艾滋病的抗病毒治療版修改1220課件

1、2014艾滋病的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療主任醫(yī)師e-mail:guiju.ga北京地壇醫(yī)院 感染中心2014 治療目標(biāo)： 最大程度地減少病毒載量，將其維持在不可檢測水平的時間越長越好 保存和恢復(fù)免疫功能 降低病死率和HIV相關(guān)性疾病的發(fā)病率,減少非艾滋病相關(guān)疾病的發(fā)病率和病死率使患者獲得正常的期望壽命，改善生活質(zhì)量 減少免疫重建炎性反應(yīng)綜合征 減少艾滋病的傳播,預(yù)防母嬰傳播北京地壇醫(yī)院 感染中心2014EuroSIDA：引入高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后的艾滋病發(fā)病率和死亡率歐洲、以色列和阿根廷的發(fā)病率和死亡率：約10,000名患者Mocroft A, et al. Lancet. 2003;362:22

2、-29.1996年9月 -1997年3月1999年9月 -2000年3月1995年3月 - 1995年9月1995年9月 - 1996年3月1996年3月 - 1996年9月1999年3月 -1999年9月2000年3月 -2000年9月2000年9月 -2001年3月2001年3月 -2001年9月110100總體艾滋病發(fā)病率和死亡率1994年9月2001年9月以后1998年9月 -1999年3月1997年3月 -1997年9月1997年9月 -1998年3月1995年3月1998年3月 -1998年9月020406080100患者（）患者接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的百分比總體艾滋病發(fā)病率和死

3、亡率北京地壇醫(yī)院 感染中心2014不斷改善的治療反應(yīng)（美國）HIV-1 RNA 50拷貝/mL的男性（）年份Lampe FC, et al. Arch Intern Med 2007;167:692-700. Adapted with permission from The American Medical Association. 05101520253035404550556065非白人異性戀者199920002001200220032004白人異性戀者男男性行為者HIV-1 RNA 50拷貝/mL的女性（）年份051015202530354045505560651999200020012

4、00220032004非白人異性戀者白人異性戀者北京地壇醫(yī)院 感染中心2014 高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療取得長期成功的相關(guān)因素北京地毯醫(yī)院 感染中心2009 開始抗病毒治療的時機北京地壇醫(yī)院 感染中心 2014 國際艾滋病協(xié)會 - 美國指南的更新：何時啟動抗病毒治療Hammer SM, et al. JAMA. 2008;300:555-570.*非艾滋病風(fēng)險因素包括HIV相關(guān)腎病、丙型肝炎、乙型肝炎國際艾滋病協(xié)會 - 美國指南的更新：何時啟動抗病毒治療北京地壇醫(yī)院 感染中心20142008年歐洲指南：何時啟動抗病毒治療1. EACS. 網(wǎng)址：. 2. British HIV Associatio

5、n. 網(wǎng)址：. 北京地壇醫(yī)院 感染中心20142011年歐洲指南：何時啟動抗病毒治療1. EACS. 網(wǎng)址：. 2. British HIV Association. 網(wǎng)址：. 北京地壇醫(yī)院 感染中心2014NA-ACCORD：早期啟動與延遲啟動高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療 NA-ACCORD研究項目開始于2006年，包括22個HIV研究隊列 兩項分析 比較兩類患者：一類患者在首次出現(xiàn)CD4+細胞計數(shù)為351-500/mm3的1.5年內(nèi)啟動高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療；另一類患者在首次出現(xiàn)CD4+細胞計數(shù)為351-500/mm3的1.5年內(nèi)沒有啟動高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療1 比較兩類患者：一類患者在首次出現(xiàn)CD4

