替加環(huán)素應(yīng)用分享1

1、替加環(huán)素應(yīng)用分享河南省胸科醫(yī)院 何發(fā)明鄭州2016-11-30多重耐藥時(shí)代，替加環(huán)素應(yīng)運(yùn)而生多重耐藥時(shí)代，替加環(huán)素應(yīng)運(yùn)而生首次發(fā)現(xiàn)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)1首次報(bào)道碳青霉烯耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)3報(bào)道首例萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌(VRSA)5同時(shí)覆蓋耐藥G-菌、耐藥G+菌的廣譜藥物替加環(huán)素在中國(guó)上市首次報(bào)道萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)2首次報(bào)道了具有碳青霉烯水解活性的A類絲氨酸-內(nèi)酰胺酶(KPC)4替加環(huán)素快速通過FDA審批首次報(bào)道在肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌中分離到NDM-1酶61.Pantosti A,Venditti M.Eur Respir J,2009,34(5)

2、:1190-1196. 2.Werner G,et al.Euro surveill.2008,13(47):8-18.3.王輝等.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2006;29(12):1066-1073. 4. 李金鐘等.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2010;31(4):357-359.5.Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2002 Jul 5;51(26):565-7.6.谷秀梅等.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2013;34(1):68-70.1961年1991年2002年2012年1980s2001年20

3、05年2008年指南推薦指南推薦發(fā)表年限指南名稱學(xué)術(shù)組織或機(jī)構(gòu)推薦建議2008年亞洲HAP專家共識(shí)1亞洲HAP專家工作組推薦替加環(huán)素作為產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌、MDR不動(dòng)桿菌屬的一線治療方案，治療MRSA的二線治療方案2011年VAP診治指南2中華醫(yī)學(xué)會(huì)推薦應(yīng)用替加環(huán)素治療產(chǎn)ESBL腸桿菌、MDR鮑曼不動(dòng)桿菌和MRSA2013年MDR菌治療專家共識(shí)3Kanj SS等推薦替加環(huán)素單藥或聯(lián)合抗銅綠假單胞菌藥物一線治療單種MDR菌感染和混合陽性菌和陰性菌感染，一線治療產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌感染，二線治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染1.Song JH,et al.Am J Infect Control

4、. 2008 May;36(4 Suppl):S83-92. 2.Kanj SS,et al.Mayo Clin Proc. 2011;86(3):250-259.3.中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì).中華內(nèi)科雜志.2013.52(6):524-543.case II一波三折的主動(dòng)脈夾層手術(shù)一波三折的主動(dòng)脈夾層手術(shù)病例介紹病例介紹賈某某，男，賈某某，男，63歲，歲，72kg診斷：診斷：急性急性I型主動(dòng)脈夾層（型主動(dòng)脈夾層（De Bakey 分型）分型）原發(fā)性高血壓病原發(fā)性高血壓病3級(jí)（極高危組）級(jí)（極高危組）呼吸睡眠暫停綜合征呼吸睡眠暫停綜合征 入院后入院后1小時(shí)急診手術(shù)小時(shí)急診手術(shù) David+全弓置

5、換全弓置換+象鼻支架置入象鼻支架置入 術(shù)后術(shù)后2h引流引流600ml，二次開胸止血二次開胸止血 6h清醒，四肢運(yùn)動(dòng)自如，循環(huán)穩(wěn)定清醒，四肢運(yùn)動(dòng)自如，循環(huán)穩(wěn)定 3d脫離呼吸機(jī)脫離呼吸機(jī) 5d轉(zhuǎn)出轉(zhuǎn)出ICU病例介紹病例介紹天有不測(cè)風(fēng)云 7d 心臟驟停行心臟驟停行CPR，氣管插管氣管插管 轉(zhuǎn)回轉(zhuǎn)回ICU16d胸部切口清創(chuàng)胸部切口清創(chuàng)18d脫呼吸機(jī)脫呼吸機(jī)28d出出ICU泰能CPROPCPROP氟氟 康康 唑唑清創(chuàng)泰 能替加環(huán)素 100mg q12h舒普深萬古霉素萬古霉素舒普深case III I-AD術(shù)后XDR感染病例介紹病例介紹李某，男，李某，男，5959歲，歲，86Kg86Kg，172cm172

