藥物性腎損害

1、藥物性腎損害藥物性腎損害 腎臟是藥物代謝和排泌的重要器官，它血流豐富占心輸出量25%，當(dāng)血液中存在腎毒性物質(zhì)時，腎臟極易受損害。國外一項(xiàng)多中心的調(diào)查結(jié)果，有18.3%的急性腎衰與藥物損害有關(guān)。國內(nèi)的研究結(jié)果，有15.1%的急性腎衰與藥物損害有關(guān)。多為急性腎小管壞死或急性間質(zhì)性腎炎。由于臨床病理的表現(xiàn)變化差異很大，真正的發(fā)生率很難評估。一.引起腎損害的常見藥物 抗生素 NSAID和止痛藥 ACEI 造影劑 抗腫瘤藥 含馬兜鈴酸類中藥 免疫抑制劑其他引起腎損害的常見藥物抗生素 氨基糖甙類：新霉素，慶大霉素，妥布霉素頭孢菌素類： 頭孢噻啶，頭孢噻吩，頭孢唑啉等 青霉素類： 氨芐西林，青霉素G等 磺胺

2、類：磺胺嘧啶，磺胺甲基異噁唑等 其他：利福平，萬古霉素，二性霉素B等 抗生素氨基糖甙類是腎毒性最大的一類抗生素 腎毒性與用藥時間劑量有關(guān)一般于用藥5-7天起病,7-10天時最強(qiáng)尿低分子蛋白及溶酶體酶排出增加非少尿急性腎功能衰竭最常見,伴腎性失鉀和失鎂及有其引起的低鉀和低鎂血癥個別表現(xiàn)為少尿型ARF 往往有高齡,脫水,合用其他腎毒性藥物,原有肝腎疾病和缺鉀等危險(xiǎn)因素少數(shù)病例可有類似范可尼綜合征的表現(xiàn) 抗生素內(nèi)酰胺類 本身無明顯腎毒性,主要引起過敏性間質(zhì)性腎炎及由其所致的ARF嚴(yán)重程度與藥物劑量無關(guān)臨床表現(xiàn)輕重不一,潛伏期2天至數(shù)周,起病突然表現(xiàn)為血尿輕中度蛋白尿無菌性白細(xì)胞尿部分病人有少尿或非少

3、尿型ARF,伴全身過敏癥狀: 發(fā)熱，皮疹，關(guān)節(jié)痛等尿沉渣涂片染色可見大量嗜酸性粒細(xì)胞,外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多,血IgE升高，病理表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎. 抗生素磺胺類 多由磺胺類藥物在尿道或膀胱內(nèi)形成結(jié)晶和沉淀引起尿路梗阻所致表現(xiàn)為血尿,結(jié)晶尿,腰痛,5%患者可出現(xiàn)ARF 此外磺胺類藥物可引起溶血性貧血,臨床表現(xiàn)為血紅蛋白尿,嚴(yán)重時可誘發(fā)ARF還可引起過敏反應(yīng),往往導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎或腎病綜合征以及繼發(fā)于兩者的ARF NSAID和止痛藥 NSAID和止痛藥腎損害的發(fā)生與競爭性抑制前列腺素(PG)合成密切相關(guān)大劑量NSAID和止痛藥可以對腎小管產(chǎn)生直接毒性作用 止痛藥腎損害多見于30-65歲女性,