6、+細胞計數(shù) 500/mm3的1.5年內(nèi)啟動高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療；另一類患者在首次出現(xiàn)CD4+細胞計數(shù) 500/mm3的1.5年內(nèi)沒有啟動高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，而是在首次出現(xiàn)CD4+細胞計數(shù) 500/mm3的1.5年內(nèi)啟動高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療2 初步結(jié)果：任何原因的死亡1. Kitahata MM, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896b.2. Kitahata MM, et al. CROI 2009. Abstract 71.北京地壇醫(yī)院 感染中心2014NA-ACCORD：早期啟動與延遲啟動高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療對存活的影響1. Kitahata MM,

7、et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896b.2. Kitahata MM, et al. CROI 2009. Abstract 71.死亡風(fēng)險相關(guān)參數(shù)相對危害性（95 CI）1.02.50.1P值直到 350/mm3才開始啟動高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（與350-500/mm3時啟動治療相比）11.7 .001 女性1.1.290 年齡大（每10年）1.6 .001 基線CD4+細胞計數(shù)*0.9.083直到 500/mm3才開始啟動高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（與 500/mm3時啟動治療相比）21.6 .001 女性1.2.117 年齡大（每10年）1.6 500351-

8、500201-35051-200 350 200201-3506北京地壇醫(yī)院 感染中心2014關(guān)于何時啟動高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的觀測隊列分析小結(jié) NA-ACCORD1：與CD4+細胞計數(shù) 350/mm3 時，觀察到較小的艾滋病或死亡絕對風(fēng)險以及較低的死亡率1. Kitahata MM, et al. CROI 2009. Abstract 71. 2. Sterne J, et al. CROI 2009. Abstract 72LB.北京地壇醫(yī)院 感染中心2014 小結(jié)：何時啟動治療 各種指南都贊同應(yīng)當(dāng)對CD4+細胞計數(shù) 100,000拷貝/mL）、CD4+細胞計數(shù)下降速度快（ 50-100

9、/mm3/年）、CD4+細胞百分比低（ 55歲、合并感染丙型肝炎、合并感染乙型肝炎（如果需要開展乙型肝炎治療）、心血管事件風(fēng)險高 觀測隊列分析的匯總數(shù)據(jù)表明在CD4+細胞計數(shù)為350-500/mm3時啟動治療有許多益處 提高存活率，艾滋病特征性事件較少 NA-ACCORD數(shù)據(jù)表明在CD4+細胞計數(shù)更高（ 500/mm3）時啟動抗病毒治療能提高存活率北京地毯醫(yī)院 感染中心2009 抗病毒治療方案的選擇北京地壇醫(yī)院 感染中心2014 抗病毒藥物的分類 核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 蛋白酶抑制劑 融合抑制劑 整合酶抑制劑 侵入抑制劑北京地壇醫(yī)院 感染中心2014國內(nèi)市場提供的抗病毒藥

10、物 核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑:AZT,3TC,d4T,ddI,ABC,TDF 非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑:EFV,NVP 蛋白酶抑制劑:ATV,IDV,LPV/RTV北京地壇醫(yī)院 感染中心2014 目前國家免費抗病毒治療推薦的一線方案 2NRTI+NNRTI TDF/AZT/d4T+3TC+NVP/EFV 含TDF的方案：TDF300MG QD+3TC 300MG QD+EFV 600MG QN 含AZT的方案:AZT 300MG+3TC 150MG+NVP 200MG BID 含d4T的方案:d4T 30MG+3TC 150MG+NVP 200MG BID 對NVP不能耐受或禁忌的患者,選擇下述兩種

11、方案之一: AZT/d4T+3TC+EFV(600MG,QN)北京地壇醫(yī)院 感染中心 2014三版國內(nèi)免費抗病毒治療手冊一線方案的更新 第一版：國家免費提供的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物5種：ddI,d4T,3TC,NVP,IDV,非免費的藥物包括EFV,RTV 第一版：初治病人的一線抗病毒治療方案為：d4T+3TC+NVP,d4T的劑量依體重而定：60kg,d4T30mg,bid,60kg,d4T40mg,bid 第二版：國家免費提供的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物目錄中增加依非韋侖（EFV）和克力芝(LPV/r)；非免費的藥物目錄中增加了阿巴卡韋（ABC）和替諾福韋（TDF）的信息 第二版：一線抗病毒治療方案中建議

