動(dòng)脈硬化機(jī)制

1、 動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制 動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化 （atherosclerosis, AS）:動(dòng)脈內(nèi)膜有脂質(zhì)沉積動(dòng)脈內(nèi)膜有脂質(zhì)沉積平滑肌細(xì)胞及纖維成分增生平滑肌細(xì)胞及纖維成分增生斑塊內(nèi)部組織崩解與沉積的脂質(zhì)結(jié)斑塊內(nèi)部組織崩解與沉積的脂質(zhì)結(jié)合，形成粥樣物質(zhì)合，形成粥樣物質(zhì)巨噬細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞源性肌源性泡沫細(xì)胞肌源性泡沫細(xì)胞AS斑塊中有大量脂質(zhì)聚集，浸潤(rùn)的斑塊中有大量脂質(zhì)聚集，浸潤(rùn)的脂質(zhì)主要來源于低密度脂蛋白。脂質(zhì)主要來源于低密度脂蛋白。 脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說 當(dāng)動(dòng)脈內(nèi)皮損傷時(shí)，血小板聚集于當(dāng)動(dòng)脈內(nèi)皮損傷時(shí)，血小板聚集于損傷部位，與白細(xì)胞一起形成血栓。損傷部位，與白細(xì)胞

2、一起形成血栓。血栓形成學(xué)說血栓形成學(xué)說內(nèi)皮細(xì)胞損傷內(nèi)皮細(xì)胞損傷損傷反應(yīng)學(xué)說損傷反應(yīng)學(xué)說 單核細(xì)胞單核細(xì)胞 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞泡沫細(xì)胞生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子平滑肌細(xì)胞增殖平滑肌細(xì)胞增殖三、血漿脂蛋白在三、血漿脂蛋白在AS發(fā)生中的作用發(fā)生中的作用 （一）（一）LDLLDL在在ASAS發(fā)生中的作用發(fā)生中的作用 （1 1） LDLLDL受體途徑受體途徑 游離膽固醇在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)代謝中的作用：游離膽固醇在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)代謝中的作用：（1）抑制細(xì)胞本身膽固醇的合成；）抑制細(xì)胞本身膽固醇的合成；（2）轉(zhuǎn)化成膽固醇酯貯存于胞漿中；）轉(zhuǎn)化成膽固醇酯貯存于胞漿中；（3）被細(xì)胞膜攝取，構(gòu)成細(xì)胞膜成分；）被細(xì)胞膜攝取，構(gòu)成

3、細(xì)胞膜成分；（4）使）使LDL受體數(shù)目減少，即受體數(shù)目減少，即LDL受受體的下調(diào)。體的下調(diào)。家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥（familiar hypercholesterolemiafamiliar hypercholesterolemia，F(xiàn)HFH）常染色體顯性遺傳性疾病，由于常染色體顯性遺傳性疾病，由于LDLLDL受體基因受體基因發(fā)生突變使發(fā)生突變使LDLLDL受體數(shù)量減少或缺失而引起。受體數(shù)量減少或缺失而引起。（2 2） 清道夫受體途徑清道夫受體途徑 體外用體外用125125I I標(biāo)記的乙酰標(biāo)記的乙酰LDLLDL（acLDLacLDL）研究結(jié)果表明，巨噬細(xì)胞上存在著特異研究結(jié)果表明

4、，巨噬細(xì)胞上存在著特異性的性的acLDLacLDL受體，稱為受體，稱為清道夫受體清道夫受體（scavenger receptorscavenger receptor，SRSR）。 SR有有A、B、C、D和和E五類，可識(shí)五類，可識(shí)別多種帶負(fù)電荷的配體，包括化學(xué)修飾別多種帶負(fù)電荷的配體，包括化學(xué)修飾的脂蛋白。的脂蛋白。 A類清道夫受體包括類清道夫受體包括SR-A、SR-A和和SR-A。在。在AS病變區(qū)，病變區(qū)， SR-A、SR-A主要在巨噬細(xì)胞表達(dá)。主要在巨噬細(xì)胞表達(dá)。 SR-A和和SR-A不受細(xì)胞內(nèi)膽不受細(xì)胞內(nèi)膽固醇的下調(diào)作用，可導(dǎo)致泡沫細(xì)胞固醇的下調(diào)作用，可導(dǎo)致泡沫細(xì)胞的形成。的形成。 B類清