4、女:男約3-6:1許多病人有長期服用止痛藥或止痛藥成癮史且累積劑量2kgNSAID和止痛藥 腎乳頭壞死最常見,約占90%.慢性腎乳頭壞死早期臨床表現(xiàn)輕微.甚至無臨床癥狀,隨病情進(jìn)展出現(xiàn)夜尿增多和尿濃縮功能下降,失鈉性腎病,腎小管性酸中毒(RTA),半數(shù)以上患者有無菌性膿尿. 蛋白尿常為輕至中度,罕有2g/d, 偶有壞死腎乳頭脫落, 可出現(xiàn)血尿,如出現(xiàn)嵌頓則可有腎絞痛,常伴腎功能突然下降. 急性腎乳頭壞死表現(xiàn)為突發(fā)性肉眼血尿,腎絞痛及嚴(yán)重氮質(zhì)血癥. NSAID和止痛藥 q NSAID所致間質(zhì)性腎炎的特點(diǎn):多見于老年患者用藥后數(shù)月發(fā)生80%患者有大量蛋白尿達(dá)腎病綜合征水平伴ARF大多數(shù)有血尿 全身

5、無明顯過敏癥狀,很少有嗜酸性粒細(xì)胞增多和嗜酸性粒細(xì)胞尿腎組織學(xué)檢查, 腎小球正常,間質(zhì)炎癥改變. NSAID引起的單純ARF并不常見,但在老年合并肝腎疾病或血容量不足等情況下, ARF的發(fā)生率可明顯升高. 表現(xiàn)為用藥幾天后出現(xiàn)少尿與腎功能水平不符的血鉀增高, 多無蛋白尿ACEI ACEI 腎損害的發(fā)生往往與臨床醫(yī)師未能嚴(yán)格掌握用藥指征及未及時發(fā)現(xiàn)潛在危險(xiǎn)因素，包括腎動脈狹窄或血栓形成，多囊腎，心衰，合用利尿劑等有關(guān) 臨床表現(xiàn)為無癥狀性血肌酐升高（升高幅度100mol/L），內(nèi)生肌酐清除率及腎小球?yàn)V過率（GFR）降低，可有少尿或無尿。部分患者表現(xiàn)為急性過敏性間質(zhì)性腎炎 腎病綜合征多見于應(yīng)用卡托普

6、利的患者，腎組織學(xué)檢查示膜性腎病，這可能與其側(cè)鏈上的巰基有關(guān) 造影劑 造影劑腎病的發(fā)生率高達(dá)70%，原有腎臟病，老年，血容量不足以及大劑量造影劑在短期內(nèi)反復(fù)注射的患者，發(fā)生率更高臨床表現(xiàn)為一過性蛋白尿，尿酶升高，尿比重和尿滲透壓下降A(chǔ)RF，其中80%為非少尿型。停藥后腎功能大多能恢復(fù)，合并以上因素的患者可呈不可逆慢性腎衰抗腫瘤藥順氯氨鉑 是最為常見的治腫瘤的藥物可降低GFR，且呈劑量依賴性腎衰常在用藥3-5天后出現(xiàn)，可有蛋白尿，糖尿，酶尿，少數(shù)患者有尿鈉，磷酸鹽排泄增多低血鎂亦是常見改變，尤其合并增加尿鎂排出藥物如慶大霉素或其他化療藥物 抗腫瘤藥絲裂霉素C 主治泌尿系統(tǒng)及消化系統(tǒng)腫瘤單次靜脈注

7、射可誘發(fā)ATN腎衰常出現(xiàn)于治療后期，伴微血管性溶血性貧血病理表現(xiàn)為血栓性微血管病變，伴腎小球和間質(zhì)血管內(nèi)纖維絲沉積，腎小球硬化，壞死和間質(zhì)纖維化。這些改變類似溶血性尿毒癥綜合征，免疫吸附治療效果較好 含馬兜鈴酸類中藥 關(guān)木通，防己，馬兜鈴，天仙藤，青木香，尋骨風(fēng)等 馬兜鈴酸腎病包括三種類型：急性馬兜鈴酸腎??；慢性馬兜鈴酸腎病；腎小管功能障礙型馬兜鈴酸腎病 常見引起腎損害的藥物 抗生素氨基糖甙類；新霉素，慶大霉素，妥布霉素氨基糖甙類；新霉素，慶大霉素，妥布霉素頭孢菌素類：頭孢菌素類： 頭孢噻啶，頭孢噻吩，頭孢唑啉等頭孢噻啶，頭孢噻吩，頭孢唑啉等青霉素類：青霉素類： 氨芐西林，青霉素氨芐西林，青霉

