藥物合成反應(yīng) 第三章?；磻?yīng)

1、 2第三章第三章 ?；磻?yīng)?；磻?yīng) 3.0 概論概論3.0 概論概論?；磻?yīng)：?；磻?yīng)：本章討論本章討論：氧原子氧原子(R O)制酯制酯 RCOOR碳原子碳原子(R )?；；?(RCO)制醛制醛、酮酮 RCOR?；；?RCO)（制制芳香醛芳香醛、芳香酮）芳香酮）氮原子氮原子R RN制酰胺制酰胺(RCO N RR)?；；?RCO)有關(guān)的反應(yīng)機(jī)理有關(guān)的反應(yīng)機(jī)理、酰化試劑?；噭?、反應(yīng)條件等反應(yīng)條件等有機(jī)分子中有機(jī)分子中碳碳、氧氧、氮氮、硫硫等原子引入等原子引入酰酰基基的反應(yīng)。的反應(yīng)。3?；；囊敕绞剑旱囊敕绞剑褐苯吁；ㄖ苯吁；ê秃烷g接酰化法間接?；ㄖ苯吁；ǎ褐苯吁；ǎ褐苯訉Ⅴ?/p>

2、基直接將酰基與有機(jī)化合物相結(jié)合與有機(jī)化合物相結(jié)合酰化劑可分為：?；瘎┛煞譃椋篟COR C ORCO親核酰化劑親核酰化劑親電?；瘎┯H電?；瘎┳杂苫；瘎┳杂苫；瘎┲苯佑H電?；褐苯佑H電酰化：RCOZSHRCOSHZZ Hal, OCOR, OH, OR, NHR等 S = RNH-, RO-, Ar-RCOHMRCOM+RX+RCOXCHCH2OR+RCORRCOCORRCOCH2-CH-ROH直接親核?；褐苯佑H核?；?間接酰化法：間接?；ǎ簩Ⅴ；牡葍r(jià)體將?；牡葍r(jià)體與有機(jī)化合物相與有機(jī)化合物相 結(jié)合，結(jié)構(gòu)中潛在的被隱蔽的結(jié)合，結(jié)構(gòu)中潛在的被隱蔽的酰酰 基基經(jīng)過(guò)處理可以恢復(fù)成經(jīng)過(guò)處理可

3、以恢復(fù)成?；；苯幼杂苫；褐苯幼杂苫；篐3CCOH3CCHOBz2O290-95o 8 hRCOCH2-CH2-RRCH=CH2OOOORCNHRCORORRCORNR2RCSRSRRCORCN一些一些?；牡葍r(jià)體?；牡葍r(jià)體例子如下例子如下:5間接親電?；洪g接親電?；篘(CH3)2+R2NHCClOPOCl2-HOPOCl2N(CH3)2CHClNR2H2ON(CH3)2CHO+ HNR2 + HCl (Vilsmeier 反應(yīng))間接親核酰化：間接親核?；篟CHOHSHSSSRCH+n-C4H9LiSSRCLiRXLiXSSRCRH2O/HgCl2RCRO一般地一般地, 氧、

4、氮氧、氮原子上引入?；姆磻?yīng)多屬于原子上引入?；姆磻?yīng)多屬于親電?；H電?；磻?yīng)反應(yīng)碳碳原子上引入?；姆磻?yīng)有的屬于原子上引入?；姆磻?yīng)有的屬于親電?；H電酰化反應(yīng)反應(yīng)(如如Friedel-Crafts反應(yīng)反應(yīng),Vilsmeier反應(yīng)反應(yīng))，有的屬于有的屬于親核酰化親核?；磻?yīng)反應(yīng)(如上述制備醛、酮的反應(yīng)如上述制備醛、酮的反應(yīng))6活性：活性：7酰化反應(yīng)的活性?；磻?yīng)的活性:被?；锉货；? RCH2 RCH RO RNH2 ROH酰化劑?；瘎? RCO-ClO4 RCO-BF4 RCO-X (RCO)2O RCOOR, RCOOH RCONHR由于由于?；瘎┲絮；瘎┲须x去基團(tuán)離去基團(tuán)Z的電負(fù)

5、性的電負(fù)性和和離去能力隨離去能力隨Z的結(jié)構(gòu)不同的結(jié)構(gòu)不同以及以及反應(yīng)條件的改變反應(yīng)條件的改變而發(fā)生變化，而發(fā)生變化，因而它們的?；瘡?qiáng)弱順序也可能發(fā)生變化。因而它們的?；瘡?qiáng)弱順序也可能發(fā)生變化。8常用的?；瘎┯校呼人?、酸酐、酰氯、羧酸酯、酰胺、烯酮常用的?；瘎┯校呼人?、酸酐、酰氯、羧酸酯、酰胺、烯酮酰化強(qiáng)度的順序：?；瘡?qiáng)度的順序：RCO ClO4 RCO BF4 RCOHal (RCO)2O RCOOH RCONHR MeOH + PhCOCF(CF3)2TMEDA20oC, 30 minMeOCOPh90%最常用的?；噭鹤畛Ｓ玫孽；噭篘NNOHNOHOONNNNOHNNNOCORNOC

6、OROONNNNOCORDCCDCCDCC9羧酸羧酸酯酸酐酰鹵酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2CH2=C=O,10RCO+ HNuCRLNuORLCO + HLL加 成消 除(L=OH、 OR、 OCOR、 X、 NH2等 ）1112CRHOCRHOHCRHOCOCOBH3H-O-R+ H路易斯酸質(zhì)子溶劑13第三章第三章 酰化反應(yīng)?；磻?yīng) 3.1 氧原子上的?；磻?yīng)氧原子上的?；磻?yīng)3.1 氧原子上的酰化反應(yīng)氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備、酯的形成方法酯的制備、酯的形成方法)3.1.1 醇的醇的O-?；；剂u基的氧原子?；话愣嗖捎弥苯佑H電?；ù剂u基的氧原

7、子酰化一般多采用直接親電?；–OHHCOH2CH2OCRCOOHCOCROH與叔醇一樣，芐醇、烯丙醇由于與叔醇一樣，芐醇、烯丙醇由于脫羥基形成穩(wěn)定的碳正離脫羥基形成穩(wěn)定的碳正離子子，碳正離子與水作用而，碳正離子與水作用而恢復(fù)成醇的趨向恢復(fù)成醇的趨向大于大于形成酯形成酯的趨向的趨向，故同樣?；^為困難。故同樣?；^為困難。 一般情況下：伯醇一般情況下：伯醇仲醇仲醇叔醇叔醇 （親核能力）（親核能力）141. 羧酸作為?；瘎人嶙鳛轷；瘎?羧酸羧酸與與醇醇形成酯的反應(yīng)是一個(gè)可逆反應(yīng)，形成酯的反應(yīng)是一個(gè)可逆反應(yīng)，為促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，常常設(shè)法除去反應(yīng)生成的水為促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，常常設(shè)法除去反應(yīng)生成的水COHO

