左側(cè)臥 平臥平臥 右側(cè)臥右側(cè)臥)，使藥液與體表面充分接觸。，使藥液與體表面充分接觸。病例病例1完成完成2次治療后，胸腔積液明顯控制次治療后，胸腔積液明顯控制病例病例2病例病例2：趙某，乳腺癌術(shù)后：趙某，乳腺癌術(shù)后1年，發(fā)現(xiàn)右側(cè)胸腔積液，并找到腺癌細(xì)胞，年，發(fā)現(xiàn)右側(cè)胸腔積液，并找到腺癌細(xì)胞，給予胸腔灌注順鉑聯(lián)合貝伐珠，每給予胸腔灌注順鉑聯(lián)合貝伐珠，每2周周1次，共次，共3次。完成次。完成3次治療后，胸次治療后，胸腔積液完全消失腔積液完全消失 Before After病例病例3：NSCLC伴中量胸腔積液，同樣方案伴中量胸腔積液，同樣方案3周期周期病例病例3 Before AfterBefo