8、素G等等四環(huán)素類：四環(huán)素類： 過期四環(huán)素，去甲金霉素過期四環(huán)素，去甲金霉素磺胺類：磺胺嘧啶，磺胺甲基異噁唑等磺胺類：磺胺嘧啶，磺胺甲基異噁唑等其他：利福平，萬古霉素，二性霉素其他：利福平，萬古霉素，二性霉素B B等等 非類固醇抗炎藥（NSAID）和止痛藥NSAID：吲哚美辛，舒林酸，托美丁，布洛芬，萘普生等：吲哚美辛，舒林酸，托美丁，布洛芬，萘普生等止痛藥：非那西丁止痛藥：非那西丁 氨基比林，對乙酰氨基酚，阿斯匹林，保泰松，氨基比林，對乙酰氨基酚，阿斯匹林，保泰松，安乃近等安乃近等常見引起腎損害的藥物 免疫抑制劑 ：環(huán)磷酰胺，環(huán)孢素環(huán)磷酰胺，環(huán)孢素A，F(xiàn)K-506等等 抗腫瘤藥 ：絲裂霉素絲裂

9、霉素C，順鉑，甲氨喋呤，鏈佐星，順鉑，甲氨喋呤，鏈佐星 ACEI ：卡托普利，依那普利等卡托普利，依那普利等 其他 ：利尿劑：氨苯蝶啶，依他尼酸（利尿酸）。呋噻米（速尿）利尿劑：氨苯蝶啶，依他尼酸（利尿酸）。呋噻米（速尿） 脫水劑：甘露醇脫水劑：甘露醇 造影劑：任何含碘造影劑造影劑：任何含碘造影劑免疫球蛋白免疫球蛋白 抗癲癇藥：三甲雙酮，琥珀酰胺，氨甲酰苯卓，酰胺咪嗪抗癲癇藥：三甲雙酮，琥珀酰胺，氨甲酰苯卓，酰胺咪嗪其他：別嘌呤醇，西米替丁其他：別嘌呤醇，西米替丁含馬兜鈴酸類中藥：防己，木通等含馬兜鈴酸類中藥：防己，木通等 藥物性腎損害的常見臨床類型及其引發(fā)藥物 臨床綜合征 主要藥物 急性腎小

10、管壞死 氨基糖甙類, 頭孢菌素類, NSAID和 止痛劑, 過期四環(huán)素, 多肽類, 二性霉素B, 利福平, 海洛因, 甘氨苯喹, 順鉑, 甘露醇 急性間質(zhì)性腎炎 青霉素及頭孢菌素類, 磺胺類, 多肽類, 萬古霉素,利福平,NSAID等 腎前性急性腎衰 二性霉素B, ACEI, NSAID 腎后性急性腎衰(尿路梗阻) 磺胺類, 吡醇羥一酯, 抗腫瘤化療藥 血栓性微血管病變和(或)系膜溶解 絲裂霉素C 慢性間質(zhì)性腎炎 NSAID,青霉素類,頭孢菌素類,馬兜鈴酸等 慢性腎衰 二性霉素B, 順氯氨鉑, 環(huán)孢素等藥 二. 藥物性腎損害的治療 嚴(yán)格掌握用藥指征,避免濫用藥 注意用藥劑量,療程和對危險(xiǎn)因素的