5、道夫受體包括類清道夫受體包括SR-BI和和CD36兩種亞型。兩種亞型。BI發(fā)現(xiàn)于甾源性組織和肝發(fā)現(xiàn)于甾源性組織和肝臟?？山閷?dǎo)臟?？山閷?dǎo)HDL和和LDL膽固醇酯的選膽固醇酯的選擇性吸收。擇性吸收。HDLHDL疏水通道疏水通道 CD36在內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、單核在內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞均有表達(dá)，是攝取修細(xì)胞和巨噬細(xì)胞均有表達(dá)，是攝取修飾飾LDL的主要受體。的主要受體。（3 3）氧化修飾低密度脂蛋白（）氧化修飾低密度脂蛋白（oxLDLoxLDL）在在ASAS發(fā)生中的作用發(fā)生中的作用LDLLDL含有多價(jià)不飽和脂肪酸，碳?xì)滏I含有多價(jià)不飽和脂肪酸，碳?xì)滏I的鍵能小，因此氫易被的鍵能小，因此氫易被

6、O O2 2和和OHOH抽提，這抽提，這是是LDLLDL氧化修飾的起始點(diǎn)。氧化修飾的起始點(diǎn)。 大量研究結(jié)果證明，在體內(nèi)有大量研究結(jié)果證明，在體內(nèi)有oxLDL的存在：的存在：在家兔和人的在家兔和人的AS斑塊中提取的脂蛋斑塊中提取的脂蛋白成份含有白成份含有oxLDL;應(yīng)用免疫組化方法，利用抗應(yīng)用免疫組化方法，利用抗oxLDL的的抗體證實(shí)抗體證實(shí)AS在的動(dòng)脈壁中存在在的動(dòng)脈壁中存在oxLDL，而正常動(dòng)脈壁不存在而正常動(dòng)脈壁不存在;在動(dòng)物和人血清中已發(fā)現(xiàn)能與在動(dòng)物和人血清中已發(fā)現(xiàn)能與oxLDL反應(yīng)的自身抗體反應(yīng)的自身抗體;通過使用抗氧化劑阻止通過使用抗氧化劑阻止LDL的氧化的氧化修飾能減輕修飾能減輕A

7、S斑塊形成。斑塊形成。ox-LDL致致AS的機(jī)制的機(jī)制 經(jīng)巨噬細(xì)胞上的清道夫受體被攝取，經(jīng)巨噬細(xì)胞上的清道夫受體被攝取，使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞;對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的毒性作用對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的毒性作用;促使單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘促使單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，并促使其向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化附，并促使其向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化;直接引起血小板的聚集，促進(jìn)直接引起血小板的聚集，促進(jìn)血栓的形成。血栓的形成。促使血管平滑肌細(xì)胞遷移和增殖促使血管平滑肌細(xì)胞遷移和增殖刺激巨噬細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子如刺激巨噬細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子和腫瘤壞死因子（二）脂蛋白（二）

8、脂蛋白(a)在在AS發(fā)生中的作用發(fā)生中的作用 脂蛋白脂蛋白(a)Lp(a)是一種與是一種與LDL相似的相似的脂蛋白，除含有脂蛋白，除含有apoB外，還含有一種獨(dú)特外，還含有一種獨(dú)特的的apo(a)。血清血清Lp(a)水平和動(dòng)脈水平和動(dòng)脈apo(a)含量含量呈顯著正相關(guān)；呈顯著正相關(guān)；高血清高血清Lp(a)也是動(dòng)脈壁中也是動(dòng)脈壁中apoB含含量顯著增高的原因；量顯著增高的原因；apo(a)完整地存在于動(dòng)脈壁，并與完整地存在于動(dòng)脈壁，并與apoB共同定位于細(xì)胞介質(zhì)；共同定位于細(xì)胞介質(zhì)；在在AS斑塊中斑塊中apo(a)和和apoB含量均增加。含量均增加。 Lp(a)的病理作用主要是致血栓形成的病理作