6、cm1. 急性急性I型主動(dòng)脈夾層（型主動(dòng)脈夾層（Debakey 分型）分型） 2.高血壓病3級(jí)（極高危組） 3. 呼吸睡眠暫停綜合癥輔助檢查輔助檢查 腎功能腎功能 BUN 8.5mmol/L Cr 197umol/L真腔真腔手術(shù)過程手術(shù)過程 急診手術(shù)急診手術(shù)全麻深低溫停循環(huán)選擇性腦灌注下施術(shù)全麻深低溫停循環(huán)選擇性腦灌注下施術(shù)升升主主+全弓置換全弓置換+改良支架象鼻術(shù)改良支架象鼻術(shù)術(shù)時(shí)術(shù)時(shí)5h40min，停循環(huán)，停循環(huán)15min術(shù)后術(shù)后10h無尿無尿 Cr 314umol/LCRRT 頭孢西丁頭孢西丁3d脫機(jī)脫機(jī)Fi02/P02200PCT 8.71舒普深舒普深 2.0 Q8h 恢復(fù)是否一帆風(fēng)順

7、恢復(fù)是否一帆風(fēng)順8d8dP118次/分，R 30次/分，呼吸窘迫心肺查體：雙肺呼吸音粗無創(chuàng)呼吸機(jī)6h不緩解二插CVP9mmHg呼吸困難、血壓呼吸困難、血壓下下降降 感染？感染？ 心包填塞？心包填塞？ 肺栓塞？肺栓塞？ 還是其他還是其他 西丁舒普深舒普深泰能1.0 q6h 2h 9dWBC25.4109/L, N 86%T 38oC,PCT 19痰涂片：革蘭氏陽性球菌痰涂片：革蘭氏陽性球菌痰培養(yǎng)：肺炎克雷伯菌，痰培養(yǎng)：肺炎克雷伯菌，XDR(泰能中介泰能中介)血培養(yǎng)：耳葡萄球菌血培養(yǎng)：耳葡萄球菌 9d CVP 16mmHg BP 90/36mmHg左右 心音低頓BNP 120009d遲發(fā)心包填塞遲

8、發(fā)心包填塞 緊急開胸探查緊急開胸探查 西丁斯沃舒普深舒普深泰能10dT 38.8oC痰多，左肺濕羅音痰多，左肺濕羅音WBC42.8109/L, N 94% PCT 25ng/ml抗生素調(diào)整？SEPSIS10d 停斯沃停斯沃+替加環(huán)素替加環(huán)素 50mg Q12h ivgtt 首劑加倍首劑加倍西丁替加環(huán)素替加環(huán)素 50mg 首倍 q12h斯沃舒普深舒普深泰能 1.0 q6h ivgtt 2h威凡威凡西丁替加環(huán)素替加環(huán)素 50mg 首倍 q12h舒普深舒普深泰能 1.0 q6h ivgtt 2h斯沃 19d 順利脫機(jī)順利脫機(jī)TBIL、CrALT威凡西丁替加環(huán)素替加環(huán)素 50mg 首倍 q12h舒普深

9、舒普深泰能 1.0 q6h ivgtt 2h斯沃21d 胸骨松動(dòng)，全麻插管行胸骨固定胸骨松動(dòng)，全麻插管行胸骨固定22d 突發(fā)突發(fā)VF CPR 35分成功復(fù)蘇，分成功復(fù)蘇，2h后清醒后清醒 血管活性藥物持續(xù)大量泵入血管活性藥物持續(xù)大量泵入 肝腎功能嚴(yán)重衰竭肝腎功能嚴(yán)重衰竭24d 家屬放棄家屬放棄細(xì)菌培養(yǎng)情況細(xì)菌培養(yǎng)情況 日期日期標(biāo)本標(biāo)本普培結(jié)果普培結(jié)果5d氣管插管尖端肺克（CRE）泰能中介、阿米卡星敏感8d痰肺克（CRE）泰能中介、阿米卡星敏感9d痰肺克（CRE）泰能中介、阿米卡星敏感10d中心靜脈導(dǎo)管肺克（CRE）泰能中介、阿米卡星敏感痰肺克（CRE）泰能中介、阿米卡星敏感11d靜脈血肺克（C