11、發(fā)現(xiàn)及糾正用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測尿酶,尿蛋白,尿沉渣及腎功能等 有腎功能不全， 盡量選用腎毒性小的藥物，并根據(jù)患者的肌酐清除率調(diào)整用藥劑量及給藥間期避免反復(fù)，長期用藥，止痛藥要防止成癮 盡量避免與其他腎毒性藥物或增效劑合用 二. 藥物性腎損害的治療對磺胺類等易在尿中結(jié)晶藥物，用藥期間應(yīng)多飲水，堿化尿液，保持一定尿量使用二性霉素B，環(huán)孢素A時，可同時應(yīng)用鈣離子拮抗劑以減輕其腎毒性 對藥物過敏引起的急性間質(zhì)性腎炎， 可短期使用腎上腺皮質(zhì)激素， 并禁止使用致敏藥物及該藥的衍生物 早期馬兜鈴酸腎病可試用中小劑量的腎上腺皮質(zhì)激素治療，可減緩腎衰發(fā)展速度 馬兜鈴酸腎病 含有馬兜鈴酸的中草藥引起的腎損害稱馬兜鈴酸

12、腎病 含有馬兜鈴酸的中藥有關(guān)木通，防己，馬兜鈴，天仙藤，青木香，尋骨風(fēng)等。 2001年FDA要求禁止使用的藥品：關(guān)木通，馬兜鈴，八珍散，當(dāng)歸四逆湯，導(dǎo)赤散，復(fù)方地虎湯，甘露消毒丹，口咽寧，龍膽瀉肝丸，排石湯，小薊引子，心怡散，養(yǎng)陰消炎湯。馬兜鈴酸腎病q急性馬兜鈴酸腎病 短期大劑量服藥者(數(shù)日至3個月) 呈非少尿或少尿性急性腎衰竭 伴近端及遠(yuǎn)端腎小管功能障礙 尿常規(guī)顯示蛋白尿，伴少量紅，白細(xì)胞及管型 有輕度貧血，但是高血壓不常見 馬兜鈴酸腎病腎外癥狀：消化道癥狀，血小板減少，肝功能異常及神經(jīng)系統(tǒng)損害 病理表現(xiàn)：病理表現(xiàn)： 光鏡下呈急性腎小管壞死，腎間質(zhì)水腫，腎小球基本正常 馬兜鈴酸腎病q慢性馬兜

13、鈴酸腎病 由持續(xù)小量服用含馬兜玲酸藥物引起（1-10年）或由重癥急性馬兜鈴酸腎病不愈發(fā)展而來 腎功能損害常進(jìn)行性發(fā)展 ，數(shù)月至2-3年進(jìn)入腎衰竭 尿化驗(yàn)常發(fā)現(xiàn)腎性糖尿，低滲透壓尿，輕微蛋白尿，少量紅，白細(xì)胞及管型 常伴輕至中度高血壓，貧血出現(xiàn)早 馬兜鈴酸腎病B型超聲波檢查腎臟體積?？s小，且兩腎大小可不對稱 長期小劑量服用含馬兜玲酸藥物可能致癌 病理表現(xiàn)：病理表現(xiàn)：光鏡下腎間質(zhì)呈寡細(xì)胞性纖維化， 腎小管萎縮或消失，腎小球基底膜呈缺血性皺縮， 毛細(xì)血管袢塌陷，直至進(jìn)展為缺血性硬化， 小動脈壁增厚 馬兜鈴酸腎病q腎小管功能障礙型馬兜鈴酸腎病 發(fā)生在小量間斷服用馬兜玲酸藥物后 乏力，口渴，多飲，多尿，

14、夜尿增多等癥狀 常呈遠(yuǎn)端（I型）或近端（II型）腎小管酸中毒表現(xiàn)， 甚至出現(xiàn)Fanconi綜合征 病理表現(xiàn)：病理表現(xiàn)：光鏡下可見近端腎小管上皮細(xì)胞扁平，部分崩解脫落，腎間質(zhì)無明顯病變，或呈輕度灶狀寡細(xì)胞性纖維化，腎小球正常，小動脈增厚 馬兜鈴酸腎病的治療 馬兜鈴酸腎病目前尚無成熟的治療方案。馬兜鈴酸腎病目前尚無成熟的治療方案。類固醇激素對本病具有一定療效，不過仍需更類固醇激素對本病具有一定療效，不過仍需更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。 馬兜鈴酸腎病是一類特殊類型藥物性腎小馬兜鈴酸腎病是一類特殊類型藥物性腎小管間質(zhì)疾病，主要與木通類藥物使用不當(dāng)有關(guān)，管間質(zhì)疾病，主要與木通類藥物使用不當(dāng)有關(guān)，由