9、用主要是致血栓形成和致動(dòng)脈粥樣硬化作用。和致動(dòng)脈粥樣硬化作用。 在在apo(a)分子的羧基端包含一個(gè)蛋白分子的羧基端包含一個(gè)蛋白酶樣的區(qū)域，它與纖溶酶原酶樣的區(qū)域，它與纖溶酶原(Pg)相似。相似。 用用125I標(biāo)記的標(biāo)記的Pg可與體外培養(yǎng)的人可與體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，而臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，而LP(a)或或apo(a)均可抑制這一過程，不含均可抑制這一過程，不含apo(a)的的LP(a)均無這種抑制作用。均無這種抑制作用。LP(a)致致AS的機(jī)制可能是的機(jī)制可能是:LP(a)可與可與Pg競(jìng)爭(zhēng)對(duì)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)Pg受體的結(jié)合，受體的結(jié)合，抑制內(nèi)皮細(xì)胞表面纖溶酶的產(chǎn)生，促抑制內(nèi)皮細(xì)胞表面纖溶酶的產(chǎn)生

10、，促使血液凝固性增加和血栓形成使血液凝固性增加和血栓形成;進(jìn)入動(dòng)脈壁的進(jìn)入動(dòng)脈壁的LP(a)與氨基葡聚與氨基葡聚糖結(jié)合，形成的復(fù)合物被巨噬細(xì)胞糖結(jié)合，形成的復(fù)合物被巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞吞噬，形成泡沫細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞吞噬，形成泡沫細(xì)胞。 氧化型氧化型LP(a)分子更易于沉積分子更易于沉積于血管壁，被巨噬細(xì)胞吞噬后形成于血管壁，被巨噬細(xì)胞吞噬后形成泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞。 氧化型氧化型LP(a)與與Pg受體的結(jié)合較受體的結(jié)合較未修飾的未修飾的LP(a)增強(qiáng)，從而干擾纖溶增強(qiáng)，從而干擾纖溶系統(tǒng)。系統(tǒng)。（三）（三）HDLHDL在在ASAS發(fā)生中的作用發(fā)生中的作用 大量流行病學(xué)調(diào)查，臨床病理大量流行病學(xué)調(diào)查

11、，臨床病理和藥物研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明和藥物研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明HDL有抗有抗AS作用。作用。HDL抗抗AS的作用機(jī)制的作用機(jī)制 膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn) （reverse cholesterol transport，RCT） 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，HDL可將細(xì)胞中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)出來?？蓪⒓?xì)胞中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)出來。 （1）膽固醇自肝外細(xì)胞如平滑肌細(xì)胞和）膽固醇自肝外細(xì)胞如平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞移出巨噬細(xì)胞移出 許多肝外細(xì)胞都存在許多肝外細(xì)胞都存在HDL受體，但受體，但不同細(xì)胞的不同細(xì)胞的HDL受體的作用不同。受體的作用不同。 甾源性組織甾源性組織HDL受體與受體與HDL結(jié)