12、首選AZT+3TC+EFV/NVP方案，司他夫定（d4T）建議作為齊多夫定（AZT）的替代藥物，在AZT 不能耐受的時候使用，并且使用劑量上調(diào)整為30mg，每日兩次三版國內(nèi)免費抗病毒治療手冊一線方案的更新 第三版： 國家免費提供的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物目錄中增加替諾福韋（TDF）和阿巴卡韋(ABC)；非免費的藥物目錄中增加了恩曲他濱（FTC）、依曲韋林、達蘆那韋、阿扎那韋、恩夫韋肽（T-20)、馬拉維羅、拉替拉韋及其復(fù)合制劑的信息 第三版： 一線抗病毒治療方案中建議首選TDF/AZT+3TC+EFV/NVP方案，阿巴卡韋(ABC)建議作為TDF/AZT的替代藥物，并介紹了使用ABC的注意事項北京地壇

13、醫(yī)院 感染中心 2014兩版國內(nèi)艾滋病診療指南一線方案的更新 舊版指南中一線推薦方案：齊多夫定（司他夫定）+拉米夫定+依非韋侖/奈韋拉平；替代方案：(1)齊多夫定(或司他夫定)+拉米夫定+茚地那韋；(2)去羥肌苷+司他夫定+依非韋侖(或奈韋拉平)；(3)齊多夫定+去羥肌苷+依非韋侖(或奈韋拉平) 新版指南中一線推薦方案：替諾福韋+拉米夫定+依非韋侖/PI/r/RAL;替代方案:司他夫定+拉米夫定建議6個月后換成齊多夫定+拉米夫定或阿巴卡韋+拉米夫定+NNRTI 北京地壇醫(yī)院 感染中心2014IAS-USA推薦用于未曾接受過抗病毒治療的患者的治療方案，2008年Hammer SM, et al.

14、 JAMA. 2008;300:555-570.*第一個妊娠三月期的婦女或懷孕可能性較大的婦女除外。 或3TC. 可能會增加心血管病風(fēng)險；可能會增加由于高HIV-1 RNA導(dǎo)致治療失敗的風(fēng)險。或FTC.北京地壇醫(yī)院 感染中心20142008年推薦用于未曾接受過治療的患者的治療方案：US-DHHS NNRTI + 2種NRTI或 增強型PI + 2種NRTIDHHS指南。網(wǎng)址：。 2009年1月12日訪問。 *第一個妊娠三月期的婦女或懷孕可能性較大的婦女除外。精神疾病病情不穩(wěn)定的患者慎用?；?TC。 僅用于CD4+細胞計數(shù) 250/mm3的女性或CD4+細胞計數(shù) 100,000拷貝/mL的患者慎

15、用。2012年推薦用于未曾接受過治療的患者的治療方案：US-DHHS*第一個妊娠三月期的婦女或懷孕可能性較大的婦女除外。精神疾病病情不穩(wěn)定的患者慎用。或3TC。 僅在HLA-B*5701為陰性時應(yīng)用。存在心血管風(fēng)險或HIV-1 RNA 100,000拷貝/mL的患者慎用。DHHS指南。網(wǎng)址：。 2012年4月19日訪問。 北京地壇醫(yī)院 感染中心 2014 北京地壇醫(yī)院 感染中心20142008年歐洲指南1. EACS. 網(wǎng)址：。 2. British HIV Association. 網(wǎng)址：。*懷孕婦女或懷孕可能性較大的婦女除外。CD4 250的女性和 400的男性慎用。心血管風(fēng)險高和/或HI