8、RHCOHOHRROHCOHOHRORHCOHOH2RORCOROHRHCOROR-H2O-H2O15R-OH + RCOOHRCOOR +H2O16RCRCROHORCOHO立 體 效 應(yīng)醇 CH3OH EtOH n-C3H7OH CH2=CHCH2OH PhCH2OH 異丙醇 叔丁醇V 1 0.84 0.84 0.64 0.68 0.47 0.02617R COOHH+R COHOHR COHOHHCH2COOHHOHTsOH/PhH ,HHOO18R COOHAlCl3R COOHAlCl3配位鍵(增加C的正電性)19(2) Lewis 酸催化法酸催化法HOOCCHCHCOOH+CH3O

9、HH3COOCCHCHCOOCH3BF3/Et2O20 h三氟化硼適用于不飽和酸的酯化，可避免雙鍵的分解或重排三氟化硼適用于不飽和酸的酯化，可避免雙鍵的分解或重排(3) Vesley法法Vesley法法: 采用強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂加硫酸鈣法，此法可加快采用強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂加硫酸鈣法，此法可加快反應(yīng)速度、提高收率反應(yīng)速度、提高收率CH3COOH+CH3OH10 minVesley 法CH3COOCH394%對(duì)甲苯磺酸作催化劑 反應(yīng)14 h 82%20OHHOCH3(CH2)3COOH100CH=CH-COOH+ CH3OHBF3/Et2OOHOHHOCOOH+ C12H25OHTsOHXylen

10、e對(duì) 甲 苯 磺 酸CH=CH-COOCH3OHOC(CH2)3CH3O+ H2OOHOHHOCOOC12H2521R-N=C=N-RCH3-N=C=N-C(CH3)3CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2N C NNO(CH2)2RCOHONCNNHCNRCOORCOONCNHRCOOHNCNHRCOORCOOH(RCO)2OHNCHNOROHRCOORHNCHNOH+RCOORHH+22OHH3COCH3COOHHO CHCH3H2C+DCC/Et2OR.T.20minOHH3COCH3COOH?；芰θ?，因?yàn)榭尚纬煞肿觾?nèi)氫鍵OHH3

11、COCH3COO CHCH3H2C23CH2-C-CH2CH2OHCH3CHCH2CH2OCOPhPh3P+EtOOC-N+N-COOEtPhCOOH/THFOHOH部分選擇酰化NNCOOC2H5COOC2H5Ph3PC2H5OCONNCOOC2H5PPh3RCOOHC2H5OCOHNNCOOC2H5PPh3RCOOHOCRRROCRRRPh3PRCOOOCRRCORR24OOCH2OHICOOH+DCC/DMAP25OOCH2ICOO96%25NCOOHH3CCH3OH/C6H6/HCl(gas)O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2/ 二甲苯HCl(gas)NCOOC2H5 HCl

12、H3CO2NCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HClFe/HCl45,2h262 羧酸酯作為酰化劑羧酸酯作為?；瘎ヅc醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或?；M(jìn)行交換，由一種酯與醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或?；M(jìn)行交換，由一種酯變?yōu)榱硪环N酯酯變?yōu)榱硪环N酯反應(yīng)類(lèi)型有三類(lèi)：反應(yīng)類(lèi)型有三類(lèi)：RCOOR + ROH RCOOR +ROHRCOOR + RCOOH RCOOR +RCOOHRCOOR + RCOOR RCOOR +RCOOR上述三種酯交換方式都是利用反應(yīng)的可逆性來(lái)實(shí)現(xiàn)的，其中第上述三種酯交換方式都是利用反應(yīng)的可逆性來(lái)實(shí)現(xiàn)的，其中第一種酯交換方式應(yīng)用最廣，其

13、反應(yīng)過(guò)程常用質(zhì)子酸或醇鈉進(jìn)行一種酯交換方式應(yīng)用最廣，其反應(yīng)過(guò)程常用質(zhì)子酸或醇鈉進(jìn)行催化，見(jiàn)第催化，見(jiàn)第118頁(yè)。頁(yè)。27RCOOR + HRC OORHROHRC OORHORHRC OORH + HRCOORRCOOH+ROHRCOOR+H2O沸點(diǎn)高RCOOR+ROHRCOOR+ROH沸點(diǎn)低R=CH3 , CH2CH3RCOOR + RORC OORORRORCOOR28H2CC COCH3OH3CH2CC COOC4H9OH3C+ C4H9OHH2SO4OCH2CH2COOCH2CCH2OHOCH3+CH3OHCH3ONaCH3COOCCH3OOCH3COOOHCOCH3OH3C+CH3O

14、HCH3ONa回流+29HNCOOCH2CH3CH3(CH2)3HOCH2CH2N(C2H5)2+C2H5ONaNHCCH3(CH2)3CH2CH2N(C2H5)2OO+C2H5OH30CCOOCH2CH3OHN+CH3HOCH3CH2ONaCH3Br60-80,45minCCOOOHNCH3CCOOOHNCH3ch3Br(77%)31CCOOCH3OHN+CH3HONaCH3Br110-120CCOOOHNCH3CCOOOHNCH3CH3Br(50-60%)-環(huán) 戊 基 -羥 基 苯 乙 酸 甲 酯3-羥 基 -N-甲 基 四 氫 吡 洛N-甲 基 四 氫 吡 洛 酯32NS CRONSNN

15、S CClONSHRCOOHRCOOHRCOCl+SPh3PPh3P=OEt3NEt3N2,2-二吡啶二硫化物吡啶硫酚2-吡啶硫醇酯33NSCO(CH2)nOHNHSCO(CH2)nONHSCO(CH2)nOOCO(CH2)nNHSn=14(88%)+用用2,2-二咪唑二硫醚二咪唑二硫醚S SNNNNS SNNNNMeMe其酰化能力更強(qiáng)，室溫下可得同樣好的效果。其?；芰Ω鼜?qiáng)，室溫下可得同樣好的效果。34NCH3Cl.INCH3O-C-RO+RCOOHNCH3XNCH3o+HO(CH2)nCOOHEt3N,7.5-8hINCH3OICO(CH2)nOHCOOn(H2C)+類(lèi)似的還有：類(lèi)似的還有

16、：NClCH3ICH2OCH3NClPhBF4PhMeNClCH3+NHPhO35O2NNO2O2NOCORO2NNO2O2NClO2NNO2O2NOCORROH+ R-C-OHO+R-C-ORO難 于 分 離 ,所 以 三 種 物 質(zhì) 一 起 加 入36(3) 羧酸三硝基苯酯為羧酸三硝基苯酯為酰化劑酰化劑用用2,4,6-三硝基氯苯三硝基氯苯(ClTNB)與羧酸鹽作用可生成活性酯中間體與羧酸鹽作用可生成活性酯中間體MeMeMeCOONaNO2O2NNO2ClMeMeMeCOONO2NO2NO2ROHMeMeMeCOORR CH3 96R i-Pr 22R t-Bu 7表明位阻影響收率COONa