10、RE）阿米卡星敏感13d靜脈血肺克（CRE）泰能中介、阿米卡星敏感14d痰肺克（CRE）泰能中介、阿米卡星敏感靜脈血肺克（CRE）阿米卡星敏感討討 論論 一一Q1:什么情況下經(jīng)驗(yàn)性治療處方替加環(huán)什么情況下經(jīng)驗(yàn)性治療處方替加環(huán)素？素？ 處方替加環(huán)素的主要原因是既往抗菌治療失敗處方替加環(huán)素的主要原因是既往抗菌治療失敗(46.1) 需廣譜抗生素覆蓋需廣譜抗生素覆蓋(39.3)和疑似耐藥菌感染和疑似耐藥菌感染(41.4)百分比%既往抗菌治療失敗疑似耐藥菌需廣譜覆蓋既往抗菌治療過敏/不耐受腎功能不全Matteo Bassetti,et al. J Antimicrob Chemother 2013; 6

11、8 Suppl 2: ii5ii14 臨床中部分患者采用替加環(huán)素作為一線治療臨床中部分患者采用替加環(huán)素作為一線治療 替加環(huán)素作為一線和二線治療的比例分別為替加環(huán)素作為一線和二線治療的比例分別為642(36.3)和和1127例例(63.7)患者比例%Matteo Bassetti,et al. J Antimicrob Chemother 2013; 68 Suppl 2: ii5ii14碳青霉烯治療效果不佳的病人，碳青霉烯治療效果不佳的病人，經(jīng)驗(yàn)性換經(jīng)驗(yàn)性換藥藥時(shí)時(shí)處方替加環(huán)素處方替加環(huán)素MDR高發(fā)，有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，病情來勢(shì)兇猛、嚴(yán)重感染高發(fā)，有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，病情來勢(shì)兇猛、嚴(yán)重感染的經(jīng)驗(yàn)性

12、治療的經(jīng)驗(yàn)性治療其他抗生素過敏的患者其他抗生素過敏的患者討討 論論 二二Q2:治療耐藥致病菌，替加環(huán)治療耐藥致病菌，替加環(huán)+？氨基糖苷氨基糖苷青霉素青霉素氟喹諾酮氟喹諾酮碳青霉烯碳青霉烯頭孢菌素頭孢菌素咪唑咪唑糖肽糖肽其他其他 重癥感染，多聯(lián)用其他抗生素重癥感染，多聯(lián)用其他抗生素 約65%(101/156) 聯(lián)合患者百分比(%)Montravers P,et al.Intensive Care Med.2014 May 29.對(duì)MDR鮑曼的協(xié)同作用比例(%)替加環(huán)素與其他抗生素聯(lián)用的結(jié)果 替加環(huán)素與左氧氟沙星、阿米卡星、亞胺培南和粘菌素聯(lián)用，對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌表現(xiàn)出協(xié)同作用Principe

13、L,et al.Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2009;8：18.一項(xiàng)對(duì)21株自ICU患者分離的MDR鮑曼不動(dòng)桿菌進(jìn)行的研究，分析替加環(huán)素與7種常用抗生素(阿米卡星、粘菌素、亞胺培南、左氧氟沙星、利福平、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)聯(lián)用的體外相互作用Pontikis K,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2013 Jul;57(7):3392-4.時(shí)間(h)對(duì)照組替加環(huán)素替加環(huán)素+慶大霉素一項(xiàng)動(dòng)物模型研究，評(píng)估替加環(huán)素單藥及聯(lián)用慶大霉素治療利奈唑胺耐藥腸球菌所致實(shí)驗(yàn)性心內(nèi)膜炎的療效，其中替加環(huán)素0.8mg/L，替加環(huán)

14、素0.8mg/L+慶大霉素16mg/L治療利奈唑胺耐藥腸球菌所致實(shí)治療利奈唑胺耐藥腸球菌所致實(shí)驗(yàn)性心內(nèi)膜炎動(dòng)物：驗(yàn)性心內(nèi)膜炎動(dòng)物：替加環(huán)素治療組，與對(duì)照組替加環(huán)素治療組，與對(duì)照組相比，微生物計(jì)數(shù)明顯減少相比，微生物計(jì)數(shù)明顯減少聯(lián)用慶大霉素治療組的微生聯(lián)用慶大霉素治療組的微生物計(jì)數(shù)減少更多物計(jì)數(shù)減少更多另外，重復(fù)實(shí)驗(yàn)顯示，治療另外，重復(fù)實(shí)驗(yàn)顯示，治療效果可持續(xù)效果可持續(xù)5天天log10(活菌數(shù)CFU/ml)Silvestri C,et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012 Aug;31.協(xié)同作用比例(%)TGC：替加環(huán)素；AK：阿米卡星；DAP：達(dá)托霉