16、V-1 RNA 100,000拷貝/mL的患者慎用，HLA B*5701為陽性時禁用?？赡軙D(zhuǎn)換成EMEA批準(zhǔn)的一線推薦藥物。北京地壇醫(yī)院 感染中心20142011年歐洲指南1. EACS. 網(wǎng)址：。 *懷孕婦女或懷孕可能性較大的婦女除外。CD4 250的女性和 400的男性慎用。心血管風(fēng)險高和/或HIV-1 RNA 100,000拷貝/mL的患者慎用，HLA B*5701為陽性時禁用北京地壇醫(yī)院 感染中心2014整合酶抑制劑治療方案 雷特格韋:raltegravirraltegravir北京地壇醫(yī)院 感染中心2014STARTMRK III期：RAL與EFV在未曾接受過治療的患者中的應(yīng)用未曾

17、接受過治療的HIV感染者， HIV-1 RNA 5000拷貝/mL，對EFV、TDF或FTC不耐藥（N = 563）EFV 600 mg QHS + TDF/FTC（n = 282）RAL 400 mg BID + TDF/FTC（n = 281）Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896a.第96周 規(guī)劃的隨訪第48周 當(dāng)前分析主要終點：第48周的HIV-1 RNA 105拷貝/mL；47的患者為CD4+細胞計數(shù) 200/mm3隨機安慰劑對照試驗北京地壇醫(yī)院 感染中心2014STARTMRK：第48周的病毒學(xué)和免疫學(xué)療效與EFV相比，RAL的

18、病毒學(xué)應(yīng)答時間要短得多（P .001）與EFV相比， RAL的CD4+細胞計數(shù)增加要多得多+189與+163/mm3；：26/mm3（95 CI：4-47） Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896a.0204060801000163248周數(shù)HIV RNA 50拷貝/mL的患者（）2 481224408682RAL n = 281 279 281 279 281 279 278 280 280EFV n = 282 282 282 282 281 282 280 281 281：4（95 CI：-2至10）非劣性P .001RALEFVIT

19、T、NC = FAdapted with permission of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station，new Jersey, USACopyright 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station，nJ, USA. All Rights Reserved.北京地壇醫(yī)院 感染中心2014CCR5侵入抑制劑治療方案 馬拉韋羅:MVC北京地壇醫(yī)院 感染中心2014MERIT：MVC與EFV在未曾接受過治療的患者中的應(yīng)用嚴(yán)格的非劣性界值：單側(cè)97.5 CI下限的-10感染CCR5親嗜性HIV-1且未曾接

20、受過抗病毒治療的患者，HIV-1 RNA 2000拷貝/mL（N = 740）MVC 300 mg BID + ZDV/3TC（n = 360）EFV 600 mg QD + ZDV/3TC（n = 361）第48周主要終點根據(jù)HIV-1 RNA 或 100,000拷貝/mL和北半球或南半球分層由于在IIB期結(jié)束時（第16周）未能顯示出不劣于EFV，MVC 300 mg QD組很早就終止了治療第96周Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS104. 北京地壇醫(yī)院 感染中心2014MERIT：第48周病毒載量 400拷貝/mL和 50拷貝/mL的患者 （ITT

21、）MVC在病毒載量 400拷貝/mL終點不劣于EFV，但在病毒載量 50拷貝/mL終點沒有滿足該標(biāo)準(zhǔn) 與EFV組相比，MVC組患者的CD4+細胞計數(shù)增加要高得多（+170 /mm3 與+144/mm3）HIV-1 RNA 400拷貝/mLHIV-1 RNA 50拷貝/mL患者（）患者（）周數(shù)周數(shù)02040608010024 8162432404824 8162432404870.673.169.365.3020406080100EFV（n = 361）MVC（n = 360）00Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS104. Reproduced with