17、OHNO2O2NNO2ClPyCOO98NO2O2NNO2FRCOOHEt3NNO2O2NO2NFOCOREt3NHNO2NO2O2NOHEt3N RCOFRCOFROHEt3NRCOORR = PhCH2CH2- R = PhCH2- 89%R = Ph- R = 94%R = Ph- R = C6Cl5- 71%O2N37CH3CCH2OOCRRCOOH +H3CCCHROHRCOROCH2=C=O + CH3-C-CH3O制IPACCH2CH3H3CCCH3OHO產(chǎn)物穩(wěn)定Cn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOHCn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOCCH2CH3+

18、 H3C CCHZn2+175n-C18H37-OH/H+ ,6minCn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOC18H37-nCH3CCH3O+38(CH3CO)2O+H(CH3CO)2OHCH3COCH3COOH+ROHCH3COOR+H酸酐是一個(gè)強(qiáng)?；瘎?，反應(yīng)具有不可逆性，但由于大酸酐是一個(gè)強(qiáng)?；瘎磻?yīng)具有不可逆性，但由于大分子的酸酐難以制備，導(dǎo)致其應(yīng)用方面的局限性分子的酸酐難以制備，導(dǎo)致其應(yīng)用方面的局限性酸作催化劑(CH3CO)2O+N NNCOCH3CH3COO+ROHCH3COORNH+吡啶作催化劑39OCRCOORAlCl3CROOCROAlCl3+酸酐多用在反應(yīng)困難或

19、位阻較大的醇酸酐多用在反應(yīng)困難或位阻較大的醇羥基?；u基?；?CH3CO)2O+OOHOOAcPy18 h40CH3OHOHOHOPh2CH3OHOCH3OCH3OH酰化劑催化劑收率(PhCO)2ODMAP/Et3N 87(CH3CH2CO)2ODMAP/Et3N 94Ac2ODMAP 95Ac2OPPY/Et3N 92Ac2OPPY/Et3N 86NCOCH3NCOCH3NDMAPNCOCH3NNCOCH3NNCNH3CONNNNPPY4吡咯烷基吡啶對(duì)二甲氨基吡啶N穩(wěn)定性A2O PPY+ (RCO)2O RCON3 RCOOR RCONR2 RCOOH RCOR 此反應(yīng)大多數(shù)情況下按此反應(yīng)大

20、多數(shù)情況下按SN2歷程進(jìn)行，中間經(jīng)歷一個(gè)四面體的歷程進(jìn)行，中間經(jīng)歷一個(gè)四面體的過(guò)渡態(tài)，反應(yīng)的速度取決于過(guò)渡態(tài)，反應(yīng)的速度取決于此四面體的生成速度此四面體的生成速度以及以及離去基離去基Z的穩(wěn)定性的穩(wěn)定性，增高有利于反應(yīng)速度的加快，但對(duì)于增高有利于反應(yīng)速度的加快，但對(duì)于有有分支的仲胺分支的仲胺由于由于空間位阻加大而使反應(yīng)減慢?？臻g位阻加大而使反應(yīng)減慢。3.2.1.1 羧酸作為酰化劑羧酸作為酰化劑羧酸是一個(gè)弱的?；瘎?，它與胺成鹽后使胺親核能力下降羧酸是一個(gè)弱的?；瘎c胺成鹽后使胺親核能力下降RRNHRCOOHRCOO H2 NRRCNRROHOHRRCONRRH2O可逆反應(yīng)，可加催化劑或除水以提

21、高產(chǎn)率?？赡娣磻?yīng)，可加催化劑或除水以提高產(chǎn)率。74對(duì)弱堿性氨基化合物可加入對(duì)弱堿性氨基化合物可加入N,N碳酰二咪碳酰二咪唑（唑（CDI）RCOOHNN CNNONN CORCO2NNHNN CORRNH2RCONHRNNH也可加入也可加入N,N二環(huán)己碳二亞胺二環(huán)己碳二亞胺(DCC ) 或或DIC常用的脫水劑：常用的脫水劑：R-C-OHN=C=NOOONH=C=NRCOONNHR-C-O-CH+NHONHR-C-O-CRCOORNH2N-C-NHCORRCONHRNH-C-NHO+(5)(36)+-75異氰化合物與羧酸縮合，與碳二亞胺類(lèi)似，但無(wú)酰基脲副反應(yīng)異氰化合物與羧酸縮合，與碳二亞胺類(lèi)似，但

22、無(wú)?；甯狈磻?yīng)活性磷酸酯類(lèi)活性磷酸酯類(lèi)縮水劑是縮水劑是近幾年發(fā)展的一類(lèi)近幾年發(fā)展的一類(lèi)N-?；己显噭；己显噭?，這些試劑在反應(yīng)中可迅速轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的活性酯，并與胺反應(yīng)這些試劑在反應(yīng)中可迅速轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的活性酯，并與胺反應(yīng)生成酰胺。生成酰胺。See next slide該類(lèi)該類(lèi)試劑活化力強(qiáng)，試劑活化力強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和反應(yīng)條件溫和，光學(xué)活性化合物光學(xué)活性化合物不發(fā)生消旋化不發(fā)生消旋化等特點(diǎn)。廣泛用于肽類(lèi)以及等特點(diǎn)。廣泛用于肽類(lèi)以及 -內(nèi)酰胺類(lèi)內(nèi)酰胺類(lèi)化合物的合成化合物的合成OROHORONRORNHRORNHHRNCRNH2Boc-L-ThrL-Phe-C3H7-in-C3H7NCCHCl3Boc

23、-L-Thr-L-Phe-C3H7-i+20 ,20h(83%)64a76EtOPOEtONEtOPOEtOPhOPOPhOONNONOOPOOOCl3CNO2NNO2NOPOOPhO2NO2NPhOPOPhOONOMe2NPMe2NMe2NNNNOPF6ONOO2SDPOPEtOPOEtOCNPhOPOPhON3DPPADEPC77使用氰代磷酸二乙酯使用氰代磷酸二乙酯(Diethylphosphorocyanidate, DEPC)使用疊氮化磷酸二甲苯酯使用疊氮化磷酸二甲苯酯(Diphenylphosphorylazide, DPPA)RNH2RCOOHRCONHR(PhO)2PON3/Et