15、素；IPM：亞胺培南；LEV：左氧氟沙星；RA：利福平；TEC：替考拉寧研究顯示，替加環(huán)素與常用抗生素聯(lián)用，對(duì)多種耐藥G+球菌具有協(xié)同作用，其中，與達(dá)托霉素或利福平聯(lián)用對(duì)腸球菌的協(xié)同作用比例最高可達(dá)100%一項(xiàng)以受傷動(dòng)物為模型進(jìn)行的研究，評(píng)估替加環(huán)素對(duì)手術(shù)部位感染的G+球菌的抗菌活性，以及聯(lián)用6種常用抗生素的體外抗菌活性Cho SY,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Sep;56(9):4994-5; author reply 4996.替加環(huán)素+粘菌素聯(lián)合療法，被認(rèn)為是當(dāng)前治療碳青霉烯耐藥腸桿菌和鮑曼不動(dòng)桿菌所致重癥感染的唯一選擇患者死亡率(%)

16、單藥或聯(lián)合方案治療感染產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌的菌血癥患者的臨床結(jié)果治療感染產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌的菌血癥患者，替加環(huán)素聯(lián)用多粘菌素B、碳青霉烯類及氨基糖苷類治療組患者，無一例死亡Qureshi ZA,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Apr;56(4)2108-13一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，分析2005-2009年間紐約某醫(yī)院感染產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌的菌血癥患者，聯(lián)合治療對(duì)比單藥治療的優(yōu)勢(shì)，研究共納入41例患者，最終聯(lián)合治療15例，單藥治療19例存活率%)對(duì)照組粘菌素替加環(huán)素替加環(huán)素+粘菌素存活率%)對(duì)照組粘菌素替加環(huán)素替加環(huán)素+粘菌素Stm59*Stm60

17、*替加環(huán)素聯(lián)用粘菌素治療MDR嗜麥芽窄食單胞菌感染患者，其生存曲線圖顯示患者存活情況優(yōu)于粘菌素或替加環(huán)素單藥*：對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌耐藥株的編號(hào)Betts JW et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014 Apr 30.一項(xiàng)對(duì)25株臨床分離的MDR嗜麥芽窄食單胞菌進(jìn)行的臨床研究，分析替加環(huán)素聯(lián)用粘菌素和替加環(huán)素單藥、粘菌素單藥治療MDR嗜麥芽窄食單胞菌感染的協(xié)同作用和療效，其中粘菌素和替加環(huán)素的協(xié)同作用比例為88%Case Report：替加環(huán)素聯(lián)用其他抗生素有效治療MDR銅綠和VRE所致感染Polidori M等初始應(yīng)用達(dá)托霉素單藥治療1例VRE感

18、染患者，14天后加用替加環(huán)素，應(yīng)用后2天內(nèi)患者的血培養(yǎng)結(jié)果即呈陰性天內(nèi)患者的血培養(yǎng)結(jié)果即呈陰性10天后出院，無發(fā)熱，血培養(yǎng)結(jié)果持續(xù)陰性天后出院，無發(fā)熱，血培養(yǎng)結(jié)果持續(xù)陰性3個(gè)月的隨訪期內(nèi)，患者無發(fā)熱，個(gè)月的隨訪期內(nèi)，患者無發(fā)熱，C反應(yīng)蛋反應(yīng)蛋白正常，血培養(yǎng)陰性白正常，血培養(yǎng)陰性1.Polidori M,et al.J Chemother. 2011 Aug;23(4):240-1.2. Stanzani M,et al.J Med Microbiol. 2007 Dec;56(Pt 12):1692-5.Stanzani M等治療一例異基因骨髓移植后感染MDR銅綠假單胞菌的骨髓炎患者，在已聯(lián)用

19、粘菌素與氨基糖苷類、粘菌素與利福平基礎(chǔ)上：在第在第46天聯(lián)用替加環(huán)素天聯(lián)用替加環(huán)素(首劑首劑100mg，然，然后后50mg，q12h)，應(yīng)用，應(yīng)用12天天治療后不久，發(fā)熱消失，脛骨的疼痛和壓治療后不久，發(fā)熱消失，脛骨的疼痛和壓痛感持續(xù)減輕并在用藥第痛感持續(xù)減輕并在用藥第6天消失天消失小小 結(jié)結(jié) 2替加環(huán)素聯(lián)用其他抗生素，對(duì)多種耐藥G-、G+菌具有協(xié)同作用替加環(huán)素與其他抗生素聯(lián)用，治療MDR菌感染優(yōu)于單藥治療方案合并銅綠假單胞菌的MDR菌混合感染提示以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案，是治療MDR菌感染的新選擇討討 論論 三Q3:大劑量有必要嗎大劑量有必要嗎?安全嗎？安全嗎？療效欠佳療效欠佳療效更優(yōu)