22、 permission.北京地壇醫(yī)院 感染中心2014小結(jié)：啟動治療方案應(yīng)包括哪些藥物DHHS、IAS-USA、EACS和BHIVA指南認(rèn)為EFV優(yōu)于其他的NNRTI， BHIVA指南認(rèn)為EFV優(yōu)于PI最新數(shù)據(jù)顯示DRV/RTV和ATV/RTV至少不劣于 LPV/RTV 盡管LPV/RTV有長期應(yīng)用的相關(guān)資料，但其血脂或胃腸道不良反應(yīng)率比DRV/RTV或ATV/RTV要高 FPV/RTV和SQV/RTV與DRV/RTV或ATV/RTV相比沒有明顯的益處美國和歐洲指南認(rèn)為ABC/3TC和TDF/FTC優(yōu)于其他的NRTI ABC關(guān)注事宜：基線HIV-1 RNA高的患者更容易出現(xiàn)病毒學(xué)失敗，與其他N

23、RTI相比心血管風(fēng)險更高，需要開展HLA B*5701檢測 TDF關(guān)注事宜：患有腎病或肌酐升高的患者應(yīng)慎用北京地毯醫(yī)院 感染中心2009 抗病毒治療的監(jiān)測北京地壇醫(yī)院 感染中心 2014病毒學(xué)監(jiān)測 監(jiān)測病毒載量 ：如果有條件，在治療前做基線病毒載量檢測是必要的，便于觀測抗病毒治療后病毒抑制的效果 治療的目的是完全抑制病毒復(fù)制，即病毒載量低于檢測下限 到治療的第30天，病毒載量下降至少0.51.0 log10拷貝/ml 預(yù)示著24 周病毒被完全抑制?？共《局委? 個月（16周）時，所有患者的病毒載量應(yīng)該低于檢測下限 病毒學(xué)治療成功的標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)用HAART方案治療的患者，大多數(shù)患者血漿中病毒載量的水

24、平4周內(nèi)應(yīng)下降1個對數(shù)級以上，在治療后的36個月，病毒載量即可降到“測不出”水平 北京地壇醫(yī)院 感染中心 2014免疫學(xué)監(jiān)測患者接受抗病毒治療后的第1年CD4+T淋巴細胞計數(shù)平均增長150/mm3治療前基線CD4+ T淋巴細胞計數(shù)較低者（100/mm3）抗病毒治療后CD4+ T淋巴細胞計數(shù)增加緩慢，這反映了疾病晚期CD4+ T淋巴細胞顯著減少但是抗病毒治療仍可以使基線CD4+ T淋巴細胞計數(shù)低至5或更少的患者獲得免疫重建，使CD4+ T淋巴細胞計數(shù)恢復(fù)到200/mm3 以上，說明無論疾病為何種狀態(tài)，都應(yīng)該適時地開始抗病毒治療北京地壇醫(yī)院 感染中心 2014免疫學(xué)監(jiān)測開始抗病毒治療后每3個月復(fù)查

25、1次CD4+ T淋巴細胞計數(shù)。在不能檢測病毒載量情況下，可以根據(jù)CD4+T淋巴細胞計數(shù)和臨床反應(yīng)（體重增加，HIV相關(guān)癥狀改善）來判斷免疫系統(tǒng)恢復(fù)的情況。HAART治療3個月后，CD4+T淋巴細胞計數(shù)與治療前相比增加了30或在治療第1年后CD4+T淋巴細胞計數(shù)增長100mm3，提示治療有效 如果CD4+ T淋巴細胞計數(shù)上升程度比預(yù)計緩慢的話，應(yīng)尋找引起治療反應(yīng)不好的原因，包括依從性，藥物的相互作用。對患者進行依從性重要性的咨詢，并告知不同的個體對治療的反應(yīng)差異可能很大，同時計劃短期內(nèi)復(fù)查CD4+ T淋巴細胞計數(shù)。北京地壇醫(yī)院 感染中心 2014臨床癥狀的監(jiān)測 反映抗病毒治療效果的最敏感的一個指