24、3NR = Cbz-NH-CH-CH2-NHNR = (CH3)2CH-CH2-CH-COOMe95%R = Cbz-NH-CH-CH2CH2-SCH3R = -CH2-COOCH2Me90Cbz =CH2OCO-PhCOOHDEPC/Et3NNH2NHCOPh97%PhCOOH(EtO)4P2O/Ph-CH3Ph NHCOPh97%PhNH22 h使用焦亞磷酸四乙酯使用焦亞磷酸四乙酯(EtO)4P2O)合成酰胺合成酰胺783.2.1.2 羧酸酯作為?；瘎人狨プ鳛轷；瘎人狨セ钚贼人狨セ钚圆蝗绮蝗珲Ｂ?、酸酐，但酰氯、酸酐，但易于制備易于制備；在反應(yīng)中在反應(yīng)中不與胺形成鹽不與胺形成鹽由于近些年

25、來(lái)合成了許多活性酯，由于近些年來(lái)合成了許多活性酯，因而廣泛應(yīng)用酰胺及多肽的合成因而廣泛應(yīng)用酰胺及多肽的合成活性酯活性酯RCOOHDCCRCOORROHNNNNNNClNOONOONOONNNNR =79其反應(yīng)歷程實(shí)際上是酯的氨解反應(yīng)，其反應(yīng)歷程實(shí)際上是酯的氨解反應(yīng)，屬于屬于BAC2反應(yīng)歷程反應(yīng)歷程RCOORRNH2CNHROHORRCONHRRCNHROHORRCNHROORRRNH2或其它堿RNH3RO其它堿：其它堿：RONa、NaH、Na etc.80PhCOZPh CH2NHCOPh95%PhCH2NH2Z =NOOON OONO2O2N82%82%N CH315 oRCOOCH3NH2

26、0 o, 20 minNaHCO3COOCH3NHCOOOCOCl作保護(hù)作保護(hù)H3CCOO CCH2CH3O CCH2CH3PhCH2COO CNNHRRO CNNHRR乙酸異丙烯酯乙酸異丙烯酯羧酸與羧酸與DCC的加成物的加成物共軛效應(yīng)使之比一般共軛效應(yīng)使之比一般RO基更穩(wěn)定，反應(yīng)活性比一般酯更大基更穩(wěn)定，反應(yīng)活性比一般酯更大81CH2NH2+OOOH2NCH2NORRCCOOEtCOOEt+H2N O2SO C H3C ON O2N O2ONH2CH2NC2H5+活性酯NHCCCNHCRROOO巴比妥類(lèi)通用方法H2NO2SOCH3CONH2CHNC2H5舒比利CH2NH COCH2CH2OH

27、O82RC OCROORCHNRO+ H2NRPy Et3N過(guò)量H2NRNO2NHCH3NO2NAcCH3例：Ac2O +H3CHC COOHNHCOCH3H3CHC CNHCOCH3O COOOEtH3CHC CNHCOCH3HNHCOCOOHClCOOEtCHNH2COOH羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合酸酐活性?；瘎? 3 酸酐為?；瘎┧狒麨轷；瘎?33.2.1.3 酸酐作為酰化劑酸酐作為?；瘎㎞H2(RCO)2ONHCOR常在酸或堿催化下進(jìn)行，反應(yīng)為不可逆常在酸或堿催化下進(jìn)行，反應(yīng)為不可逆常用的催化劑：硫酸、磷酸、常用的催化劑：硫酸、磷酸、HClO4+ RCOOH產(chǎn)生酸，產(chǎn)生酸，可

28、自動(dòng)催化可自動(dòng)催化RCOOH(RCO)2OCNRROORC RORRNHCNHRROORCORRCONRR非混合酸酐非混合酸酐 法法84COCOOCOCOOHHNCHCH2PhCOOHCOCONCHCH2PhCOOHPhCH2CHCOOHNH2如用環(huán)狀酸酐?；瘯r(shí)，在低溫下常生成單?；a(chǎn)物，如用環(huán)狀酸酐?；瘯r(shí)，在低溫下常生成單?；a(chǎn)物，高溫加熱則可得雙?；瘉啺犯邷丶訜釀t可得雙?；瘉啺?5羧酸磺酸混合酸酐羧酸磺酸混合酸酐 法法羧酸三氟乙酸混合酸酐羧酸三氟乙酸混合酸酐 法法羧酸多取代苯甲酸混合酸酐羧酸多取代苯甲酸混合酸酐 法法常用混合酸酐常用混合酸酐 法：法：其它混合酸酐其它混合酸酐 法法在用羧酸進(jìn)

29、行?；瘯r(shí)，加入硫酸、氯代甲在用羧酸進(jìn)行?；瘯r(shí)，加入硫酸、氯代甲酸酯、光氣酸酯、光氣(COCl2)、氧氯化磷、二鹵磷、氧氯化磷、二鹵磷酸酐等均可與羧酸在反應(yīng)過(guò)程中形成混合酸酐等均可與羧酸在反應(yīng)過(guò)程中形成混合酸酐，從而使羧酸?；芰Υ蟠笤鰪?qiáng)酸酐，從而使羧酸?；芰Υ蟠笤鰪?qiáng)如碳酸混合酸酐法如碳酸混合酸酐法86N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorodiamidic chloride氯磷酰氯磷酰N,N-雙雙(2-氧氧-3-噁唑烷基噁唑烷基)胺胺羧酸磷酸混合酸酐羧酸磷酸混合酸酐 法法ONPNOOClOO(BOP-Cl)EtOPOEtOBr(Cl)EtOPOEtOCNP

30、hOPOPhON3PhPOPhClDPPADEPCDPP-Cl873.2.1.4 酰氯作為?；瘎Ｂ茸鳛轷；瘎㏑COX R NH2 RCONHR HX酰鹵酰鹵(X = Cl、Br、F)與胺反應(yīng)較快，酰氯用得較多與胺反應(yīng)較快，酰氯用得較多必須不斷除去生成的鹵化氫以防止與胺成鹽必須不斷除去生成的鹵化氫以防止與胺成鹽常用吡啶、三乙胺等有機(jī)堿常用吡啶、三乙胺等有機(jī)堿有的可加無(wú)機(jī)堿如有的可加無(wú)機(jī)堿如NaOH、Na2CO3CH2COClOCH3CH2CH2NH2CH2COOCH3HNH2CH2C90%88HCCOClNHHClSNMe3SiOOCCH3H2NO+Et3NCH3CN,-254 4 酰氯為酰化