12、結(jié)合后，膽固醇由合后，膽固醇由HDL流入細(xì)胞。其流入細(xì)胞。其它肝外細(xì)胞如血管平滑肌細(xì)胞和巨它肝外細(xì)胞如血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞則相反。噬細(xì)胞則相反。（2）膽固醇的酯化和膽固醇酯的轉(zhuǎn)運(yùn)）膽固醇的酯化和膽固醇酯的轉(zhuǎn)運(yùn)卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（LCAT）膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CEPT）CETP與與AS的關(guān)系的關(guān)系促進(jìn)促進(jìn)AS發(fā)生發(fā)生 由于小鼠血漿中不含由于小鼠血漿中不含CETP，因此研，因此研究過度表達(dá)究過度表達(dá)CETP基因的轉(zhuǎn)基因鼠可揭示基因的轉(zhuǎn)基因鼠可揭示CETP的生理作用。的生理作用。 用高

13、膽固醇飲食喂飼轉(zhuǎn)基因小鼠用高膽固醇飲食喂飼轉(zhuǎn)基因小鼠和對(duì)照小鼠和對(duì)照小鼠28周后，轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)周后，轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)形成形成AS斑塊的面積是對(duì)照組的兩倍。斑塊的面積是對(duì)照組的兩倍。抑制抑制AS發(fā)生發(fā)生 AS病灶處的巨噬細(xì)胞可分泌病灶處的巨噬細(xì)胞可分泌CETP，它可穿過血管內(nèi)皮將病灶處的膽固醇酯清它可穿過血管內(nèi)皮將病灶處的膽固醇酯清除并轉(zhuǎn)運(yùn)到脂蛋白中。除并轉(zhuǎn)運(yùn)到脂蛋白中。 CEPT將膽固醇酯從將膽固醇酯從HDL轉(zhuǎn)運(yùn)到轉(zhuǎn)運(yùn)到LDL中，而中，而LDL與肝與肝LDL受體親和力較受體親和力較強(qiáng)，從而起到清除血漿膽固醇酯的作用。強(qiáng)，從而起到清除血漿膽固醇酯的作用。2. HDL抑制動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化及增殖

14、抑制動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化及增殖 LDL能刺激平滑肌細(xì)胞增殖，能刺激平滑肌細(xì)胞增殖，HDL能能減少平滑肌細(xì)胞攝取減少平滑肌細(xì)胞攝取LDL，從而抑制平滑，從而抑制平滑肌細(xì)胞增殖。肌細(xì)胞增殖。3. HDL對(duì)動(dòng)脈壁內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用對(duì)動(dòng)脈壁內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用 體外實(shí)驗(yàn)表明，無體外實(shí)驗(yàn)表明，無HDL存在時(shí)，存在時(shí)，細(xì)胞生長(zhǎng)緩慢且存活時(shí)間短；有細(xì)胞生長(zhǎng)緩慢且存活時(shí)間短；有HDL存在時(shí)，細(xì)胞生長(zhǎng)快且存活時(shí)間長(zhǎng)。存在時(shí)，細(xì)胞生長(zhǎng)快且存活時(shí)間長(zhǎng)。 4. HDL抑制血小板聚集抑制血小板聚集 前列環(huán)素（前列環(huán)素（PGI2）由血管內(nèi)皮細(xì)）由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放，能抑制血小板聚集。胞合成釋放，能抑制血小板聚集。 HDL

15、可增加可增加PGI2的合成。的合成。氧化型氧化型HDL在在AS發(fā)生中的作用發(fā)生中的作用 從細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇能力顯著降低從細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇能力顯著降低可促使血管平滑肌細(xì)胞增殖?？纱偈寡芷交〖?xì)胞增殖。損傷血管內(nèi)皮損傷血管內(nèi)皮 將氧化型將氧化型HDL與人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)與人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞共同孵育胞共同孵育48h后，出現(xiàn)細(xì)胞萎縮、核后，出現(xiàn)細(xì)胞萎縮、核固縮、核碎裂等凋亡現(xiàn)象。固縮、核碎裂等凋亡現(xiàn)象。對(duì)對(duì)LDL氧化修飾的抑制作用減弱氧化修飾的抑制作用減弱 HDL可抑制可抑制LDL的氧化修飾，與其的氧化修飾，與其分子內(nèi)含有的對(duì)氧磷酶（分子內(nèi)含有的對(duì)氧磷酶（paraoxinase，PON）有關(guān)。）有關(guān)。四、

