[精選]王亞敏談創(chuàng)新藥藥學(xué)審評(píng)技術(shù)要求資料

1、王亞敏談創(chuàng)新藥藥學(xué)審評(píng)技術(shù)要求本文根據(jù)藥品審評(píng)中心化藥藥學(xué)一部王亞敏副部長(zhǎng)，在6月23日中國(guó)新藥雜志主辦的2018中國(guó)創(chuàng)新藥高峰論壇上的演講報(bào)告“創(chuàng)新藥藥學(xué)審評(píng)技術(shù)要求”整理而成。未經(jīng)報(bào)告人審核。新藥藥學(xué)審評(píng)的基本考慮新藥藥學(xué)研究隨著研究進(jìn)展不斷深入，在不同研究階段有不同的研究目的。提供的藥學(xué)研究資料要根據(jù)藥物自身的特性、給藥途徑、IND試驗(yàn)是否涉及特殊人群，以及臨床研究階段的不同，提供不一樣的研究信息。IND藥學(xué)研究信息應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注臨床試驗(yàn)中和受試者安全性相關(guān)的部分，這是審評(píng)最基本的考慮點(diǎn)。比如IND臨床批件會(huì)提到"臨床試驗(yàn)樣品的雜質(zhì)水平不得超出臨床前動(dòng)物安全性試驗(yàn)所支持的雜質(zhì)水平”

2、，這體現(xiàn)了保護(hù)受試者安全性的基本考慮。對(duì)于注射給藥、眼用或吸入的藥品，若為無(wú)菌狀態(tài)，其IND申請(qǐng)可能比口服藥品要提供更多的關(guān)于無(wú)菌生產(chǎn)保證方面的說(shuō)明。對(duì)于應(yīng)用新技術(shù)或復(fù)雜技術(shù)（發(fā)酵、提取、合成多肽、合成小分子核酸）或者一些藥械組合產(chǎn)品的IND，要比簡(jiǎn)單的化學(xué)藥提供更多藥學(xué)方面的信息。川期臨床的研究周期較長(zhǎng)、受試者較多、臨床樣品需求量較大，同時(shí)伴隨研究進(jìn)展獲得的藥學(xué)信息也逐漸豐富，所需提供的藥學(xué)研究信息的廣度和深度會(huì)比申報(bào)I期的時(shí)候要求更多。新藥藥學(xué)審評(píng)的技術(shù)要求總局在今年1月份發(fā)布了新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南。該指南主要參考FDA1995年和2017年發(fā)布的INDI期、n期、川期CMC的技術(shù)

3、要求，更多的參考了2017年的技術(shù)指南。總局今年3月份發(fā)布了創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）川期臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究信息指南。對(duì)進(jìn)入川期臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究信息的一般要求給了明確的技術(shù)性文件，也主要參考了FDA2003年發(fā)布針對(duì)n期、川期和2017年發(fā)布的INDCMC文件的一些技術(shù)要求。創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）川期臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究信息指南的主要作用是：1）對(duì)于研究者，明確新藥進(jìn)行川期臨床試驗(yàn)時(shí)其CMC方面應(yīng)做到什么深度，該文件可以提供一個(gè)比較可靠的參考。2）n期進(jìn)入川期臨床試驗(yàn)，不僅是臨床專業(yè)，也是藥學(xué)專業(yè)非常重要的溝通、交流和風(fēng)險(xiǎn)控制的節(jié)點(diǎn)。在此節(jié)點(diǎn)，藥學(xué)部分會(huì)要求跟審評(píng)人開溝通交流會(huì)，討論川期臨床的很多關(guān)鍵問題。此時(shí)申請(qǐng)

4、人也應(yīng)對(duì)照川期臨床藥學(xué)研究信息指南，看自己的研究是否做好進(jìn)入川期臨床的CMC準(zhǔn)備。新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)CMC的要求新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南中，對(duì)工藝或質(zhì)量控制的要求根據(jù)臨床階段的不同做不同的要求。原料工藝或質(zhì)量控制在原料工藝方面，I期不需要提供和川期一樣或NDA樣詳細(xì)的根據(jù),只需把制備工藝的流程圖和使用催化劑等工藝的資料。對(duì)于采用發(fā)酵工藝、提取工藝制備以及多肽、小分子核酸藥物等，需提供更多的制備工藝信息。分析方法在保密期的時(shí)候，不需提交全面完整的分析方法驗(yàn)證資料，但至少應(yīng)提供方法的專屬性、靈敏度等關(guān)鍵驗(yàn)證信息。上人體試驗(yàn)前，質(zhì)量控制的研究還應(yīng)要完成遺傳毒性雜質(zhì)的研究評(píng)估和控制，這點(diǎn)與FDA