31、劑酰氯為?；瘎〤H CONH2SNHOOCCH3HNOONHOONONaHCH3CH2COClCH3CH2CO-110, 1hr.t. ,1h75(100%)893.2.1.5 酰胺及其它羧酸衍生物作為?；瘎０芳捌渌人嵫苌镒鳛轷；瘎㏑CONRRRCOClNaN3RCON3RRNHHN3?；B氮化物：?；B氮化物：類(lèi)似于酸酐，位阻小，離去基類(lèi)似于酸酐，位阻小，離去基N3的穩(wěn)定性的穩(wěn)定性 大，是一個(gè)活性酰化劑，但性質(zhì)不穩(wěn)定，受熱易分解爆炸大，是一個(gè)活性?；瘎再|(zhì)不穩(wěn)定，受熱易分解爆炸RCON3 的特點(diǎn)：與光學(xué)活性化合物作用不發(fā)生消旋化的特點(diǎn)：與光學(xué)活性化合物作用不發(fā)生消旋化其它活性酰胺其

32、它活性酰胺NNSHNSRCOOHSRCONSRRNHRCOSNSCORHRRRCONRRSNSHSPhCH2OCONSNHCOOH/Et3Nr.t, 24 hNCOOHCOOCH2Ph90OOOOOArNHROArONRNH2Cp2ZrCl2/THFCp=?5-cyclopentadienylAr=Ph-,4-CF3C6H4,3-ClC6H4,4-ClC6H4,4-MeOC6H4-R-C-NNNNH4OH/EtOH/THFRNH2/THFRRNH/THFR-C-NH2R-C-NHRR-C-NRR+25(58)(80%98%)79c(環(huán) 戊 二烯基)r.t. ,24hr.t. ,4hr.t. ,

33、4h(72% 100%)4c(70%100%)(40%100%)91NH2+Ac2ONHAcCOOEtCOOEtNH2ClCONHCONHClCl+ 2Na脂肪胺芳胺NH2Rp-共軛因?yàn)?23.2.2 芳香胺的芳香胺的N-酰化?；枷惆返孽；Ｓ盟狒?、酰氯等強(qiáng)?；瘎@是保芳香胺的酰化常用酸酐、酰氯等強(qiáng)酰化劑，這是保護(hù)芳氨基的一個(gè)方法護(hù)芳氨基的一個(gè)方法NH2OCH3(CH3CO)2ONHCOCH3OCH390%NH2CH3COClCH3COONaNHCOCH399%NH2NHCOCH3(CH3CO)2OCH3INCOCH3MeH2ONHCOCH393活性酯及酰胺類(lèi)在芳胺的?；幸灿袘?yīng)用活性酯及

34、酰胺類(lèi)在芳胺的?；幸灿袘?yīng)用NH2MeOHCOOC6H5OHCOHNMe77%OCH3NH2OCH3HCONMe2OCH3NHCHOOCH320 minNaH62%94OPh-C-O- NNN OSCH2COOHH3CH2NBOP-Cl/Et3NCH2CONHHONH2COCH3THFNHCOCH3COOH-O-C-O-NHCOPhOHSH3CNNNNHONNNNNNPyHONH2r.t. ,1h+r.t. ,1hr.t. ,1h28(96%)4b(95%)(3)69a(94%)95Ac H NC H2N H2Ac2OH2NC H2N H2Ac2OC H2N H AcH2NpH 4.15pH

35、11.25(84% )(85% )8196NH2ClONHCOOEtClONHCOClONNCOOEt+ClCOOEtPyHNN COOEtNH2BrBrBrNHCOCH3BrBrBrAc2O/H2SO497HNO3H2SO4NO2Fe / HClNH2(CH3CO)2ONHCOCH3ClCOCH3AlCl3NHCOCH3COCH3NH2COCH3982.2.3 氨基的保護(hù)氨基的保護(hù)氨基很易于發(fā)生氧化、烴化、?；?、與羰基縮合等反應(yīng)，在多功能基氨基很易于發(fā)生氧化、烴化、?；?、與羰基縮合等反應(yīng)，在多功能基化合物反應(yīng)中常需保護(hù)化合物反應(yīng)中常需保護(hù)氨基保護(hù)氨基保護(hù)胺質(zhì)子化胺質(zhì)子化 (很少使用很少使用)

36、?；苌秕；苌?Acyl derivatives)(廣泛使用廣泛使用)酰胺酰胺(amides), -NHCO-R,包括一般酰胺、鹵代酰胺、鄰苯二甲酰胺等包括一般酰胺、鹵代酰胺、鄰苯二甲酰胺等氨基甲酸酯氨基甲酸酯(carbamates), -NHCO-OR（廣泛使用）（廣泛使用）烴基衍生物烴基衍生物(Hydrocarbyl derivatives )-NH2HCl; -NHR HCl烷基衍生物烷基衍生物(alkyl groups), -NH-R芳基衍生物芳基衍生物(aryl groups), -NH-Ar亞胺衍生物亞胺衍生物(Imine derivatives), -N=CRR烯胺衍生物烯

37、胺衍生物(Enamine derivatives), NHRO雜原子衍生物雜原子衍生物(Hetero atom derivatives), -NH-ZRN-Metal, -NH-MR N-Cu, N-Zn, 螯合物螯合物N-N,N-P,N-Si,N-S,99100NHRRHCOOC6F5CHCl3N-CHORRR-CH-COOBu-tNH2HCOOH/DCC/PyR-CH-COOBu-tNHCHOR-CH-COORNH2.HXHCOOHC2H5-N=C=N-(CH2)3N(CH3)2R-CH-COORNHCHOCH3ON+r.t. ,530min68d(85%99%)0 ,4h83b(87%9

38、0%)+/(59)(59)5 ,20h83c(65%98%)101102HO(CH2)nNH2CH3COOC6F5DMFHO(CH2)nNHAcNH2NH2COOHAcONO2NH2NHAcCOOH+25 ,212h52(78%91%)pH1184b(52%)103CH3CONHRBoc2O/DMAP/CH3CNCH3CON-RNH2NH2/CH3OHBocNHRBoc85b104OOBnNHCbzCOOMeHOOCNHCOCF310%K2CO3/MeOH-H2O(5:2)OOBnNHCbzCOOMeHOOCNH225 ,6h86d(86%)105RRNHPhCOCl/PyNCOPhPhCOC

39、N(PhCO)2NOCH3/DMF/H2ORRNCOPhRRNCOPhRR0-10(91%99%)(66%99%)87a87b87c106OON-ROCHONHROOHOHON-ROCH2OHNHRRNH2+(70%97%)88dBH4-BH4-107108OOOONPhCH2O-C-ZHNRRPhCH2O-C-NZ=-Cl,-CN,-O-C=CH2,-O-C-OCH2Ph,OMeRRNNNNNOO+89ac109110OCH2OC-ZNHRROCH2OC-NRROCH2OC-NRR(n-Bu)4NF/DMFNHRRCH2NNNOOZ=-Cl,-N3,FOON FFOFF0.050.1mol/