16、血管內(nèi)皮細(xì)胞在四、血管內(nèi)皮細(xì)胞在AS發(fā)生中的作用發(fā)生中的作用 （一）（一） 內(nèi)皮功能變化對(duì)內(nèi)皮功能變化對(duì)EDRF/NO的影響的影響 內(nèi)皮細(xì)胞通過分泌內(nèi)皮源性舒張因子內(nèi)皮細(xì)胞通過分泌內(nèi)皮源性舒張因子（EDRF/NO）來調(diào)節(jié)血管張力。）來調(diào)節(jié)血管張力。 NOS底物缺乏、底物缺乏、NOS表達(dá)異常、表達(dá)異常、NO破壞增加等因素均可導(dǎo)致破壞增加等因素均可導(dǎo)致NO減少。減少。 喂飼膽固醇的兔動(dòng)脈血管內(nèi)皮喂飼膽固醇的兔動(dòng)脈血管內(nèi)皮NOS的的表達(dá)增加，表達(dá)增加，NO釋放的量比基礎(chǔ)水平增釋放的量比基礎(chǔ)水平增加加23倍，但釋放的倍，但釋放的NO活性明顯減弱?；钚悦黠@減弱。 高脂血癥時(shí)，動(dòng)脈血管內(nèi)皮氧高脂血癥時(shí)，動(dòng)

17、脈血管內(nèi)皮氧自由基產(chǎn)生增多，這些氧自由基使自由基產(chǎn)生增多，這些氧自由基使NO氧化降解增加。氧化降解增加。 NO除了能導(dǎo)致血管擴(kuò)張外，還可除了能導(dǎo)致血管擴(kuò)張外，還可防止血小板聚集，抑制血管平滑肌細(xì)胞防止血小板聚集，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖及增殖及LDL的氧化修飾。的氧化修飾。（二）對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖的影響（二）對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖的影響 高脂血癥使內(nèi)皮細(xì)胞脫落，動(dòng)脈中高脂血癥使內(nèi)皮細(xì)胞脫落，動(dòng)脈中膜平滑肌細(xì)胞增殖，而受損內(nèi)皮細(xì)胞一膜平滑肌細(xì)胞增殖，而受損內(nèi)皮細(xì)胞一旦修復(fù)，平滑肌細(xì)胞的增殖便停止。旦修復(fù)，平滑肌細(xì)胞的增殖便停止。 無細(xì)胞源無細(xì)胞源 性血清性血清平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞無細(xì)胞血清無細(xì)胞血

18、清內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞 體外培養(yǎng)的人臍靜脈、牛、豬等體外培養(yǎng)的人臍靜脈、牛、豬等主動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞均可產(chǎn)生對(duì)平滑肌主動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞均可產(chǎn)生對(duì)平滑肌細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用的多肽因子。細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用的多肽因子。 （三）（三） 對(duì)血液?jiǎn)魏思?xì)胞粘附性的影響對(duì)血液?jiǎn)魏思?xì)胞粘附性的影響 內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生對(duì)單核細(xì)胞具有趨內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生對(duì)單核細(xì)胞具有趨化性物質(zhì)，如單核細(xì)胞趨化蛋白化性物質(zhì)，如單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）。）。（四）（四） 促進(jìn)平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的促進(jìn)平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的脂蛋白代謝脂蛋白代謝 內(nèi)皮細(xì)胞與平