26、標(biāo)是體重的增加 開始抗病毒治療后最初的3個月，出現(xiàn)機會性感染或者全身癥狀可能提示免疫重建綜合征 抗病毒治療3個月后，如果再次出現(xiàn)這些癥狀或者持續(xù)的低水平CD4+T淋巴細胞計數(shù)，則需要警惕是否是由于治療效果不佳造成的。應(yīng)該根據(jù)CD4+T淋巴細胞計數(shù)（或者在有條件時檢測病毒載量），評價是否出現(xiàn)了治療失敗北京地壇醫(yī)院 感染中心 2014藥物毒副作用的監(jiān)測 血常規(guī) 肝功能 尿常規(guī)、腎功能 血脂、血糖 血淀粉酶,乳酸 尿妊娠試驗 皮疹 神經(jīng)障礙的臨床觀測 身體脂肪分布的異常北京地毯醫(yī)院 感染中心2009 抗病毒治療的結(jié)果北京地壇醫(yī)院 感染中心2014盡管實現(xiàn)病毒抑制，但CD4+細胞計數(shù)越低，艾滋病和死亡

27、風(fēng)險越高對MACS隊列實現(xiàn)病毒抑制的249名患者開展前瞻性縱向研究，基線CD4+細胞計數(shù) 200/mm3通過高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療實現(xiàn)HIV-1 RNA 50拷貝/mL后仍然觀察到疾病進展（絕大部分患者維持病毒抑制狀態(tài)）17名（6.8）患者出現(xiàn)新的艾滋病特征性疾病25名（10.0） 患者死亡在高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療有效抑制病毒期間，CD4+細胞計數(shù)的顯著增加可以減少艾滋病特征性疾病風(fēng)險或死亡風(fēng)險Taiwo B, et al. IAC 2008. Abstract TUPE0090.北京地壇醫(yī)院 感染中心2013 終止一線高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的原因 ICONA研究組 （1997年3月至1999年6月

28、） 隨訪時間中位數(shù)：45周 研究對象：862名未曾接受過抗病毒治療的患者 84.3接受非增強型PI + 2種NRTI治療 終止治療的人數(shù)：n = 312（36）5814820終止治療的原因dArminio Monforte A, et al. AIDS. 2000;14:499-507.毒性失敗依從性差其他北京地壇醫(yī)院 感染中心2014現(xiàn)行一線治療方案的安全性和耐受性非常好1. Pozniak AL, et al. J Acquire Immune Defic Syndr. 2006;43:535-540. 2. Eron J Jr, et al. Lancet. 2006;368:476-4

29、82. 3. Mills A, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 1250c. 4. Molina JM, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 1250d. 5. Smith K, et al. IAC 2008. Abstract LBPE1138. 6. Gathe J, et al. CROI 2008. Abstract 775. 7. Walmsley SL, et al. EACS 2007. Abstract PS1.4. 北京地毯醫(yī)院 感染中心2009 抗病毒治療依從性北京地壇醫(yī)院 感染中心2014多少依從性才能保證

30、良好的療效？主要的非增強型PI療法患者依從性，MEMS瓶蓋法數(shù)據(jù)（）Paterson D, et al. Ann Intern Med. 2000;133:21-30.0102030405060708090HIV-1 RNA 9590-9580-90 7070-80100北京地壇醫(yī)院 感染中心2014 一線治療方案失敗的原因之一:依從性 依從性 是高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療取得成功的最重要的單一因素 高依從性應(yīng)該成為所有高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案的目標(biāo) 非依從的模式對治療方案失敗起重要作用 應(yīng)該等依從性問題得到妥善解決后再更換治療方案北京地壇醫(yī)院 感染中心2014一線治療方案失敗的原因之一:耐受性 耐受性和毒性 是終止或中斷一線治療方案的最常見原因 與依從性和依從性模式緊密相關(guān)應(yīng)答者與非應(yīng)答者在第一月的依從性通常差不多 1而非應(yīng)答者從第二個月開始的依從性逐漸下降建議從第二個月開始密切評估依從性 耐受性與個人密切相