40、Lr.t. ,2min+91d111第三章第三章 酰化反應(yīng)?；磻?yīng) 3.3 碳原子上的?；磻?yīng)碳原子上的?；磻?yīng) 碳原子上電子云密度高時(shí)才可進(jìn)行?；磻?yīng)碳原子上電子云密度高時(shí)才可進(jìn)行酰化反應(yīng)3.3 碳原子上的?；磻?yīng)碳原子上的?；磻?yīng)(醛、酮的制備或醛、酮的形成方法醛、酮的制備或醛、酮的形成方法)3.3.1 芳烴的芳烴的C-?；；荚犹荚?R )?；；?RCO) 制醛制醛、酮酮(RCOR )制芳香醛制芳香醛、芳香酮芳香酮(RCOAr)芳香核芳香核(Ar)?；；?RCO) 直接親電酰化：直接親電?；褐苯訉Ⅴ；苯訉Ⅴ；c有機(jī)化合物相結(jié)合。與有機(jī)化合物相結(jié)合。包括：包括：直接親電?；?/p>

41、接親電?；?和和 間接親電?；g接親電?；缛鏔riedel-Crafts ?；磻?yīng)?；磻?yīng)RCOZAr-HRCOArHZZ Hal, OCOR, OH, OR, NHR等112Hoesch 反應(yīng)反應(yīng)Vilsmeier反應(yīng)反應(yīng)間接親電?；g接親電酰化: 將?；牡葍r(jià)體將?；牡葍r(jià)體與有機(jī)化合物相結(jié)合，結(jié)構(gòu)中與有機(jī)化合物相結(jié)合，結(jié)構(gòu)中 潛在的被隱蔽的潛在的被隱蔽的酰基?；?jīng)過(guò)處理可以恢復(fù)成經(jīng)過(guò)處理可以恢復(fù)成?；；鵕CNHRCORORRCORNR2RCSRSRRCORCNRCXXRCHNRRX一些一些?；牡葍r(jià)?；牡葍r(jià)體體例子如下例子如下:Gattermann反應(yīng)反應(yīng)Reimer-Tieman

42、n反應(yīng)反應(yīng)均屬于間接?；鶎儆陂g接酰化1133.3.1.1 Friedel-Crafts?；磻?yīng)?；磻?yīng)1. Friedel-Crafts酰化反應(yīng)?；磻?yīng): 酰氯、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰酰氯、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰 化劑在化劑在Lewis酸催化下對(duì)芳烴進(jìn)行親電取代生成芳酮的反應(yīng)酸催化下對(duì)芳烴進(jìn)行親電取代生成芳酮的反應(yīng)CORRCOZAlCl3 or BF3HZZ = X-, RCOO-, RO-, HO- 等重點(diǎn)掌握重點(diǎn)掌握!2.反應(yīng)機(jī)理：反應(yīng)機(jī)理：Friedel-Crafts烴化反應(yīng)類(lèi)似，烴化反應(yīng)類(lèi)似，親電取代親電取代以以離子對(duì)離子對(duì)或或?；x子游離狀態(tài)酰基正離子游離狀態(tài)參與反應(yīng)

43、參與反應(yīng)RCXOAlCl3絡(luò)絡(luò)合合物物( (復(fù)復(fù)合合物物) )RC OAlCl4離離子子對(duì)對(duì)RCOAlCl4+酰酰基基正正離離子子RCOH以以絡(luò)合物絡(luò)合物的形式與芳烴反應(yīng)的形式與芳烴反應(yīng)RCOXAlCl3絡(luò)絡(luò)合合物物( (復(fù)復(fù)合合物物) )114RCClORCClOAlCl3R-COALCL4R-COALCL4+AlCl3+機(jī)理：115Friedel-Crafts烴化和?；磻?yīng)的特點(diǎn)、異同點(diǎn)烴化和?；磻?yīng)的特點(diǎn)、異同點(diǎn)及其相關(guān)的思考題及其相關(guān)的思考題3. 影響因素：影響因素：?；瘎?，被酰化物的結(jié)構(gòu)，催化劑，溶劑酰化劑，被?；锏慕Y(jié)構(gòu)，催化劑，溶劑常用的?；瘎乎｛u、酸酐、羧酸、羧酸酯等常用的酰

44、化劑：酰鹵、酸酐、羧酸、羧酸酯等 其反應(yīng)歷程主要有兩種，多數(shù)情況下可能是其反應(yīng)歷程主要有兩種，多數(shù)情況下可能是以離子對(duì)以離子對(duì)(65)(65)或?；x子游離狀態(tài)或酰基正離子游離狀態(tài)(66)(66)參與反參與反應(yīng)的，另外一種則是以絡(luò)合物應(yīng)的，另外一種則是以絡(luò)合物（6363）的形式與芳的形式與芳酮反應(yīng)酮反應(yīng); ;上述產(chǎn)物經(jīng)用水或稀鹽酸處理，溶解鋁鹽，上述產(chǎn)物經(jīng)用水或稀鹽酸處理，溶解鋁鹽，生成的酮?jiǎng)t可以用有機(jī)溶劑提取后經(jīng)蒸餾分離獲生成的酮?jiǎng)t可以用有機(jī)溶劑提取后經(jīng)蒸餾分離獲得。得。116CO的 位 為 叔 碳 時(shí) 發(fā) 生 烴 化 反 應(yīng)H3CCCCH3ClOH3CH3CC CCH3ClOH3CAlC

45、l3H3CCCH3CH3AlCl4CCH3CH3CH3AlCl3+CO +117AlCl3有脫去-OCH3中小分子-CH3的能力CH3OCH3+ CH3CHCHCClOCH3OCH3CHHCCH3OCH3OCH3OCH3CH3OCH3OAlCl3CS2AlCl3主+次OOOAlCl3+92(91%96%)118119OOOOCH2CH-CH3COOHOCH3H3CCH3AlCl3CH3CH3Pd-C/H2/HOAcPPACH2CH2CH-CH3COOHCH3CH3CH3CH3CH3+(82%)(95%)94(94%)120OOOCOOHCOCH3+AlCl390H2SO4100 2hOO81%

46、COOHH2CCH3H2SO4100 2hOCH3CH3Zn-HgHCl鄰對(duì)位電效應(yīng)等價(jià)，但鄰為位阻大，如時(shí)間長(zhǎng)，也可進(jìn)攻對(duì)位clemmensen還原，只還原酮或醛中的羰基CH3用酸酐作?；瘎?，可制取芳酰脂肪酸，并可進(jìn)一步環(huán)和得芳 酮衍生物121OOO+AlCl3HO2COZn-Hg / HClHO2CO1) Zn-Hg / HCl2) Se122H3CCH3COOHCF3SO3HCOCH3H3C+25 ,2h(97%)95b123124OOOMeCHCHCOClOMeCl EtAlCl3/PyOMeEtEt+96a(71%)(13%)125OOCl,AlCl3OMeOMeOMeOMeOMeO