19、滑肌細(xì)胞共同培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞共同培養(yǎng)時(shí)，可使平滑肌細(xì)胞時(shí)，可使平滑肌細(xì)胞LDL受體的數(shù)目受體的數(shù)目增加二倍以上。增加二倍以上。五、血管平滑肌細(xì)胞在五、血管平滑肌細(xì)胞在AS發(fā)生中的作用發(fā)生中的作用（一）血管平滑肌細(xì)胞的兩種表型（一）血管平滑肌細(xì)胞的兩種表型 血管平滑肌細(xì)胞根據(jù)功能狀態(tài)，可血管平滑肌細(xì)胞根據(jù)功能狀態(tài)，可分為收縮型和合成型。前者主司收縮功分為收縮型和合成型。前者主司收縮功能，后者主司合成功能。能，后者主司合成功能。收縮型平滑肌細(xì)胞胞漿富含肌絲收縮型平滑肌細(xì)胞胞漿富含肌絲束，肌絲占胞漿體積的束，肌絲占胞漿體積的70%以上；以上；合成型細(xì)胞內(nèi)肌漿網(wǎng)等細(xì)胞器豐富，合成型細(xì)胞內(nèi)肌漿網(wǎng)

20、等細(xì)胞器豐富，細(xì)胞器占胞漿體積的細(xì)胞器占胞漿體積的70%以上；以上；收縮型平滑肌細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子刺收縮型平滑肌細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子刺激反應(yīng)性低，不遷移，不增生；合激反應(yīng)性低，不遷移，不增生；合成型平滑肌細(xì)胞可遷移，增殖活躍。成型平滑肌細(xì)胞可遷移，增殖活躍。（二）影響平滑肌細(xì)胞增殖的因素（二）影響平滑肌細(xì)胞增殖的因素1、血小板源性生長(zhǎng)因子（、血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF） 用無細(xì)胞血漿分離的血清培養(yǎng)平用無細(xì)胞血漿分離的血清培養(yǎng)平滑肌細(xì)胞，細(xì)胞很少分裂。用全血分滑肌細(xì)胞，細(xì)胞很少分裂。用全血分離的血清進(jìn)行培養(yǎng)，則細(xì)胞增殖明顯。離的血清進(jìn)行培養(yǎng)，則細(xì)胞增殖明顯。 用無細(xì)胞血漿分離的血清加入用無細(xì)胞血漿分離的

21、血清加入血小板進(jìn)行培養(yǎng)，則平滑肌細(xì)胞又血小板進(jìn)行培養(yǎng)，則平滑肌細(xì)胞又顯示增殖狀態(tài)。顯示增殖狀態(tài)。PDGF在斑塊形成中的作用：在斑塊形成中的作用：趨化中膜平滑肌細(xì)胞，使之向內(nèi)趨化中膜平滑肌細(xì)胞，使之向內(nèi)膜遷移，同時(shí)出現(xiàn)表型的改變；膜遷移，同時(shí)出現(xiàn)表型的改變；促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的分裂、增殖；促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的分裂、增殖；促進(jìn)平滑肌細(xì)胞衍變?yōu)榧≡葱耘菽?xì)胞。促進(jìn)平滑肌細(xì)胞衍變?yōu)榧≡葱耘菽?xì)胞。2. 血管緊張素血管緊張素-（Ang-） 血管壁內(nèi)存在獨(dú)立的局部腎素血管壁內(nèi)存在獨(dú)立的局部腎素-血血管緊張素系統(tǒng)（管緊張素系統(tǒng)（RAS）。）。Ang-可顯著可顯著促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖和肥大。促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖和肥大。七