20、療效更優(yōu)臨床結(jié)果臨床結(jié)果替加環(huán)素劑量替加環(huán)素劑量*大劑量替加環(huán)素通常指首劑200mg，后100mg q12h大劑量*臨床差異可能的原因分析？臨床差異可能的原因分析？ #：后續(xù)分析以鮑曼不動(dòng)桿菌分析：后續(xù)分析以鮑曼不動(dòng)桿菌分析 *替加環(huán)素常規(guī)劑量：首劑100mg，后50mg q12h常規(guī)劑量*小劑量替加環(huán)素，患者血藥濃度通常小劑量替加環(huán)素，患者血藥濃度通常可能低于多重耐藥菌的可能低于多重耐藥菌的MIC # ；大劑量替加環(huán)素，患者；大劑量替加環(huán)素，患者血藥濃度血藥濃度可能達(dá)到相關(guān)的濃度可能達(dá)到相關(guān)的濃度大劑量的大劑量的替加環(huán)素，累積替加環(huán)素，累積響應(yīng)響應(yīng)分?jǐn)?shù)分?jǐn)?shù)(CFR)、臨床達(dá)標(biāo)率更佳、臨床達(dá)標(biāo)

21、率更佳俞云松.中華臨床感染病雜志.2009;2(2):65-68. 按常規(guī)推薦劑量給藥后，替加環(huán)素的穩(wěn)態(tài)血藥濃度為0.63 mg/L。這就意味著當(dāng)替加環(huán)素用于治療MIC1mg/L的不動(dòng)桿菌敗血癥時(shí)，病原體實(shí)際上持續(xù)暴病原體實(shí)際上持續(xù)暴露在低于露在低于MIC的藥物濃度中的藥物濃度中替加環(huán)素常規(guī)劑量給藥后存在的問題：替加環(huán)素常規(guī)劑量給藥后存在的問題：*MIC:此處特指不動(dòng)桿菌感染的敗血癥的MIC血藥濃度可能低于對(duì)致病菌血藥濃度可能低于對(duì)致病菌MIC地區(qū)地區(qū)N(N(例例) )MICMIC5050( (mg/L)/L)MICMIC9090( (mg/L)/L)MICMIC范圍范圍( (mg/L)/L)

22、亞洲/太平洋2460.2520.03-8歐洲4230.2510.008-4拉丁美洲1500.520.015-8北美洲7170.2510.008-8全球全球159115910.250.251 10.008-80.008-82004-2008TEST全球耐藥監(jiān)測(cè)研究顯示：全球范圍內(nèi)，替加環(huán)素對(duì)不動(dòng)桿菌屬的MIC90約為1mg/LWang YF,et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 Sep;68(1)：73-9.替加環(huán)素常規(guī)劑量給藥，血藥峰濃度通常小于替加環(huán)素常規(guī)劑量給藥，血藥峰濃度通常小于1mg/LMeagher AK,et al.Clin Infect D

23、is. 2005 Sep 1;41 Suppl 5:S333-40.觀察替加環(huán)素常規(guī)劑量給藥，滴注時(shí)間大于1h，患者的平均血藥穩(wěn)態(tài)濃度與時(shí)間的關(guān)系替加環(huán)素濃度(mg/L)離最后一次給藥的時(shí)間(h)Meagher AK,et al.Clin Infect Dis. 2005 Sep 1;41 Suppl 5:S333-40.0.620.091.170.18血藥峰濃度(mg/L)替加環(huán)素藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示：常規(guī)劑量替加環(huán)素替加環(huán)素藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示：常規(guī)劑量替加環(huán)素(50mg q12h)給藥方案，給藥方案，Cmax1mg/L大劑量的替加環(huán)素大劑量的替加環(huán)素(100mg q12h)，Cmax1mg/