47、MeOMeOH(64%)97a126OOCOOHHOOCPCl5AlCl350(70)(63%)127OSNH呋 喃噻 吩電 荷 高 的 芳 雜 環(huán)CH3CHH3CH3C位阻大128Lewis酸：活性順序AlBr3AlCl3FeCl3BF3SnCl4ZnCl2PPA ，濃H2SO4（此反應(yīng)不用溶劑）酰鹵，酸酐羧酸五元雜環(huán)中質(zhì)子酸：NO2沸 點(diǎn) 高 不 好 回 收但 收 率 很 高 ， 因 為 使 反 應(yīng) 在 均 相 中 進(jìn) 行1291301313.3.1.2 Hoesch反應(yīng)反應(yīng)(?；M(jìn)酮酰化引進(jìn)酮)腈類(lèi)化合物腈類(lèi)化合物與氯化氫在與氯化氫在Lewis酸催化劑酸催化劑ZnCl2的存的存在在 下

48、與含羥基或烷氧基的芳烴進(jìn)行反應(yīng)可生成相下與含羥基或烷氧基的芳烴進(jìn)行反應(yīng)可生成相應(yīng)的應(yīng)的酮亞胺酮亞胺(Ketimine), 再再水解水解得含羥基或烷氧基得含羥基或烷氧基的芳香酮，此反應(yīng)稱(chēng)為的芳香酮，此反應(yīng)稱(chēng)為Hoesch反應(yīng)反應(yīng)Hoesch反應(yīng)反應(yīng):RCNArHHClZnCl2RCOAr+R = 烷基、芳烷基、鹵代烴基烷基、芳烷基、鹵代烴基132以腈為酰化劑間接將?；敕踊蚍用训姆己松系姆椒ㄒ噪鏋轷；瘎╅g接將?；敕踊蚍用训姆己松系姆椒婊镫婊锸紫扰c首先與氯化氫結(jié)合，氯化氫結(jié)合，在無(wú)水氯化鋅催化下形在無(wú)水氯化鋅催化下形成正碳離子活性中間體，成正碳離子活性中間體，然后進(jìn)攻芳核后轉(zhuǎn)化為然后進(jìn)

49、攻芳核后轉(zhuǎn)化為酮酮亞胺亞胺，經(jīng)水解得酮，經(jīng)水解得酮反應(yīng)機(jī)理：反應(yīng)機(jī)理：ROOR+RCNHClZnCl2ROORRCO水 解通 式ORROCRNHORROCRO機(jī)理： R-CNHClZnCl2RC=NHZnCl3ORROH2OR CNHCl133R CNHClR CNHR CNH ClOHHO+ R CNH.ClOHHOHCNHR.ClOHHOCNH2R.ClH2OOHHOCORR = 烷基、芳烷基、鹵代烴基烷基、芳烷基、鹵代烴基134CRNHOOHOHCRHNOHOHCROOHOHOHRC=NHH2OO-?；?，此時(shí)O比芳環(huán)親核能力強(qiáng)此時(shí)芳環(huán)親核能力強(qiáng)OHBCl3/Cl3CCNBONCCCl C

50、lClBOCCCl NHClClOHCOCCl3HCl100a(86%)但用但用BCl3為催化劑，一元酚和苯胺則可得鄰位產(chǎn)物（酮）為催化劑，一元酚和苯胺則可得鄰位產(chǎn)物（酮）ONH2ClCH2CH2CH2CNBCl3/GaCl3/PhClHCl/H2OCH2CH2CH2ClNH2+100 ,20h100b(87%)135此反應(yīng)只適宜于此反應(yīng)只適宜于間苯二酚、間苯三酚及相應(yīng)的醚間苯二酚、間苯三酚及相應(yīng)的醚，一，一些雜環(huán)也可發(fā)生該反應(yīng)。些雜環(huán)也可發(fā)生該反應(yīng)。OHHOOHCH3CNZnCl2OHHOOHCOCH387%Cl2CHCNAlCl3CCHCl2NH2H2OCOCHCl283%一元酚一元酚一般

51、不產(chǎn)生酮，常常得到一般不產(chǎn)生酮，常常得到O-或或N-?；a(chǎn)物酰化產(chǎn)物對(duì)于對(duì)于烷基苯、氯苯、苯烷基苯、氯苯、苯等則需要等則需要活性較強(qiáng)的鹵代腈活性較強(qiáng)的鹵代腈類(lèi)類(lèi)(如如Cl2CHCN， Cl3CCN)來(lái)制取相應(yīng)的?；a(chǎn)物來(lái)制取相應(yīng)的酰化產(chǎn)物136ZnClHClCH3CNOOCH3C6H5CH2OCH3CH3+OOCH3C6H5CH2OCH3CH3COCH3OHHOOHOHHOOHCH3CNHOHHOOHCH3CO+CH3CNHCl/ZnCl2H2O1373.3.1.3 Gattermann反應(yīng)反應(yīng)(?；M(jìn)醛酰化引進(jìn)醛)氰化氫氰化氫與氯化氫在與氯化氫在Lewis酸催化劑酸催化劑AlCl3或或Zn

52、Cl2的存在的存在 下與含羥基或烷氧基的芳烴進(jìn)行反應(yīng)可生成相應(yīng)的醛下與含羥基或烷氧基的芳烴進(jìn)行反應(yīng)可生成相應(yīng)的醛亞胺亞胺(Aldimine), 再水解得含羥基或烷氧基的芳香醛，再水解得含羥基或烷氧基的芳香醛，此反應(yīng)稱(chēng)為此反應(yīng)稱(chēng)為Gattermann反應(yīng)反應(yīng)Gattermann反應(yīng)反應(yīng): 與與Hoesch反應(yīng)類(lèi)似反應(yīng)類(lèi)似Ar-HHCNHClAlCl3 or ZnCl2Ar-CHOArCH NHHClH2O NH4Cl該反應(yīng)可能首先生成該反應(yīng)可能首先生成亞氨基亞氨基甲酰氯甲酰氯(Imino-formyl Chloride),進(jìn)一步與芳烴作用后經(jīng)水解后得芳醛。進(jìn)一步與芳烴作用后經(jīng)水解后得芳醛。HCN

53、HClAlCl3H CNHClAr-H /AlCl3-HClArCH NHH2O / HClAr-CHO NH4Cl138如用無(wú)水氰化鋅和氯化氫代替無(wú)水氰化氫及氯化氫如用無(wú)水氰化鋅和氯化氫代替無(wú)水氰化氫及氯化氫（Schmidt改進(jìn)法），這樣反應(yīng)更為順利，且可避免改進(jìn)法），這樣反應(yīng)更為順利，且可避免使用使用HCN；此反應(yīng)；此反應(yīng)只適宜于酚及相應(yīng)的醚只適宜于酚及相應(yīng)的醚，甲?；?，甲?；饕M(jìn)入酚羥基的對(duì)位，如果對(duì)位被占據(jù)則進(jìn)入鄰位主要進(jìn)入酚羥基的對(duì)位，如果對(duì)位被占據(jù)則進(jìn)入鄰位OHZn(CN)2HClOHCHOZn(CN)2HClHCNZnCl2活性：R-CH=NH對(duì)芳環(huán)要求降低，只存在一個(gè)供電子基