5、CMC審評(píng)要求接軌。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)遞交代表性樣品（如動(dòng)物藥理毒理學(xué)研究樣品、擬用于臨床試驗(yàn)的樣品）的初步數(shù)據(jù)及其他支持性穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。即不一定要提供三批樣品，可以提供目前有限批次的穩(wěn)定性樣品的數(shù)據(jù)，加上支持性研究數(shù)據(jù)。對(duì)于制劑，可能不同規(guī)格、不同處方，甚至不同工藝，但是這些數(shù)據(jù)只要能夠支持研究數(shù)據(jù)，都可以作為支持性數(shù)據(jù)來(lái)提交。制劑I期的制劑工藝不需要提供非常詳細(xì)的工藝信息，質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目以及方法驗(yàn)證也不需要提交全面完整的驗(yàn)證資料，但是須要提供方法的專屬性、靈敏度等關(guān)鍵的和必要的驗(yàn)證信息。對(duì)于制劑，尤其創(chuàng)新藥，為了提高生物用度或者給藥途徑的需要，會(huì)使用新的在國(guó)內(nèi)外尚未使用過的新輔料

6、，此時(shí)應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)，或者把制劑研究的資料放到制劑申報(bào)資料里一塊提交，而不能只提交輔料的標(biāo)準(zhǔn)這是從安全性角度去考慮的。制劑申報(bào)I期的質(zhì)量控制里有一個(gè)特別重要的問題，動(dòng)物研究用樣品往往是拿原料藥簡(jiǎn)單做了一個(gè)研磨，制劑工藝開發(fā)后會(huì)存在動(dòng)物安全性研究樣品的暴露和制劑經(jīng)過微粉化和制劑工藝改進(jìn)之后暴露存在體內(nèi)不一致的風(fēng)險(xiǎn)。此時(shí)需對(duì)這種不一致可能對(duì)臨床安全性造成的影響作一個(gè)說(shuō)明。制劑和原料藥一樣，提供代表性樣品的初步數(shù)據(jù)及其他支持性穩(wěn)定性研究資料，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)能支持制劑的理化參數(shù)在臨床研究期間符合要求其他申報(bào)I期臨床，申報(bào)資料應(yīng)該以紙質(zhì)和電子方式提交，格式和內(nèi)容可以參考ICH的CTD格式提交。還要求申請(qǐng)人

7、在提交I期CTD資料的時(shí)候,同時(shí)提交一份化學(xué)藥品I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)研究信息匯總表，目的是為了方便審評(píng)，同時(shí)便于將來(lái)可以更好管理和比較創(chuàng)新藥在十年過程中CMC的變化。IND臨床試驗(yàn)中的CMC要求INDI期臨床申請(qǐng)批準(zhǔn)之后，I期到川期會(huì)發(fā)生各種各樣的變更，最多的是劑型、規(guī)格、生產(chǎn)工藝等的改變，此時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)和變更的管理怎么來(lái)做，IND試驗(yàn)中CMC要求如下：在開展川期臨床前，要求申請(qǐng)人與CDE進(jìn)行溝通交流。對(duì)于一些特殊的品種，比如合成多肽或者小分子核酸，在批準(zhǔn)IND時(shí)已跟申請(qǐng)人就I期、n期、川期的藥學(xué)部分該做的相關(guān)工作，召開藥學(xué)研究溝通會(huì),并形成一個(gè)會(huì)議紀(jì)要，雙方都簽字認(rèn)可。在IND期間，申請(qǐng)人就可按

8、照雙方形成的會(huì)議紀(jì)要在相關(guān)的時(shí)間點(diǎn)完成藥學(xué)研究工作。對(duì)于IND臨床試驗(yàn)特別重要的一點(diǎn)是，臨床試驗(yàn)的藥物應(yīng)該在符合GMP要求的車間制備。審核查驗(yàn)中心正在起草臨床試驗(yàn)用藥物的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。新藥臨床試驗(yàn)期間的變更如在IND期間發(fā)生重大的藥學(xué)變更，申請(qǐng)人應(yīng)及時(shí)將變更的情況報(bào)送審評(píng)機(jī)構(gòu)。FDA2003年發(fā)布的n、川期CMC的要求指出，對(duì)創(chuàng)新藥進(jìn)入I期、n期和川期臨床試驗(yàn)期間，重大藥學(xué)變更分為兩類，一類按照年度報(bào)告提交即可，另外一類是歸屬為信息變更，包括變更原料藥的無(wú)菌工藝、變更制劑的生產(chǎn)工藝等，在FDA的指導(dǎo)原則里都屬于信息變更的范圍，都需要向FDA提交相關(guān)信息變更申請(qǐng)。國(guó)內(nèi)注冊(cè)申請(qǐng)人可以參考FDA