22、、細(xì)胞凋亡與七、細(xì)胞凋亡與AS 在人冠狀動(dòng)脈、頸在人冠狀動(dòng)脈、頸ASAS病變晚期增厚病變晚期增厚的內(nèi)膜中，細(xì)胞凋亡率高達(dá)的內(nèi)膜中，細(xì)胞凋亡率高達(dá)30%30%40%40%。（一）細(xì)胞凋亡的調(diào)控機(jī)制（一）細(xì)胞凋亡的調(diào)控機(jī)制 多種基因參與凋亡的發(fā)生，根據(jù)其作多種基因參與凋亡的發(fā)生，根據(jù)其作用機(jī)制可分為誘導(dǎo)基因和抑制基因。用機(jī)制可分為誘導(dǎo)基因和抑制基因。 誘導(dǎo)基因誘導(dǎo)基因 c-myc基因基因 對(duì)細(xì)胞具有促進(jìn)增殖及誘導(dǎo)凋亡的雙對(duì)細(xì)胞具有促進(jìn)增殖及誘導(dǎo)凋亡的雙重重 作用，在血清中當(dāng)生長(zhǎng)因子等刺激信號(hào)存作用，在血清中當(dāng)生長(zhǎng)因子等刺激信號(hào)存在在 時(shí)，可抑制凋亡。反之則促進(jìn)凋亡。時(shí)，可抑制凋亡。反之則促進(jìn)凋亡。

23、p53基因基因 當(dāng)當(dāng)DNA異常時(shí)，異常時(shí)，p53蛋白及其轉(zhuǎn)錄蛋白及其轉(zhuǎn)錄活動(dòng)增多，可使細(xì)胞停留于活動(dòng)增多，可使細(xì)胞停留于G期而不能期而不能進(jìn)入進(jìn)入S期。期。Fas Fas是一種細(xì)胞表面受體，是一種細(xì)胞表面受體，F(xiàn)as抗抗體與細(xì)胞膜上的體與細(xì)胞膜上的Fas抗原結(jié)合可觸發(fā)細(xì)抗原結(jié)合可觸發(fā)細(xì)胞凋亡。胞凋亡。2. 抑制基因抑制基因B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤/白血病白血病-2基因基因（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2） 壽命較長(zhǎng)的組織細(xì)胞如神經(jīng)細(xì)胞壽命較長(zhǎng)的組織細(xì)胞如神經(jīng)細(xì)胞和心肌細(xì)胞中和心肌細(xì)胞中Bcl-2表達(dá)量較高。表達(dá)量較高。（二）（二）AS中影響細(xì)胞凋亡的因素中影響細(xì)

24、胞凋亡的因素 一氧化氮（一氧化氮（NO） 內(nèi)外源性內(nèi)外源性NO作用于靶細(xì)胞作用于靶細(xì)胞可使可使1. 胞內(nèi)胞內(nèi)p53合成增多。合成增多。2. 生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子 胰島素樣生長(zhǎng)因子胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、）、PDGF是血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)的重要存活因子，其是血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)的重要存活因子，其缺乏可引起血管平滑肌細(xì)胞凋亡。缺乏可引起血管平滑肌細(xì)胞凋亡。3. 膽固醇膽固醇 膽固醇氧化物能抑制血管平滑肌膽固醇氧化物能抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，且誘導(dǎo)其凋亡，而游離膽細(xì)胞增殖，且誘導(dǎo)其凋亡，而游離膽固醇無此效應(yīng)。固醇無此效應(yīng)。4. 氧化型氧化型LDL（OX-LDL） 輕度氧化的輕度氧化的OX-LDL

25、具有促增殖具有促增殖作用，而重度氧化的作用，而重度氧化的OX-LDL可誘導(dǎo)可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞凋亡。血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞凋亡。5. 活性氧活性氧（reactive oxygen species，ROS） 內(nèi)源性的內(nèi)源性的ROS可影響內(nèi)皮細(xì)胞線粒可影響內(nèi)皮細(xì)胞線粒體膜通透性，促使細(xì)胞色素體膜通透性，促使細(xì)胞色素C釋放，從釋放，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。（三）（三）AS斑塊中的細(xì)胞凋亡斑塊中的細(xì)胞凋亡 AS病灶中凋亡細(xì)胞的類型主要是病灶中凋亡細(xì)胞的類型主要是平滑肌細(xì)胞、單核平滑肌細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞和巨噬細(xì)胞和T淋巴淋巴細(xì)胞，此外還有內(nèi)皮細(xì)胞。細(xì)胞，此外還有內(nèi)皮細(xì)胞。