15、于尚無有效的治療方法。因此，目前對此類由于尚無有效的治療方法。因此，目前對此類疾病應(yīng)重在預(yù)防，避免過量或反復(fù)長期應(yīng)用并疾病應(yīng)重在預(yù)防，避免過量或反復(fù)長期應(yīng)用并注意監(jiān)測腎功能有助于減少此類腎病的發(fā)生注意監(jiān)測腎功能有助于減少此類腎病的發(fā)生 造影劑腎病造影劑腎病 造影劑腎病指使用造影劑后2-3天引起的急性腎功能損害，80%的患者表現(xiàn)為非少尿型急性腎衰。血清肌酐（Scr）比造影前增加25-50%，或Scr增加了0.5-1.0mg/dl。Scr常于造影后24-48小時升高，其峰值出現(xiàn)在3-5天，7-10天恢復(fù)到基線水平。造影后部分病人有一過性輕度的尿蛋白，小管上皮細(xì)胞管型，顆粒管型，尿酶升高及尿滲透壓下

16、降。造影劑腎病或腎功能損害發(fā)生率報(bào)告不一，范圍在0-58%。 造影劑腎病造影劑腎病 造影劑腎病是醫(yī)源性急性腎衰的重要原因。 近年來，隨著對老年人，糖尿病病人，動脈硬化，心血管及腎血管病人等進(jìn)行介入性診斷，治療技術(shù)的廣泛開展，該病已日益引起國內(nèi)外的廣泛重視 造影劑腎病造影劑腎病 造影劑腎損害臨床出現(xiàn)急性腎衰者，常伴有某些誘發(fā)因素，如造影前有腎功能損害，糖尿病，動脈內(nèi)有效血容量減少（充血性心衰，脫水，腎病綜合征，肝硬化等），同時應(yīng)用非類固醇類抗炎藥，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等。其中造影前有腎功能損害是一個獨(dú)立的最重要的因素 造影劑腎病造影劑腎病沒有任何誘發(fā)因素者，造影劑腎病發(fā)生率為3%

17、當(dāng)Scr大于106 mol/L （1.2mg/dl），造影劑腎病危險(xiǎn)開始增加Scr為176.8 mol/L （2.0mg/dl）時，約20%的病人發(fā)生造影劑腎病當(dāng)Scr442mol/L（5mg/dl）時，50%病例可呈不可逆轉(zhuǎn)的永久性造影劑腎病 造影劑腎病造影劑腎病q造影劑的劑量與腎功能損害的程度相關(guān) 當(dāng)造影劑量30ml時，急性造影劑腎病發(fā)生率為79% 造影劑每增加5ml，造影劑腎病的危險(xiǎn)就增加65% 低滲非離子型造影劑在腎功能正?；蜉p度減退病人中有較小的腎毒性 造影劑腎病造影劑腎病q造影劑引起的急性腎功能損傷機(jī)制對腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性,應(yīng)用造影劑后腎組織出現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞的損害，臨床有糖尿，酶尿 可能由于血管舒張和收縮不平衡迫使血液從髓質(zhì)流向皮質(zhì)導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺血 造影劑腎病造影劑腎病q預(yù)防造影劑腎病最有效的方法 在造影前應(yīng)仔細(xì)選擇和正確評估病人 有誘發(fā)因素者在造影前應(yīng)該糾正 有明顯誘發(fā)因素未能