9、指導(dǎo)原則，判斷哪些是屬于重大變更。目前藥審中心和專家正在起草新藥臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更的指導(dǎo)原則。新藥川期臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究信息指南申報(bào)川期要求提供更詳細(xì)的原料工藝描述，包括批量、參數(shù)或控制，以及起始物料的合理性和控制的很多問題；關(guān)鍵步驟的中間體控制；提供分析方法的總結(jié)驗(yàn)證結(jié)果；提供支持川期臨床試驗(yàn)周期的穩(wěn)定性研究結(jié)果，也可以是支持性的研究結(jié)果和實(shí)際完成的試驗(yàn)結(jié)果共同提交。制劑申報(bào)川期時(shí)，如果可能發(fā)生相互作用，比如眼用、吸入或者注射劑里含有脂類、表面活性劑以及脂質(zhì)體特殊材料的，為保證受試者的安全性，需在申報(bào)川期時(shí)一并提供必要的相容性研究信息。CDE也特別關(guān)注申報(bào)川期樣品的生產(chǎn)商，會(huì)將其跟將來(lái)申報(bào)上

10、市NDA時(shí)的生產(chǎn)商的質(zhì)量做橋接。申報(bào)川期不需要提供工藝驗(yàn)證，但如果是非常規(guī)工藝，或者制劑為特殊制劑如脂質(zhì)體或是微球，需要提供足夠信息保證工藝是穩(wěn)定的，這時(shí)需要資料或者研究來(lái)評(píng)估工藝川期和NDA時(shí)都是相對(duì)穩(wěn)定和可控的。從2月1日起，化學(xué)藥品注冊(cè)分類1的注冊(cè)申請(qǐng)申報(bào)NDA時(shí)適用ICH的M4,可按照M4的格式申報(bào)。申報(bào)NDA時(shí)，藥學(xué)審評(píng)最關(guān)注的冋題是關(guān)鍵的臨床批次。主要指關(guān)鍵的川期臨床批次以及臨床前安全性試驗(yàn)批次的數(shù)據(jù)。最后批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品，不管是原料藥還是制劑，在確定有關(guān)物質(zhì)、雜質(zhì)限度、溶出限度、含量限度等等標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)時(shí)，都會(huì)溯源尋找關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批次的相關(guān)行為和數(shù)據(jù)，臨床前動(dòng)物安全性試驗(yàn)長(zhǎng)毒批次雜質(zhì)的

11、水平，這都是支持最后NDA批準(zhǔn)時(shí)所有藥學(xué)水平最重要的批次。對(duì)于安全性試驗(yàn)的樣品和關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的樣品均需要妥善保存，這一點(diǎn)非常重要、不能忽視。新藥的藥學(xué)溝通會(huì)議FDA2001年專門發(fā)布了一個(gè)藥學(xué)溝通會(huì)議CMC的要求。在n期結(jié)束進(jìn)入川期前，溝通會(huì)議里討論的重要問題包括：原料藥合成工藝的起始原料界定是否符合ICHQ11，這個(gè)問題不解決，等到NDA時(shí)再解決就來(lái)不及了；有關(guān)物質(zhì)的方法有沒有根本性的問題，這個(gè)方法可能根本就分離不出已經(jīng)有的雜質(zhì)；對(duì)于制劑和原料，川期臨床試驗(yàn)到底批量應(yīng)該做多大，也是一個(gè)重要的問題，這個(gè)問題到NDA的時(shí)候再解決也晚了，所以對(duì)于n期結(jié)束/川期臨床啟動(dòng)前cmc會(huì)議，是一個(gè)關(guān)鍵的節(jié)點(diǎn)，是一個(gè)重要的會(huì)議。提前主動(dòng)溝通交流是一個(gè)非常有效的手段，有助于加快研究和審評(píng)的進(jìn)程。2017年度藥物審評(píng)報(bào)告中，全年針對(duì)IND溝通達(dá)到300多次，藥學(xué)評(píng)價(jià)部門一年針對(duì)創(chuàng)新藥n期完成/川期啟動(dòng)或者是針對(duì)NDA的溝通交流接近20-30次。CDE非常歡迎申請(qǐng)人在遇到相關(guān)問題時(shí)，主動(dòng)與CDE溝通交流。關(guān)于有條件批準(zhǔn)，不僅基于n期或者川期數(shù)據(jù)，也應(yīng)該關(guān)注藥學(xué)問題。一般新藥