26、 凋亡的血管平滑肌細(xì)胞分布于凋亡的血管平滑肌細(xì)胞分布于病灶的纖維化部分，聚集在脂質(zhì)中病灶的纖維化部分，聚集在脂質(zhì)中心的凋亡泡沫細(xì)胞以單核心的凋亡泡沫細(xì)胞以單核/巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞為主，為主，T淋巴細(xì)胞散在于斑塊各處。淋巴細(xì)胞散在于斑塊各處。 內(nèi)皮細(xì)胞凋亡內(nèi)皮細(xì)胞凋亡 高濃度的高濃度的H2O2引起細(xì)胞壞死，而引起細(xì)胞壞死，而低低 濃度的濃度的H2O2則引起細(xì)胞凋亡，而內(nèi)皮則引起細(xì)胞凋亡，而內(nèi)皮細(xì)細(xì) 胞凋亡比壞死對(duì)內(nèi)皮功能的影響更明胞凋亡比壞死對(duì)內(nèi)皮功能的影響更明顯。顯。 毒性劑量的毒性劑量的OX-LDL能誘發(fā)培養(yǎng)的能誘發(fā)培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，與細(xì)胞表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，與細(xì)胞表達(dá)Bcl-2降降低

27、有關(guān)。低有關(guān)。2. 平滑肌細(xì)胞凋亡平滑肌細(xì)胞凋亡 體外培養(yǎng)正常動(dòng)脈的平滑肌細(xì)胞體外培養(yǎng)正常動(dòng)脈的平滑肌細(xì)胞僅在去血清生長(zhǎng)因子后發(fā)生凋亡，而僅在去血清生長(zhǎng)因子后發(fā)生凋亡，而斑塊中的平滑肌細(xì)胞在高血清狀態(tài)下斑塊中的平滑肌細(xì)胞在高血清狀態(tài)下也發(fā)生凋亡。也發(fā)生凋亡。 正常血管壁損傷修復(fù)過程中如正常血管壁損傷修復(fù)過程中如果凋亡發(fā)生率下降和果凋亡發(fā)生率下降和/或凋亡小體不或凋亡小體不能被及時(shí)清除將形成能被及時(shí)清除將形成AS。3. 巨噬細(xì)胞的凋亡巨噬細(xì)胞的凋亡 體外實(shí)驗(yàn)證明體外實(shí)驗(yàn)證明OX-LDL可引起小鼠可引起小鼠和人的巨噬細(xì)胞凋亡，而小鼠和人的巨和人的巨噬細(xì)胞凋亡，而小鼠和人的巨噬細(xì)胞在體外可氧化修飾其

28、自身的噬細(xì)胞在體外可氧化修飾其自身的LDL。4. AS中細(xì)胞凋亡的意義中細(xì)胞凋亡的意義 凋亡內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體可產(chǎn)生超凋亡內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體可產(chǎn)生超氧化物氧化氧化物氧化LDL，而，而OX-LDL為促凋?yàn)榇俚蛲鲆蜃?。亡因子?凋亡的內(nèi)皮細(xì)胞可釋放凋亡的內(nèi)皮細(xì)胞可釋放PDGF和和ET-1，刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖。，刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖。 巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞來源的泡巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞來源的泡沫細(xì)胞凋亡后，由于清除不利發(fā)生繼沫細(xì)胞凋亡后，由于清除不利發(fā)生繼發(fā)性壞死，形成發(fā)性壞死，形成AS斑塊脂質(zhì)中心。斑塊脂質(zhì)中心。 在在AS晚期，由于平滑肌細(xì)胞凋亡，晚期，由于平滑肌細(xì)胞凋亡，致使纖維帽區(qū)的平滑肌細(xì)胞數(shù)目減少，致使纖維帽區(qū)的平滑肌細(xì)胞數(shù)目減少，而平滑肌細(xì)胞可產(chǎn)生膠原纖維，它對(duì)而平滑肌