24、L*Cmax：血藥峰濃度常規(guī)劑量替加環(huán)素常規(guī)劑量替加環(huán)素(50mg q12h)大劑量替加環(huán)素大劑量替加環(huán)素(100mg q12h)Ni WT,et al.Pak J Pharm Sci. 2014 May;27(3)463-7.臨床達(dá)標(biāo)率臨床達(dá)標(biāo)率(%)50mg q12h75mg q12h100mg q12h125mg q12h150mg q12h替加環(huán)素對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的替加環(huán)素對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC(mg/L)通過蒙特卡羅模擬計(jì)算臨床達(dá)標(biāo)率與MIC間的關(guān)系，對(duì)多重耐藥(MDR)鮑曼不動(dòng)桿菌感染的院內(nèi)肺炎進(jìn)行給予替加環(huán)素不同劑量治療的分析 MIC1時(shí)，大、時(shí)，大、小劑量臨床達(dá)標(biāo)小劑量臨床達(dá)標(biāo)率

25、相近率相近 當(dāng)當(dāng)MIC1 mg/L，小劑量，小劑量替加環(huán)素的臨床替加環(huán)素的臨床達(dá)標(biāo)率顯著低于達(dá)標(biāo)率顯著低于大劑量替加環(huán)素大劑量替加環(huán)素抗菌藥物的負(fù)荷劑量抗菌藥物的負(fù)荷劑量(loading dose，LD)=V(分布容積分布容積)Cp(血藥濃度血藥濃度)，重癥患，重癥患者的者的V和和Cp均受到影響均受到影響McKenzie C.J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 2: ii25ii31膿毒血癥患者中，親水性藥物的V將隨著微血管滲透性的變化和隨之而來的體內(nèi)水分的變化而改變，將導(dǎo)致V值預(yù)估值更大，因此需要更大LD親脂性藥物對(duì)脂肪組織更具親和力，因此肥胖患者應(yīng)用

26、親脂性藥物時(shí)，可能需要比預(yù)期值更高劑量來實(shí)現(xiàn)目標(biāo)血藥濃度重癥患者分布容積V的變化各類抗生素MIC值差異巨大，對(duì)重癥患者進(jìn)行初始治療時(shí)，需達(dá)到治療重癥患者所需的血藥濃度對(duì)于濃度依賴型抗生素，初始大劑量應(yīng)用能達(dá)到最大的抗菌效果對(duì)于時(shí)間依賴型抗生素，初始大劑量應(yīng)用能保證較佳的組織滲透性重癥患者所需血藥濃度Cp因此，初始大劑量應(yīng)用抗菌藥物對(duì)治療重癥患者有利因此，初始大劑量應(yīng)用抗菌藥物對(duì)治療重癥患者有利Muralidharan G,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jan;49(1):220-9.替加環(huán)素單劑劑量(mg）替加環(huán)素單劑劑量(mg）一項(xiàng)在健康受試

27、者中進(jìn)行的臨床I期、隨機(jī)、雙盲、空白對(duì)照研究，研究對(duì)象接受劑量在12.5-300mg之間的單劑替加環(huán)素，測(cè)定替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 隨著替加環(huán)素單劑劑量的增加，Cmax及AUC也隨之增加，呈線性關(guān)系臨床累積響應(yīng)率(%)替加環(huán)素不同劑量方案納入1000例多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的院內(nèi)獲得性肺炎患者，在不同給藥方案下的累積響應(yīng)率，首劑為負(fù)荷劑量，為給藥方案的兩倍臨床累積響應(yīng)率臨床累積響應(yīng)率(CFR)超過超過90，臨床通常認(rèn)為可達(dá)到微生物治療有效閾值，臨床通常認(rèn)為可達(dá)到微生物治療有效閾值替加環(huán)素劑量越高，臨床累積響應(yīng)率替加環(huán)素劑量越高，臨床累積響應(yīng)率(CFR)越大，替加環(huán)素劑量超過越大，替加環(huán)素劑量超過100mg q12h，CFR90%Ni WT,et al.Pak J Pharm Sci. 2014 May;27(3)463-7.*替加環(huán)素的給藥劑量替加環(huán)素的給藥劑量100mg q12hFalagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.研究研究2 單因素分析顯示，無手術(shù)引流，平均APACHE評(píng)分高，敗血癥，VAP和低劑量替加環(huán)素治療可能與ICU患者死亡率相關(guān)死亡率(%) 大劑量替加環(huán)素治療大劑量替加環(huán)素治療ICU患者，患者死