54、也可以H-CH=NH139CH3H3CCH3CH3H3CCH3CHOZn(CN)2/HClH2OZn(CN)2 + 2HCl2HCN + ZnCl2AlCl3CH3OHOCHOHCN,HClZn(CN)2OHOHCHOHCl140ClH3CTMSCN5%SbF5/95%TFSACOCuCl2/AlCl3CHOClClCHOH3CCHO+HCl+20 ,10min(75%*)(25%*)101a(93%)101b(85%)1413.3.1.4 Vilsmeier-Haauc反應(yīng)反應(yīng)(?；M(jìn)醛?；M(jìn)醛)以以N-取代的甲酰胺取代的甲酰胺為甲?；噭榧柞；噭┰谠谘趼然鬃饔孟卵趼然鬃饔孟略诜?/p>

55、核在芳核(或或雜環(huán)雜環(huán))上引入甲?；姆磻?yīng)上引入甲酰基的反應(yīng) ，此反應(yīng)稱(chēng)為，此反應(yīng)稱(chēng)為Vilsmeier-Haauc反應(yīng)反應(yīng)Vilsmeier-Haauc反應(yīng)反應(yīng):反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理: N-取代的甲酰胺先與氧氯化磷生成加成物，然后進(jìn)一取代的甲酰胺先與氧氯化磷生成加成物，然后進(jìn)一 步解離為具有正碳離子的活性中間體，再對(duì)芳核進(jìn)行親電步解離為具有正碳離子的活性中間體，再對(duì)芳核進(jìn)行親電 取代反應(yīng)，生成取代反應(yīng)，生成 -氯胺氯胺( -chloroamine)后很快水解成醛。后很快水解成醛。NR2RNRCHOPOCl3RNRCHOPOCl2ClRNRCPOCl2ClHORNRCH ClPOCl2NR2HCH

56、ClNRR-HNR2CHClNRRH2ONR2CHO -Chloroamine此反應(yīng)只適宜于活潑的二烷基胺類(lèi)、酚及相應(yīng)的酚醚此反應(yīng)只適宜于活潑的二烷基胺類(lèi)、酚及相應(yīng)的酚醚142NMeMeDMF / POCl3NMeMeCHO84%NHCOOC2H5 POCl3 /Ph N CHOMe1 hNHCOOC2H5CHO99%催化劑：催化劑：POCl3, COCl2, SOCl2, ZnCl2, Ac2O最常用最常用RNRCHORNHR+POCl3+ ArHH2OArCHO+通式在芳環(huán)上導(dǎo)入甲醛NH2NH2OHOHRRHOSAr：143HCNCH3CH3OHCON(DMF)具有甲酰胺結(jié)構(gòu)ClCClOO

57、SClOHCOCClOHCPOCl3 SOCl2在反應(yīng)中形成SSCHO DMF/POCl3 H2OCHO DMF/POCl3 H2OVilsmeier1443.3.1.5 Reimer-Tiemann反應(yīng)反應(yīng)(甲?；M(jìn)醛甲酰化引進(jìn)醛)通過(guò)通過(guò)碳烯反應(yīng)碳烯反應(yīng)在芳核上引入在芳核上引入二氯甲基二氯甲基，再水解得，再水解得芳香醛的反應(yīng)，此反應(yīng)稱(chēng)為芳香醛的反應(yīng)，此反應(yīng)稱(chēng)為Reimer-Tiemann反應(yīng)，反應(yīng)，酚類(lèi)酚類(lèi)結(jié)果結(jié)果是是Reimer-Tiemann反應(yīng)反應(yīng):ArOH + NaOH +CHCl3CCl4ArCHOCClClClCClClClHCHCl3OH -Cl -CCl2卡賓145醛基進(jìn)

58、入酚羥基的鄰位，對(duì)位量很少；如果鄰位被占領(lǐng)則進(jìn)醛基進(jìn)入酚羥基的鄰位，對(duì)位量很少；如果鄰位被占領(lǐng)則進(jìn)入對(duì)位，收率常常不高入對(duì)位，收率常常不高2) 原料易得，方法簡(jiǎn)單，未作用的酚可回收等優(yōu)點(diǎn)原料易得，方法簡(jiǎn)單，未作用的酚可回收等優(yōu)點(diǎn)3) 除酚類(lèi)外親核性的雜環(huán)化合物如吡咯、吲哚等亦可發(fā)生類(lèi)似反應(yīng)除酚類(lèi)外親核性的雜環(huán)化合物如吡咯、吲哚等亦可發(fā)生類(lèi)似反應(yīng)OCHCl3NaOHCCl3-Cl:CCl2:CCl2OHCCl2OCCl2OHOCHOOHCCl2OCHOArCHO:CCl2ArCHOHCOOHArCHNH2COOHOHNH3 H2OR此反應(yīng)特點(diǎn)：此反應(yīng)特點(diǎn)：146OHCHOCH3OHCH3CHCl

59、3/NaOH6070+OH3CCHCl2OHCHCl3/10%NaOHCHOOHOHCHO+55 ,3h(20%35%)(8%12%)OHOHCHONaOH/CHCl3/ -CD60 ,20min104a(65%)147OHCHCl3 /NaOHOHCHO48%CHCl3 / C2H5ONaHNH3COHNH3COClCl-HNH3COClClH+HHNH3COClClH2OHNH3COCHOOPhOH光照PhO + e + HCHCl3+eCHCl2 + ClPhO CHCl2HCHCl2OCHCl2HOHCHOOHCHO148HCCH2CCHRRCOH2CRRH2CXYCOR1493.3.

60、2 烯烴的烯烴的C-酰化?；N與酰氯在三氯化鋁催化下發(fā)生?；磻?yīng)，亦可看作脂烯烴與酰氯在三氯化鋁催化下發(fā)生?；磻?yīng)，亦可看作脂 肪族碳原子的肪族碳原子的Friedel-Crafts 反應(yīng)反應(yīng)RCOClRCH CH2AlCl3 / CHCl3CHRRCOCH2ClPhCOONa or PhNEt2CHRRCOCHH3C CH2COClAlCl3H3C CH2COClAlCl3H3C CH2COClAlCl3H2C CH2H3C CH2COClCH2CH2AlCl3H3C CH2COAlCl4CH2CH2H3C CH2COCH2CH2ClH3C CH2COCHCH2-HCl150加成的方向服從馬